מאקרואוטופגיה ומיטופגיה בהפרעות ניווניות: התמקדות בהתערבויות טיפוליות חלק 1

תַקצִיר:

מקרואוטופגיה, מנגנון בקרת איכות, הוא מסלול שמור מבחינה אבולוציונית של פירוק ליזוזומלי של אגרגטים חלבונים, פתוגנים ואברונים פגומים.

חלבון הוא אחד מהרכיבים התזונתיים הדרושים לגוף האדם. זה לא רק מקור חשוב להרכב הגוף אלא גם קשור קשר הדוק להתפתחות המוח וליכולת הקוגניטיבית. חלבון ממלא תפקיד חשוב מאוד במוח. זה לא רק עוזר לייצור ותחזוקה של תאי מוח אלא גם מסייע לתהליך הלמידה והזיכרון של המוח.

חלבון הוא אחד המרכיבים החשובים של תאי המוח. זה יכול לסייע בצמיחה ותיקון של תאים, לקדם את הקשר והתקשורת בין נוירונים, ובכך לעזור לאנשים לחזק את הזיכרון שלהם. בנוסף, חלבון יכול לייצר גם כמה חומרים חשובים כמו נוירוטרנסמיטורים, הממלאים תפקיד בהעברת מידע במוח ועוזרים לשפר את תפקוד המוח.

מנקודת מבט של מזון, מזונות עשירים בחלבון כוללים בשר, דגים, ביצים, שעועית וכו'. כאשר אנשים צורכים מספיק חלבון, הם יכולים לקבל אספקה ​​תזונתית מספקת יותר למוח, ובכך לקדם את ההתפתחות התקינה של המוח, לשפר את היכולת הקוגניטיבית , ולעזור לאנשים ללמוד ולזכור טוב יותר.

יחד עם זאת, כדי שהחלבון ימלא את תפקידו במלואו, אנשים צריכים גם לשלוט באיזון התזונה שלהם, לצרוך יותר פירות וירקות, להימנע מצריכה מופרזת של מזון עתיר שומן ועתיר מלח, ולשמור על הרגלי חיים טובים ומנטליות. , כדי למקסם את תפקוד החלבון במוח.

לכן, אנו יכולים להסיק שחלבון קשור קשר הדוק לזיכרון. צריכת חלבון עשיר לא רק מועילה לבריאות גופנית אלא גם יכולה לקדם אנשים ללמוד ולזכור טוב יותר, ומוסיפה הרבה צבע לחיינו. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון. Cistanche יכול לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון של-Cistanche יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ויכולות גם למנוע את התרחשותם של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על דע דרכים לשיפור תפקוד המוח

כחלק מתפקידו ההומיאוסטטי החיוני, דה-ויסות של מאקרואוטופגיה קשורה להפרעות אנושיות שונות, כולל מחלות ניווניות עצביות. ישנן מספר שורות של ראיות המקשרות קיפול שגוי של חלבון וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי באטיולוגיה של מחלות אלצהיימר, פרקינסון והנטינגטון.

מאקרואוטופגיה הייתה מעורבת בהשפלה של אגרגטים שונים של חלבונים כגון A, tau, אלפא-סינוקלאין (-syn), ו-huntingtin מוטנטי (mHtt) ובפינוי מיטוכונדריה לא מתפקדת.

בהתחשב בכך, מיקוד לאוטופגיה עשוי לייצג אסטרטגיה טיפולית יעילה לחיסול אגרגטים של חלבונים ולשפר את תפקוד המיטוכונדריה בהפרעות אלו.

הסקירה הנוכחית מתארת ​​את ההבנה הנוכחית שלנו לגבי תפקידה של מאקרואוטופגיה בהפרעות נוירודגנרטיביות ומתמקדת באסטרטגיות אפשריות למודולציה טיפולית שלה.

מילות מפתח: הפרעות נוירודגנרטיביות; אוטופגיה; מיטופאגיה תפקוד לקוי של המיטוכונדריה; פרוטאינים מוטנטים; אסטרטגיות טיפוליות.

1. סקירה כללית של Autophagy

אוטופגיה היא תהליך פירוק עצמי תוך תאי חשוב השומר על הומאוסטזיס תוך תאי באמצעות פירוק ומיחזור של מקרומולקולות רעילות ואברונים פגומים [1].

חלק גדול מהידע הנוכחי על אוטופגיה התגלה במודל השמרים או בתאים לא מקוטבים [2]. תהליך זה מתרחש ברמות בסיסיות כמעט בכל תאי היונקים וניתן לעורר אותו בתגובה לרעב, מה שמספק לתא את אבני הבניין לחלבונים ולשומנים חדשים. אוטופגיה ממלאת תפקיד חשוב בפינוי אגרגטים ופתוגנים של חלבונים ובוויסות הדלקת והחסינות [3,4].

מסיבות אלה, דה-רגולציה של אוטופגיה הייתה מעורבת במספר מצבים פתולוגיים, כולל הפרעות ניווניות. אוטופאגיה תופסת תפקיד קריטי בנוירונים מכיוון שתאים אלה רגישים מאוד להצטברות של חלבונים שגויים.

נוירונים מסתמכים על תחבורה אנטרוגרדית ורטרוגרדית כדי להתמודד עם צרכים מטבוליים ולכן היווצרות אגרגטים לא רק מבטלת את התפקוד הנכון של הנוירונים אלא גם מפריעה לתקשורת עם הסביבה הסובבת.

לפיכך, משחק הגומלין בין אוטופגיה לניוון עצבי דורש הבנה מעמיקה יותר של המסלולים הרגולטוריים ושל השלבים המרובים הכרוכים בכל תהליך.

ניתן לחלק את האוטופגיה לשלושה סוגים עיקריים, בהתאם לאספקת המטען לליזוזום: מאקרואוטופגיה, מיקרואוטופגיה ואוטופגיה מתווכת צ'פרון (CMA). במאקרואוטופגיה, המטען הציטופלזמי נבלע על ידי שלפוחית ​​כפולת ממברנה הולכת וגדלה, אשר לאחר סגירה (אוטופגוזום), מתמזגת עם הליזוזום לצורך פירוק (אוטוליזוזום) [5].

התהליך מורכב וכולל קבוצה של חלבונים הקשורים לאוטופגיה ספציפית הפועלים בשטף מתואם, והוא יכול להתרחש באופן אקראי (bulkmacroautophagy) או באופן סלקטיבי באמצעות מתאמים ספציפיים. במיקרואוטופגיה, המטען (בעיקר חלבונים) מופנם ישירות באמצעות פלישה של ממברנות הליזוזום ושלפוחיות האנדוזומליות [6].

CMA הוא תהליך סלקטיבי שבאמצעותו חלבונים עם מוטיב מיקוד ספציפי (מוטיב הפנטפפטיד KFERQ) מזוהים על ידי ציטוזולי Chaperoneheat Shock Cognate 70 (Hsc70) והקו-צ'פרונים שלו, המסייעים בטרנסלוקציה של מטען לתוך לומן של ליזוזומים דרך חלבון ממברנה הקשור בליזוזומלית. קולטן 2A (LAMP2A) [7].

CMA מהווה מסלול פירוק חלופי בתיווך ליזוזום שניתן להסדיר אותו כאשר מתרחשת חסימה של מאקרואוטופגיה [8]. עבור היקף סקירה זו, מאקרואוטופגיה ואוטופגיה סלקטיבית של מיטוכונדריה, המכונה מיטופאגיה, יפורטו ויחקרו בהקשר של תפקוד עצבי וניוון עצבי (איור 1).

1.1. מאקרואוטופגיה

מאקרואוטופגיה היא תהליך מורכב ורציף שמתחיל בהיווצרות אוטופגוזום והבליעה של מטען, ולאחר מכן סגירה והתבגרות, ולבסוף התמזגות עם הליזוזום לפירוק. כל אחד מהשלבים הללו כרוך בחלבונים מובהקים הקשורים לאוטופגיה (ATG) שמתאמים באופן מכניסטי את השטף האוטופגי לאורך אוטופאגוזומיביוגנזה והיתוך עם הליזוזום [9].

התחלת האוטופגיה מווסתת על ידי מצב הזרחון של unc-51-like autophagy activating kinase 1 (ULK1), אשר מווסת על ידי היעד היונקים במעלה הזרם של קומפלקס rapamycin 1 (mTORC1) [10].mTORC1 פעיל בחומרים מזינים עשירים תנאים או כאשר מסלול PI3K/Akt מומרץ על ידי גורמי גדילה (למשל, גורם גדילה דמוי אינסולין-1, IGF1).

mTORC1 פעיל מזרחן את ULK1 ו-ATG13, מרכיבים של קומפלקס התחלת ULK1 (המורכב גם על ידי ATG101 ומשפחת FAK אינטראקציה חלבון קינאז עם 200 kDa, FIP200) [11] מדכא אוטופגיה. במצבים של דלדול תזונתי, mTORC1 מושבת, מה שמקל על ULK1 אוטופוספורילציה [12].

יתרה מכך, כאשר המצב האנרגטי הסלולרי נמוך, AMP מפעיל את AMPK, אשר בתורו מעכב את mTORC1 ומזרחן ULK1, מקדם אוטופגיה [12,13]. ברגע ש-ULK1 מופעל, הוא מזרחן ATG13 ו-FIP200, ובכך מפעיל את כל קומפלקס ההתחלה של ULK1 [14].

לאחר הפעלת קומפלקס ULK1, הוא עובר לאומגאזומים (אזורים ספציפיים ברטיקולום האנדופלזמי (ER), תחילת הרכבה של ממברנות פגופוריות לביוגנזה אוטופגוזומה [15].

באומגאזומים,ULK1 מקדם את הגיוס וההפעלה של phosphatidylinositol class III phosphatidylinositol 3-kinasecomplex (PI3PK, מורכב על ידי מיון חלבון ואקוולרי 34, beclin-1, phosphoinositide-3-subunit regulatory kinase 4, ו-ATG14L) באמצעות זרחון של Beclin-1 [15,16]. PI3PK אחראי ליצירת הרחבת פורפגופור פוספטידילינוזיטול-3 פוספט (PI3P) [17].

המקורות הראשוניים של ממברנות לגרעין הפגופור כוללים שלפוחיות COPII, מאגרי שלפוחית ​​ATG9 וממברנה ER-omegasome עצמה [18]. ATG9 הוא גליקופרוטאין טרנסממברני שעובר במחזוריות בין הרשת הטרנס-גולגית (TGN) והמערכת האנדוזומלית באמצעות מחזור אנדוזומים [19] ומגוייס לאומגאזום עם אינדוקציה אוטופאגית, ובכך מעביר ממברנות לפגופור המתהווה [20,21].

יתרה מזאת, ATG9 עוברת אל וממברנת הפלזמה, האחרונה בתהליך מתווכת קלטרין [22]. הסחר של ATG9 בין ממברנות תלוי ב-ULK1-זרחון מתווכת בתנאים בסיסיים ואוטופאגיים [23]. מקורות קרום אחרים, כגון המיטוכונדריה, קומפלקס גולגי וממברנת הפלזמה, הוצעו אף הם להשתתף בגרעין והרחבת שלפוחית ​​[24-26].

קולטנים (SNARE) וגורמי קשירה ספציפיים מסיסים N-אתיל-מאלאימיד רגישים לגורם ספציפי מעורבים בהיתוך של ממברנות שמקורן ב-Golgi, אנדוזומים או ממברנת הפלזמה עם קרום האומגזום [15] השומרים על צמיחת שלפוחית.

היצירה של PI3P חיונית ליצירת גרעין של שלפוחית ​​הפגופור, גיוס חלבונים קושרים PI3P המעורבים בהרחבת פגופור, ועיצוב עקמומיות וגיוס של חלבוני ATG במורד הזרם [27]. הגיוס של אפקטורי PI3P כגון חלבוני אינטראקציה בדומיין פוספואינוזיטיד (WIPIs) ל-theomegasome חיוני לביוגנזה של אוטופגוזום ולשטף אוטופגי [27,28].

Alfy, חלבון המכיל תחום FYVE פיגום גדול, הוא אפקטור PI3P המכוון לאגרגטים הנמצאים בכל מקום לאוטופאגוזום, ובכך משתתף באוטופאגיה סלקטיבית [29].

השלב הבא הוא גיוס החלבון 1A/1B-שרשרת קלה (LC3) הקשורה למיקרו-צינוריות לפגופור, בסיוע מערכות צימוד דמויות יוביקוויטין. בתחילה, E1 ubiquitinligase ATG7 ו-E2 ubiquitin ligase ATG10 מעורבים בצימוד של ATG12 ל-ATG5 שנקשר עוד יותר ל-ATG16L1. המורכב ATG12-ATG5-ATG161L חיוני לגיוס של ה-LC3 לממברנות החיוביות ל-PI3P [27].

ראשית, LC3 מבוקע פרוטאוליטית במסוף ה-C על ידי פרוטאז ATG4 היוצר את LC3-I, אשר בתורו, באמצעות הפעולה של ATG3 ו-ATG7 ו-ATG12–ATG5–ATG161L, יוצר LC3-II באמצעות קשירה לקבוצת הראש של ה-theamine של phosphatidylethanolamine (PE) בממברנת הפגופור [30,31].

שומנים כאלה של LC3 חיוניים להתרחבות וסגירה של הפאגופור ולהתבגרות נוספת של האוטופגוזום [32]. יתר על כן, LC3 משומנים מעורב בזיהוי מטען ספציפי דרך תחום LIR (אזור אינטראקציה LC3) באמצעות חלבונים סלקטיביים מתאמים [33]. ההתפשטות וההתארכות של הפגופור מוגדרות בצורה גרועה אך האינטראקציה של WIPI2 עם שלפוחיות מועשרות ב-ATG9- חיונית לתהליך [21].

מספר עבודות הראו שחלבוני ATG נוספים מעורבים בשלבים האחרונים של ביוגנזה של אוטופגוזום, אך תפקידם המדויק עדיין לא מוגדר בבירור. מחקרים הראו כי פגמים במערכות צימוד יוביקוויטין LC3 פגעו בסגירה של אוטופגוזומים [34,35], מה שמעריך את הקומפלקסים הללו בשלבים האחרונים של ביוגנזה אוטופגוזום.

הסגירה של שלפוחית ​​אוטופגוזום מתווכת על ידי קומפלקס המיון האנדוזומלי הנדרש למכונות הובלה (ESCRT) [36]. לאחר הסגירה, האוטופגוזום מתנתק מ-ER, וההבשלה שלו ממשיכה באמצעות אינטראקציה עם שלפוחיות אנדוציטיות מרובות.

אוטופגוזומים יכולים להתמזג עם תאים אנדוליזומליים שונים, כגון אנדוזומים מאוחרים (LE) ו-Multivvesicular bodies (MVB), תכונה המשתנה בהתאם לסוג התא ומצבים פיזיולוגיים מסוימים [37].

ההיתוך של אוטופגוזומים עם MVBs חולף יוצר מבנה ביניים הנקרא אמפיזום שייתוך עוד יותר להתמזג עם הליזוזומטו יתפרק [38]. נדרשת דה-פוספורילציה של PI3P בממברנת האוטופגוזום byphosphoinositide 3-פוספטזות של משפחת חלבוני המיוטבולרין לפני האיחוד שלהם עם ליזוזומים [39].

אוטופגוזומים מפוזרים באופן אקראי ברחבי הציטופלזמה, בעוד ש-lateendosomes וליזוזומים נמצאים בעיקר באזור ה-perinuclear, אך גם בתאים אקסונליים ודנדריטים עצביים [40]. אוטופגוזומים נעים לאורך המיקרוטובולים לכיוון ליזוזומים על ידי מנגנונים תלויי LC3 ודיניין [41]. המיזוג של אוטופגוזומים עם ליזוזומים נעזר במשפחות חלבון שונות. RabGTPases מתמקמים בממברנות השלפוחית ​​ומגייסים חלבוני קשירת ממברנות המסייעים ל-SNAREs באירועי ההיתוך (נסקרו ב-[42]).

באופן עקבי, דלדול של SNAREproteins גורם להצטברות של אוטופגוזומים בתאים שונים [43,44]. בין ה-Rab GTPases המווסתים את הבשלת האוטופגוזומים, Rab7 מגויס לממברנה האוטופגוזומית ופועל כמתג מולקולרי, המסייע לקשירתו לדיניין, ובכך מקל על ההובלה של אוטופגוזום וליזוזומים לעבר האזור הפרי-גרעיני [45]. Rab7-תאי נוק-דאון מציגים פגיעה סלקטיבית בהיתוך אוטופגוזום עם ליזוזום, אך לא עם LE או MVB [45,46].

בנוסף, חלבונים מתת-משפחת GABARAP (הומולוגים LC3) מעורבים בהבשלה של אוטופגוזומים, והדלדול שלהם עוצר היתוך אוטופגוזום-ליזוזום [47].

לאחר היתוך, החמצה של האוטוליזוזומלומן על ידי משאבת הפרוטונים או v-ATPase מפעילה את האנזימים ההידרוליטיים הליזוזומליים [48], וכתוצאה מכך לפירוק מטען. המטבוליטים המתקבלים זמינים לשימוש חוזר בתוך התא או פועלים כמולקולות איתות תוך תאיות (איור 2).

נקודה חיונית של ויסות מאקרואוטופגיה היא השינויים שלאחר התרגום של מספר חלבוני ATG ושאינם ATG (נסקרו ב- [49]). זה חיוני כדי להגביל את הרחבת האוטופגיה ולמנוע התדרדרות בלתי מבוקרת של תוכן ציטופלזמה, דבר שיפגע בהומאוסטזיס תוך תאי ועלול להוביל למוות של תאים.

1.2. הפונקציה של אוטופגיה בנוירונים

הישרדות עצבית מסתמכת הן על CMA והן על מאקרואוטופגיה כדי לאזן את רמות החלבונים שלא מקופלים בצורה שגויה ואברונים פגומים שאחרת אינם מסוגלים לדלל באמצעות חלוקת תאים ולקיים תהליכים תאיים על ידי מיחזור מטבוליטים [50].

הסרה לא יעילה של אגרגטים חלבונים מובילה לחסימה של תחבורה אקסונלית ושינויים תעתיקים גדולים; לפיכך, אוטופגיה חיונית לשמירה על הומאוסטזיס בכל התא הנוירוני (אקסון, סומא ודנדריטים). באזורים הסינפטים, מחזור החלבון הקבוע הוא הכרחי כדי למלא את הדרישות האנרגטיות הגבוהות המקומיות ולשמור על סינתזת חלבון ופירוק פונקציונלי [51].

זה חיוני לא רק כדי לשמור על פלסטיות סינפטית [52] אלא גם כדי לתמוך בהומאוסטזיס אקסונלי [53,54]. ואכן, גירוי נוירוני מווסת את רמות האוטופגיה, בעוד האוטופגיה מקיימת תפקוד סינפטי הן בתחומים פרה-ופוסט-סינפטיים [55].

מעניין לציין שמלבד מנגנון הליבה של האוטופאגיה, נדרשים מספר חלבונים מווסתים ספציפיים לעצבים עבור אוטופגיה באזורים פרה-סינפטיים: Endophilin-A הוא מתאם אנדוציטיקאי שיוצר ממברנות מעוקלות ומשמש כפלטפורמה לגיוס חלבונים אוטופאגיים, ובכך מקדם ביוגנזה של אוטופאגוזום [56], וכן synaptojanin 1, lipidphosphatase שמתווך סחר שלפוחית ​​סינפטית, נדרש גם עבור autophagosomebiogenesis [57].

מצד שני, אוטופגיה יכולה להיות מווסתת לרעה ב-presynapses דרך Bassoon, חלבון פיגום שמקיים אינטראקציה עם ATG5, ובכך הופך אותו ללא זמין לביוגנזה אוטופאגוזום [58]. באזורים פוסט-סינפטיים, אוטופגיה חיונית לשמירה על פלסטיות סינפטית.

בדיכאון ארוך טווח (LTD), אוטופגיה חיונית לתווך הסחר והסילוק של קולטני -אמינו-3-הידרוקסי-5-מתיל-4-איזוקסאזולפרופיונית (AMPA). באופן מעניין, גירוי של קולטני N-methyl-D-aspartate (NMDA) מפעיל את הפירוק של קולטני AMPA על ידי אוטופגיה [59]. יתר על כן, גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) מדכא אוטופגיה בנוירונים בהיפוקמפוס, מקל על פוטנציציה לטווח ארוך (LTP) והתמדה בזיכרון בעכברים, ובכך תומך בתפקיד של אוטופגיה בפלסטיות סינפטית [60].

מאקרואוטופגיה עצבית היא מנגנון חשוב שמסיר חומרים תוך-תאיים פגומים, והיותו יעיל ביותר בנוירונים, עם פינוי מהיר של אוטופגוזומים, מכיוון שמספר עצום של אוטופגוזומים מצטבר בנוירונים לאחר עיכוב ליזוזומאלי [61].

בנוירונים של מערכת העצבים המרכזית וגם של מערכת העצבים ההיקפית (PNS), ביוגנזה אוטופגוזומית מתחילה בנויריטים ובאזורים סופניים סינפטיים בדיסטלקסון, ואז מועברת חזרה לסומה התא על ידי תנועה לאחור כדי להתמזג עם ליזוזומים פעילים [62].

אוטופגוזומים עוברים התבגרות כשהם נעים מרוחק (קצה העצבים) לפרוקסימלית (סומה של התא) על ידי בליעת אברונים ומטען מסיס ועל ידי הגברת החמצה הלומינלית לפירוק יעיל של המטען. בסומה, יש אוכלוסייה מעורבת של אוטופגוזומים עם מצבי התבגרות שונים המגיעים מאזורים מרוחקים או שנוצרים באופן מקומי [63].

אוטופגוזומים שמקורם דיסטליים נשמרים בתוך המדור הסומטודנדריטי ואינם מסוגלים לחזור לאקסון, בעוד שהאוטופגוזומים מסומה יכולים לנוע בחופשיות בין הדנדריטים לסומה [63].

בתנאים רגילים, אוטופאגוזומים כמעט ולא מתגלים בנוירונים מכיוון שהם מתמזגים במהירות עם ליזוזומים, מה שמוכיח כי אוטופאגיה יעילה מאוד בהשראת אוטופאגיה של נוירונים ובפינוי אוטופאגוזום ב [64].

האוטופאגוזומים שמקורם באקסונים דיסטליים מכילים תוכן ציטופלזמי, ולפחות 10% מהאוכלוסייה מכילים קטעים של מיטוכונדריה [62], התומכים בתפקיד של פירוק המיטוכונדריה תלוי אוטופגיה.

מאקרואוטופגיה חיונית לעיצוב עצבים במהלך צמיחתו וגם לפלסטיקה עצבית. אובדן תפקוד של ATG16L1, חלבון אוטופגי ליבה, מספיק כדי לגרום לפגמים ביצירת מוח עכברים [65]. בנוסף, מחיקה ספציפית עצבית של ATG9 גורמת להתפתחות לקויה של דרכי האקסון ולצמיחת עצבים לקויה במבחנה [66].

עם זאת, הירידה של ATGs וחלבונים הקשורים להזדקנות [67] מובילה לפגיעה מתקדמת במאקרואוטופגיה, אשר כנראה תורמת להופעה מאוחרת של מספר מחלות ניווניות נוירולוגיות.

הצטברות של אוטופגוזומים נובעת מחוסר איזון בין היווצרותם לפירוקם [68], אשר תואר במחלת אלצהיימר (AD), מחלת פרקינסון (PD) ומחלת הנטינגטון (HD) [69].

למרות שמוטציות גנטיות של גנים הקשורים לאוטופגיה אינן מתוארות כגורמים סיבתיים ישירים למחלות נוירודגנרטיביות, מספר ראיות תומכות בכך שהפרעות בתהליך המאקרואוטופגיה וויסותו מעורבים בניוון עצבי.

אכן, תפקוד לקוי של התהליך האוטופאגי כגון פגיעה בהיתוך אוטופגוזום-ליזוזום [64], החמצה ליזוזומלית פגומה [70], או הובלה אוטופגוזומית פגומה [71,72] גורמות להצטברות של אגרגטים רעילים של חלבון ואברונים לא מתפקדים, ובכך תורמים לניוון נוירו.

אי-אקטיבציה גנטית של ATG5, ATG7 או FIP200 ב-CNS גורמת לנפיחות האקסונים ולמוות של נוירונים בעכברים, וכתוצאה מכך לפגיעה מתקדמת בתפקוד המוטורי [73-75].

יתר על כן, עכברי ATG 5-null מתים תוך יום אחד מהלידה עקב אובדן נוירוני שנגרם כתוצאה מפגיעה באוטופגיה [76]. למרות שמספר מחקרים מוכיחים את חשיבותה של מאקרואוטופגיה להישרדות ותפקוד של נוירונים, מעט ידוע על ויסותה בנוירונים ובגליות .

הצטברות של חלבונים חריגים או גופי הכללה מתוארת היטב במספר מחלות ניווניות, ושינויים בפעילות האוטופגית יכולים להשפיע על הומאוסטזיס נוירוני ועל הישרדות. חשיפת התפקידים של אוטופגיה וויסות בתפקוד עצבי וגליאלי יהיה המפתח ליישום אסטרטגיות טיפוליות חדשות לעצירת חוסר תפקוד וניוון עצבי.

For more information:1950477648nn@gmail.com