נוגדנים חד-שבטיים כטיפול נוירולוגי חלק 1

תַקצִיר:

במהלך 30 השנים האחרונות, תפקידם של הנוגדנים החד שבטיים בטיפולים גדל בצורה עצומה, מה שחולל מהפכה בטיפול ברוב ההתמחויות הרפואיות, כולל נוירולוגיה.

בשנים האחרונות נעשה שימוש נרחב בנוגדנים חד שבטיים, כסוג חדש של סוכן ביולוגי, בתחומי המחלות האנטי-סרטניות, האנטי דלקתיות והאוטואימוניות. עם העמקת מחקר הנוגדנים החד שבטיים, אנשים גילו בהדרגה שיש קשר הדוק בין נוגדנים חד שבטיים לזיכרון.

ראשית, נוגדנים חד שבטיים עוזרים לשפר את הזיכרון. מחקרים הראו כי נוגדנים חד שבטיים יכולים לשפר את תפקוד המוח על ידי קידום צמיחת נוירונים ושיפור קשרים נוירונים. נוגדנים חד-שבטיים יכולים גם לשפר את העברת האותות של סינפסות במוח כדי לשפר את הלמידה והזיכרון. לכן, יישום של נוגדנים חד שבטיים לא רק עוזר לטיפול במחלות אלא גם משפר ביעילות את היכולת הקוגניטיבית והזיכרון האנושיים.

שנית, נוגדנים חד שבטיים יכולים לעכב ניוון קוגניטיבי. ככל שאנשים מתבגרים, מהירות התיקון העצמי של תאי המוח מואטת בהדרגה, והקשר בין תאי המוח מתרופף בהדרגה. שינויים אלו מובילים בסופו של דבר לירידה ביכולת הקוגניטיבית ולניוון הזיכרון. נוגדנים חד-שבטיים יכולים לעכב את התפתחותן של מחלות ניווניות עצביות, במיוחד את התרחשותן של הפרעות קוגניטיביות כמו מחלת אלצהיימר, על ידי שמירה על בריאות תאי העצב והקשר בין נוירונים.

בסך הכל, המחקר על נוגדנים חד שבטיים מרחיב כל הזמן את אזורי היישום שלו, והקשר עם הזיכרון הוא אחד הכיוונים שאנשים חוקרים לעומק. בעתיד, אנו מאמינים שהמחקר על נוגדנים חד שבטיים יקדם עוד יותר את הפיתוח של מדעי המוח הקוגניטיביים, ובכך יספק יותר ויותר תוכניות שיקום קוגניטיביות לבני אדם. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכול לשפר משמעותית את הזיכרון כי הוא יכול גם לווסת את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגברת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה, החשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכולה גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

נוגדנים מונוקלונליים הם סוכני טיפול מרכזיים למספר מצבים נוירולוגיים עם מנגנונים פתופיזיולוגיים מגוונים, כולל טרשת נפוצה, מיגרנות ומחלות עצב-שריר.

בנוסף, מספר רב של נוגדנים חד שבטיים נגד מספר מטרות נחקר עבור מחלות נוירולוגיות רבות נוספות, מה שמשקף את ההתקדמות שלנו בהבנת הפתוגנזה של מחלות אלו.

פירוק המנגנונים המולקולריים של המחלה מאפשר לנוגדנים חד שבטיים לחסום מסלולי מחלה בצורה מדויקת ויעילה עם ספציפיות מטרה יוצאת דופן, תוך מזעור השפעות לא ספציפיות.

מצד שני, ניסיון מצטבר מראה כי נוגדנים חד שבטיים עשויים לשאת סיכונים ספציפיים לכיתה ולמטרות.

מאמר זה מספק סקירה כללית של סוגים שונים של נוגדנים חד שבטיים ומאפייניהם וסוקר נוגדנים חד שבטיים הנמצאים כעת בשימוש או בפיתוח עבור מחלות נוירולוגיות.

מילות מפתח: נוגדנים חד שבטיים; טרשת נפוצה; מִיגרֶנָה; neuromyelitis optica spectrumdisorder; מיאסטניה גרביס; מחלת אלצהיימר; מיופתיות דלקתיות; נוירופתיה היקפית בתיווך חיסוני; מחלת פרקינסון; נוירו-אונקולוגיה; ניוון השרירים של דושן

1. הקדמה

ייצור נוגדנים חד שבטיים (mAbs) תואר לראשונה בשנת 1975 כאשר Köhler ומילשטיין פיתחו שיטות לבידוד שלהם מתאי היברידומה [1].

היכולת ליצור mAbs חוללה מהפכה במחקר הנוגדנים וסללה את הדרך להתקדמות קלינית אדירה. על גילוים, מילשטיין וקולהר חלקו את פרס נובל לרפואה או פיזיולוגיה לשנת 1984 עם נילס ק. ג'רן על "תיאוריות הנוגעות לספציפיות בפיתוח ובשליטה של ​​מערכת החיסון וגילוי העיקרון לייצור נוגדנים חד שבטיים".

על פי השיטה ההיברידית הקלאסית, עכברים חוסנו עם תערובת של אנטיגנים, תאי B המייצרים נוגדנים שלהם טחול הותחו עם תאי B ניאופלסטיים מונצחים (תאי מיאלומה) הנושאים סמן בחירה והתאים המאוחדים (תאי היברידומה) תורבו במדיום סלקטיבי.

כאשר גדלו מושבות גלויות, הסופרנטנטים שלהן נבדקו לייצור נוגדנים.

בפעם הראשונה, כך ניתן לייצר כמויות בלתי מוגבלות של נוגדנים חד שבטיים ספציפיים לקביעה יחידה במבחנה.

קוהלר ומילשטיין לא רשמו פטנט על השיטה שלהם, שהקלה על השימוש בטכנולוגיית היברידומה על ידי אנשי אקדמיה ותעשיית התרופות ליצירת טיפולים פוטנציאליים עתידיים.

בתחילה נעשה שימוש בתאי מיאלומה ששמרו על היכולת להפריש את מוצרי האימונוגלובולינים שלהם. מאוחר יותר, היתוך כזה הוחלף בגרסאות מיאלומה המבטאות רק שרשרת אנדוגנית אחת, כך שהתאים המאוחדים הפרישו בעיקר או בלעדי את הנוגדן בעל הספציפיות הרצויה.

מלבד ההשפעה העצומה שלהם על יישומי מחקר ואבחון, לרבות אימוניות ספציפיות לאפיטופים, אימונופלואורסצנטי ואימונוהיסטוכימיה, mAbs מילאו תפקיד חשוב בטיפולים, תרמו לטיפול בסרטן, מחלות אוטואימוניות ומחלות זיהומיות. ה-mAb הראשון שאושר על ידי ה-FDA לשימוש אנושי היה נוגדן מונוקלונלי אנטי-CD3 של עכברים, muromonab (OKT3), המשמש לטיפול בדחיית השתלת איברים [2].

עם זאת, תגובות אלרגיות הקשורות ל-mAb (תגובות חיסון נגד חלבונים ממינים שונים) הובילו להתפתחות של נוגדנים כימריים בשנת 1984 [3].

נוגדנים כימריים-אנושיים הופקו על ידי השתלת כל התחום הספציפי לאנטיגן של נוגדן עכבר על התחומים הקבועים של נוגדן אנושי באמצעות טכניקות DNA רקומביננטיות [3].

Rituximab, mAb כימרי עכבר-אנושי כנגד סמן השושלת של תאי BCD20 היה הראשון שאושר בשנת 1997 על ידי ה-FDA לטיפול בהישנות או עקשן, CD20-חיובי, תאי B, בדרגה נמוכה או לימפומה פוליקולרית שאינה הודג'קין [4].

הומניזציה של mAbs של עכברים הושגה במחצית השנייה של שנות ה-80 באמצעות שיטת השתלת CDR [5]. מאוחר יותר, הפיתוח של נוגדנים חד שבטיים אנושיים מלאים, שבהם גם האזור המשתנה (Fab) וגם האזור הקבוע (Fc) הם 100% אנושיים, התאפשר הודות להופעת טכנולוגיית תצוגת פאגים חוץ גופית ויצירת זני עכברים שונים המבטאים אדם. תחומים משתנים.

טכנולוגיות הנדסת נוגדנים מתקדמות, כגון תצוגת פאג, הבשלת זיקה, טכנולוגיית נוגדנים מתאי B בודדים ועכברי נוגדנים אנושיים מתוארות בפירוט על ידי Lu et al. [6]. הפיתוח של mAbs ביו-דומה הפחית במקרים רבים את עלות הטיפול.

נוגדנים מכל הסוגים (עכברים, כימריים, אנושיים ואנושיים) אושרו על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA), סוכנות התרופות האירופית (EMA) וסוכנויות לאומיות אחרות לטיפול במספר מחלות.

מאז אישור OKT3, השימוש ב-mAbs השתלט בהדרגה בטיפולים בכל תחומי הרפואה, כולל נוירולוגיה. רבים מה-mAbs המשמשים כיום בנוירולוגיה שונו מחדש מההתוויות המקוריות שלהם לנאופלזיות המטולוגיות (למשל, alemtuzumab, ofatumumab ו-rituximab) או מחלה ראומטולוגית (למשל, tocilizumab) [4,7-9].

mAbshave אחרים פותחו במקור עבור מחלות נוירולוגיות (למשל, ocrelizumab לטיפול בטרשת נפוצה או mAbs לטיפול במיגרנה). 16 mAbs משווקים משמשים בנוירולוגיה בעיקר למצבים נוירואימונולוגיים ומיגרנה (טבלה 1).

עם זאת, הרבה יותר mAbs נמצאים בפיתוח עבור מצבים נוירואימונולוגיים ונוירודגנרטיביים (טבלה 2). בסקירה זו, אנו דנים בכמה מאפיינים מרכזיים של mAbs ומספקים סקירה כללית של mAbs המשמשים במחלות נוירולוגיות.

2. מינוח

המינוח של ה-mAb משקף מאפיינים כמו המטרה המוצעת, המארח המקורי, שינויים וצימוד למולקולות אחרות. הנחיות ה-International NonproprietaryName (INN) שפורסמו על ידי ארגון הבריאות העולמי ב-2014 ו-2017 מתארות את הסיווג של שמות mAb [140,141].

שמות ה-mAb מורכבים מקידומת, שני תת-גזעים (תת-גזע מצומצם במסמך 2017), וסיומת. הקידומת מכונה "אקראית"; הוא נועד לספק שם תרופה ייחודי.

תת-הגזעים מציינים את המטרה (למשל, "ci" עבור לב וכלי דם, "כך" עבור עצם, "tu" עבור גידול) ואת המקור (מארח) שבו נוצר במקור הנוגדן (למשל,"-o-" עבור עכבר "-xi -" עבור כימרי, "-zu-" עבור אנושי,"-נו-" עבור אנושי לחלוטין).

תת-הגזע השני (המציין את מקור הנוגדן והאם הוא הומני או כימרי) בוטל ב-2017 [8]. שינוי זה חל רק על mAb שנוצר לאחר 2017. הסיומת של כל mAbs היא "mab".

mAbs ביו-סימילר נקראים כתרופת הייחוס ואחריה סיומת של ארבע אותיות המורכבת מארבע אותיות קטנות ייחודיות וחסרות משמעות ומופרדות משם ההפניה באמצעות מקף [142].

3. קטגוריות בסיסיות של נוגדנים מונוקלונליים

3.1. נוגדנים מורינים

נוגדנים מוריינים מיוצרים לחלוטין מחלבון עכברים והם ה-Abs המוקדמים ביותר שפותחו. בשל מקור הייצור שלהם, הם הוכרו כחלבונים אלוגניים, ובכך הובילו לתגובות נוגדן עכבר רב-שבטי אנושיים (HAMA), בדרך כלל 2-3 שבועות לאחר העירוי הראשוני שלהם [143]. ל-HAMAs הייתה לעתים קרובות פעולת נטרול שהובילה להשבתה מהירה של נוגדנים עכברים או שהשפיעה על הפרמקוקינטיקה שלהם תוך קידום מואץ של חיסול פלזמה [144,145]. שום mAb של עכברים אינו בשימוש בנוירולוגיה.

3.2. נוגדנים כימריים

המגבלות החמורות שהנוגדנים העכברים מטילים על השימוש הקליני שלהם, חייבו פיתוח של מוצרים חדשים עם רכיבים אנושיים. בתחילה, חלק ה-Fc של מולקולת הנוגדן, המכתיב את תפקודי הנוגדן, הוחלף כימית עם חלק קבוע אנושי [146], והוליד נוגדנים חד שבטיים כימריים.

mAbs כימריים מכילים 34% חלבון עכבר באזור המשתנה של הנוגדן, ובכך מוביל לשכיחות נמוכה יותר של תגובות HAMA בהשוואה ל-mAbs של עכברים.

יתר על כן, ל-mAbs כימריים יש מגוון רחב של סגוליות אנטיגן, רעילות תאית מוגברת ופרופיל פרמקוקינטי ופרמקודינמי מועיל (זמן מחצית חיים ארוך יותר וזיקה מוגברת לאנטיגן) [147]. Rituximab ו-infliximab הם ה-chimericmAbs היחידים שנמצאים כיום בשימוש בנוירולוגיה (טבלה 1).

3.3. נוגדנים אנושיים

התקדמות בשיטות של ביולוגיה מולקולרית הובילה לפיתוח של mAbs מואנשים, שהם 90% אנושיים ורק 10% חלבון עכברים. mAbs מואנשים הם אפילו פחות אימונוגניים בהשוואה ל-mAbs כימריים.

נעשה שימוש בטכניקות מולקולריות לסילוק נוסף של אזורים בשרשראות האימונוגלובולינים של העכברים שאינם מעורבים בקישור של אנטיגנים ולהחלפתם ברצפים האנושיים המתאימים.

אזורי הקובעות השלמה (CDRs) בתוך האזורים המשתנים של השרשרת הכבדה והקלה הן בעלות חשיבות רבה בסגוליות הקישור של הנוגדן.

שברי DNA התואמים ל-CDRs הושתלו במסגרת של גנים של אימונוגלובולינים אנושיים באמצעות שיטות מולקולריות [5]. יתר על כן, החלפת חלק משאריות חומצות האמינו באזורים הקבועים בחומצות האמינו המתאימות של הנוגדן החד שבטי ה"הורי" של העכבר הוכיחה יתרון [148].

נוגדנים מואנשים שומרים על הספציפיות והזיקה הקישורית של ה-mAbs ה"הוריים" של עכברים בעודם פחות אימונוגניים ורוכשים פונקציות ביולוגיות מבחירה [149]. הרוב הגדול של mAbs בשימוש או בפיתוח עבור אינדיקציות נוירולוגיות הם mAbs מואנשים (טבלאות 1 ו-2).

3.4. נוגדנים מונוקלונליים אנושיים לחלוטין

לימפוציטים בדם היקפיים או תאים בודדים שמקורם בתורמים נאיביים ומחוסנים שימשו לבידוד גנים של אימונוגלובולינים ולהכנת ספריות של פלסמידים עם cDNA של שרשראות כבדות וקלות.

הספריות הקומבינטוריות שימשו להעברה של חיידקים אשר, בתורם, נזרעו על אגרמדיום מתאים בתוספת תרופה מושבות המייצרות נוגדנים פעילים זוהו ובודדו לאחר מכן [150].

תצוגת פאגים וטכנולוגיות עכברים מהונדסים הפכו את הייצור של 100% mAbs-אדם אנושי לאפשרי [6]. הסרה מלאה של רכיבים עכברים הובילה לייצור של mAbs שהיו לרוב פחות אימונוגניים, ובמקרים רבים, שיפרה את הפרופילים הפרמקוקינטיים שלהם והאטה את פינוי הפלזמה שלהם [147].

Erenumab ו-ofatumumab הם מלאי אבק אנושיים המתאימים כיום לטיפול מונע מיגרנה וטרשת נפוצה, בהתאמה (טבלה 1). הרכיבים האנושיים והעכבריים של עכברים, כימריים, מואנשים ואנושיים מוצגים באופן סכמטי באיור 1.

4. מנגנון פעולה

מאבס עשוי לפעול באמצעות מספר מנגנונים ישירים ועקיפים, וחלק מאב"י מעניקים מנגנוני פעולה מרובים למטרה [15

4.1. מנגנונים ישירים

פעולות ישירות כוללות אנטגוניזם של ליגנד או קולטן מסיס, חסימה של אינטראקציה בין תאים לתאים, אגוניזם על קולטן משטח המפעיל מסלולי איתות מסוימים בתוך תא המטרה, או גרימת מוות של תאים [152,153].

הצורה הפשוטה ביותר של פעילות נוגדנים מתרחשת כאשר הנוגדן קושר ליגנד מסיס, ליגנד קשור לתא או קולטן לתא, וחוסם את הקישור של הליגנד לקולטן, ובכך משבש את האותות במורד הזרם המתווך על ידי אינטראקציה זו בין קולטן לליגנד.

דוגמאות לפעילות זו הן הקישור של Fremanezumab, Galcanezumab ו-eptinezumab לפפטיד הקשור לגן קלציטונין (CGRP) המונע ממנו לאותת דרך הקולטנים CGRP ו-Amylin-1 [154,155]. גישה אחרת היא קישור לקולטן תא. באופן לא אגוניסטי לחסום קישור ליגנד והפעלה של מסלולי איתות במורד הזרם, כמו במקרה של erenumab, שהוא mAb נגד קולטן CGRP [155].

לבסוף, ניתן לחסום אינטראקציות בין תא-תאים בין ליגנד הקשור לתא וקולטן הקשור לתא בתא אחר על ידי mAbs, כמו במקרה של נטליזומאב החוסם נדידת טרנס-אנדותל לימפוציטית על ידי קישור ל-VLA -4 לימפוציטי (CD49d) ו מניעת התקשרותו למולקולת הדבקה של תאי כלי דם אנדותל (VCAM) [55].

mAbs אגוניסטיים מחקים את הפעילות של הליגנד הנורמלי [151,156]. הפעילות האגוניסטית יכולה להתרחש כאשר הנוגדן קושר את הקולטן באופן המחקה את הקישור של הליגנד הטבעי, וכתוצאה מכך לאיתות במורד הזרם המתווך באמצעות נוגדנים [156].

לחלופין, mAbs מפעילים פעילות אגוניסטית על קולטנים כגון קולטני הליגנד הגורם לאפופטוזיס (TRAIL) הקשורים לנמק הגידול מפעילים מוות מתוכנת של תאים [157].

For more information:1950477648nn@gmail.com