תפקיד רב-תכליתי של פרוקינטיצינים וקולטני פרוקינטיצין בדלקת עצבית חלק 2

3.2. מחלת פרקינסון

מחלת פרקינסון היא הפרעה נוירודגנרטיבית שכיחה של מערכת העצבים המרכזית המאופיינת באובדן של נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra pars compacta, וכתוצאה מכך ירידה בריכוז הדופמין בסטריאטום.

מחלת פרקינסון היא מחלה נוירולוגית הפוגעת בעיקר במוטוריקה. עם זאת, מחקרים אחרונים הראו כי מחלת פרקינסון עשויה להשפיע גם על הזיכרון.

בעוד מחקרים רבים הראו שהזיכרון מושפע ממחלת פרקינסון, השפעה זו אינה בהכרח שלילית. לחלק מהחולים יש שיפור בזיכרון לאחר שקיבלו טיפול במחלת פרקינסון.

מחקרים על חולי פרקינסון הראו כי חולים מתחילים לעיתים קרובות לחוות פגיעה קלה בזיכרון בשלבים המוקדמים של המחלה. ליקוי זה מתבטא בדרך כלל בשכחת פרטים ספציפיים ולא באובדן זיכרון גלובלי. עם זאת, ככל שהמחלה מתקדמת, מידת הפגיעה בזיכרון עלולה לעלות.

עם זאת, אין להתעלם מכך שהתחלת טיפול במחלת פרקינסון בשלבים המוקדמים של המחלה יכולה לסייע לחולים לעכב את התקדמות המחלה, ובכך להגן טוב יותר על הזיכרון שלהם.

בנוסף, חוקרים גם מצאו שאימון מוטורי ואימונים קוגניטיביים יכולים גם לעזור לחולים לשפר את הזיכרון שלהם בטיפול במחלת פרקינסון. קורסי הכשרה אלו יכולים לסייע למטופלים להפעיל אזורים שונים במוח, ובכך לשפר את הזיכרון והתפקוד הקוגניטיבי.

לבסוף, חשוב להדגיש שלמרות שמחלת פרקינסון עלולה להשפיע על הזיכרון, אין זה אומר שכל החולים יסבלו מהשלכות כאלה. מטופלים רבים עדיין יכולים לשמור על זיכרון טוב לאחר קבלת טיפול רפואי מתאים. כל עוד אנו חיוביים, מחלת פרקינסון לא תעצור אותנו מלחפש חיים טובים יותר. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון. Cistanche יכול לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון שיש לו השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ויכולות גם למנוע את התרחשותם של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

למרות שהאטיולוגיה המדויקת עדיין לא ברורה, דלקת עצבית זוהתה כגורם אפשרי לפתולוגיה. ואכן, נתונים מדעיים רבים מדגימים הפעלה חזקה של מיקרוגליה וייצור ציטוקינים בחולים עם PD [45].

מחקר שנערך על מוחות שלאחר המוות הראה רמות גבוהות יותר של ציטוקינים וחלבונים פרו-אפופטוטיים בסטריאטום ובנוזל המוח השדרתי (CSF) של חולי PD מאשר אצל אנשים בריאים [46].

מחקר פרה-קליני in vivo הראה ש-PK2, שמתבטא פיזיולוגית ברמות נמוכות מאוד, מווסת באופן משמעותי בסטריאטום של עכברים עם PD. גם במודל 1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) וגם במודל העכבר הטרנסגני של MitoPark של PD, ביטוי יתר של PK2 כבר נצפה ב השלב הראשון של ניוון עצבי לפני הופעת התסמינים המוטוריים.

PK2 מציג פונקציות נוירו-הגנה. על ידי קישור לקולטנים שלו בנוירונים דופמינרגיים, PK2 מפחית מוות תאי עצבי המושרה על ידי MPTP, עקה חמצונית וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי.

PK2 מקדם גם ביוגנזה של המיטוכונדריה על ידי הגברת הוויסות של פרוקסיזום פרוליפרטור-מופעל קולטן-גמא coactivator (PGC-1) וגורם שעתוק מיטוכונדריאלי A (TFAM) והפעלת מסלולי איתות ההישרדות ERK ו-AKT.

יתר על כן, ניהול תוך-סטריאטלי של PK2 בעכברים משנה את החסרים הביוכימיים וההתנהגותיים הנגרמים על ידי MPTP. לעומת זאת, טיפול באנטגוניסט PKR PKRA7 משפר את ההשפעות המושרות על ידי MPTP.

באותו מחקר נמצאו רמות גבוהות יותר של PK2 במוח שלאחר המוות ובנסיוב של חולי AD בהשוואה לאנשים בריאים בני אותו גיל [47]. העלייה של PK2 בסרום מתאמת עם הירידה של לקטט ב-CSF, אינדקס של מתח חמצוני וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, המצביע על תפקוד נוגד חמצון של PK2.

במקביל, עליית PK2 בסרום מתאמת עם העלייה של A 1-42 ב-CSF, מה שמעיד על תפקיד לא מגן של PK2 בסינפטית [48] וגם ברמת נוירון-אסטרוציטים [25].

אסטרוציטים, שהופכים לתגובתי במהלך לחץ נוירוטוקסי, ניכרים בניאוסטריאטום של חולי PD וכן במודלים של בעלי חיים PD [49]. אסטרוציטים יכולים להפוך לפנוטיפ A1 פרו-דלקתי מזיק או לפנוטיפ A2 אנטי דלקתי מועיל [50].

PK2 מגן על נוירונים דופמינרגיים ב-PD, על ידי גרימת הסטת אסטרוציטים A2 וייצור של גורמים נוירו-פרוטקטיביים (כגון Nrf2) והגברת ספיגת הגלוטמט [25].

יחד, נתונים אלה על התפקיד הנוירו-פרוקטי של PK2 שנצפה ב-PD מצביעים על כך שאגוניסטים ל-PKRs עשויים להיות תרופות טיפוליות פוטנציאליות חדשות כדי לנטרל את המוות הדופמינרגי-עצבי המאפיין פתולוגיה זו. בנוסף, רמת serumPK2 המווסתת היטב ב-PD יכולה לשמש כסמן ביולוגי מוקדם למחלה.

3.3. טרשת נפוצה

טרשת נפוצה (MS) היא מחלה אוטואימונית ונוירודגנרטיבית של מערכת העצבים המרכזית המאופיינת בדלקת עם דה-מיילינציה וריבוי אסטרוגליאלי (גליוזיס) והיא הגורם העיקרי לנכות נוירולוגית לא טראומטית במבוגרים צעירים [51].

תהליך הדמיאלינציה מופעל על ידי התגובה הדלקתית המערבת סוגי תאים שונים כגון לימפוציטים מסוג T, תאי B, מיקרוגליה פעילה ומקרופאגים, בעוד ניוון עצבי מופעל על ידי תהליכים שונים, כגון עקה חמצונית המובילה נזק לטומיטוכונדריה, הנגרם או מתווך על ידי דלקת [52] ].

כיום, יש שינוי מושגי בהבנת האימונופתולוגיה של טרשת נפוצה, הרחק מתפקיד בתיווך של תאי T או B לכיוון מעורבות של סוגי תאים אחרים. בפרט, תפקידה של מיקרוגליה בתהליכי תיקון ומיאלינציה תואר היטב, מה שמרמז שמיקרוגליה יכולה להיות יעד פוטנציאלי לטיפולים תרופתיים חדשים [53].

PK2 והקולטנים שלו באים לידי ביטוי ב-CNS [15], בתאי מח עצם וב-circulatingleukocytes [14]. PK2 גורם לגיוס והתמיינות של תאים המטופואטיים [18] ומעורר דלקת [24]. ביטוי PK2 ​​נחקר בעכברים עם ניסויים אוטואימוניות-אנצפלומיאליטיס (EAE), מודל חיה של טרשת נפוצה, ובמטופלים עם מחלת טרשת נפוצה חוזרת-הפוגה [14].

בעכברי EAE, PK2 מווסת למעלה בחוט השדרה, בתאי חומר לבן שהסתננו דלקתיות, הן ב-mRNA והן בחלבון. PK2 זה לא ניתן לזיהוי רק במערכת העצבים המרכזית אלא גם בפריפריה, בתאי בלוטות הלימפה (LNC) ובנסיוב של עכברי EAE.

כמו כן, במחקרים בבני אדם, רמות PK2 גבוהות משמעותית בסרום של חולי MS התקפי-הפוגה מאשר באנשים בריאים, ותעתיקי PK2 ​​הם תאי דם חד-גרעיניים מוגדלים באופן משמעותי (PBMC) [14].

מכיוון שמקרופאגים הם מרכיבים עיקריים של תסתננות דלקתיות של מערכת העצבים המרכזית, הן inEAE והן טרשת נפוצה, הם יכולים להיות המקור ל-PK2 המושרה על ידי GCSF [54]. הן במודלים של EAE כרוני והן במודלים של בעלי חיים בהפוגה/הפוגה (Proteolipid Protein, PLP), טיפול מונע ותרפויטי עם אנטגוניסטים של PKR, PC1 או PC7, מפחית באופן משמעותי את חומרת המחלה ואת דלקת ו-demylination של מערכת העצבים המרכזית.

יתרה מכך, טיפול באנטגוניסטים של PKR מפחית את הייצור של אינטרפרון (IFN)-, IL-17 ו-IL-6, שהם מזיקים ב-EAE מכיוון שהם מקדמים את הפעלת Th17 ומווסתים את התגובה האוטואימונית נגד מיאליאנטיגן ב-LNC [ 14]. בהסכמה לנתונים אלה, אותם מחברים הראו ש-PK2 יכול גם לשפר את תגובות Th1 ו-Th17 במבחנה, בספלנוציטים המופעלים נגד מיאליאנטיגן, וכי השפעה זו מנוגדת על ידי טיפול מקדים עם PC7.

PK2 מקדם את הפנוטיפ של aTh1 על ידי הגדלת הפרשת IL-1b ו-IL-12 והפחתת הפרשת IL-10 ו-IL-4 במקרופאגים וספלנוציטים של עכברים [24].

התפקיד המתפתח של PK2 בפתולוגיה של טרשת נפוצה מוביל לזיהויו כיעד פוטנציאלי חשוב ליישום טיפולי עתידי. המטרה היא למצוא תרופות יעילות וסבילות ביותר המועילות במיוחד בשלבים המוקדמים של המחלה לפני הופעת נכות קבועה.

3.4. שָׁבָץ

מחסום הדם-מוח הוא מונח המשמש לתיאור קבוצה של תכונות המוחזקות על ידי כלי הדם של מערכת העצבים המרכזית. ה-BBB מווסת את תנועתם של יונים, חומרים מזינים ותאים בין הדם למערכת העצבים המרכזית.

הפרעה של BBB על ידי חסימה או התכווצות של כלי דם הנגרמת על ידי איסכמיה מוחית גורמת לירידה באספקת חומרי הזנה מצד אחד ולתנועה מוגברת של מים וחלבוני פלזמה ב-CNS, וכתוצאה מכך להיווצרות בצקת, מצד שני [55,56].

בגרעין האיסכמי, דלדול ATP כתוצאה ממחסור ברכיבים תזונתיים מוביל לאירועי איתות תוך-תאיים במורד הזרם, כגון דה-פולריזציה מהירה של הממברנה וכתוצאה מכך שחרור מוגזם של גלוטמט, הפעלה של קולטני NMDA חוץ-סינפטיים, זרימת סידן לא תקינה והיווצרות מיני חמצן תגובתיים, שבסופו של דבר מסתיים במוות של תאים רעילים.

בפציעות כאלה, היפוקסיה והשחרור המהיר של גלוטמט מפעילים מגוון גנים המייצרים חלבונים עם השפעות מועילות, כגון נוירוטרופינים ואחרים בעלי השפעות מזיקות, כגון ציטוקינים פרו-דלקתיים.

זה מוביל להחמרה של הנזק לרקמות באמצעות הפעלת תאי אנדותל ומקרופאגים וגיוס תאי T על ידי BBB [57]. ביטוי PK2 ​​mRNA מושרה בקליפת המוח האיסכמית ובסטריאטום בעקבות עלבונות פתולוגיים שונים, כולל היפוקסיה, מיני חמצן תגובתיים וגלוטמט אקציטוטוקסי.

פציעה לאחר שבץ, אינדוקציה של PK2 היא דו-פאזית: 1-3 שעות לאחר הפציעה, גלוטמט גורם לביטוי יתר של PK2 ראשוני, בעוד שיא שני נצפה לאחר 24 שעות, הנובע מהפעלת פקטור 1 אלפא (HIF1) המושרה בהיפוקסיה [58].

העלייה ברמות PK2, המעדיפה דלקת, משפיעה לרעה על התגובה הפתופיזיולוגית לשבץ איסכמי. ואכן, מתן אנטגוניסט לקולטן PK2 או השתקה של הגן pk2 עם RNAi מוביל להפחתה בנפח האוטם ולחסימה של דלקת מרכזית.

תפקיד זה של PK2 אושר לאחרונה במחקרים בבני אדם המראים עלייה בביטוי PK2 ​​לאחר קרעים באבי העורקים הבטן [59].

עם זאת, פרוקינטיקה עשויה למלא תפקיד כפול בניוון עצבי ובהגנה עצבית. ואכן, ל-PK2 יש גם אפקט מגן במודלים אפופטוטיים ונמקיים של איסכמיה מוחית, בפרט, הוא גורם להתפתחות של סובלנות איסכמית באמצעות הפעלת איתות ERK1/2 וAKT [60]. לאחרונה, הוכח כי PK2 ​​מונע מוות תאי עצב בפגיעה מוחית טראומטית באמצעות פרופטוזיס על ידי דיכוי הסינתזה של מצעי חמצון שומנים, פוספוליפידים של חומצה ארכידונית, פירוק של חומצת שומן ארוכת שרשרת CoA ligase 4(Acsl4), ועיכוב של חמצון שומנים [ 61].

4. בקרה על חילוף חומרים אנרגטי

שינויים במסלול PK2 קובעים שינויים בהתנהגות האכלה וברגישות לאינסולין המשפיעים על הומאוסטזיס אנרגטי. מוטציות של תסמונת Kallmann (KS) של גנים PK2 ו-PKR2 גורמות לשינויים בציר הרבייה ההורמונלי, ואנוסמיה ועשויות להיות קשורות גם להשמנה [22].

4.1. הַשׁמָנָה

ההיפותלמוס שולט ביציבות משקל הגוף באמצעות שני מעגלים עצביים שונים: ה-POMC/CART ונוירונים AgRP/NPY עם פעולות אנורקסיגניות ואורקסיגניות, בהתאמה.

האיזון בין המעגלים הנוירונים הללו מפקח על ויסות צריכת המזון והוצאת האנרגיה וחוסר ויסות מוביל לתופעה של השמנת יתר. בתזונה עתירת שומן, עודף חומצות שומן חופשיות במחזור מגיע למוח ברמה של ההיפותלמוס ומעורר דלקת מקומית הקשורה לשגשוג מיקרוגליאלי ולעלייה בציטוקינים במחזור.

דלקת זו בהיפותלמוס גורמת ככל הנראה לשיפוץ סינפטי ולניוון עצבי המוביל לשינויים באותות השובע. בהקשר זה, הפרה-אדיפוציטים מתמיינים ואדיפוציטים גדלים בגודלם, מה שמוביל לביטוי שונה של אדיפוקינים.

זה מלווה בשינויים אימונולוגיים כמו מקרופאגים תושבי, שיש להם קיטוב M2- אנטי דלקתי ברקמת שומן רזה, מעבר לקיטוב כמו M1-, המוביל לביטוי של מתווכים מעודדי דלקת וגיוס של מונוציטים במחזור [62]. Prokineticin 2, אדיפוקין חדש הפועל על הקולטן המזוהה עם חלבון G PKR1, שולט על צריכת המזון [14,63].

ההשפעות האנורקסיות של PK2 תלויות בהפעלה של נוירונים Arcuate Nucleus (ARC) המשחררים הורמון מגרה מלנוציטים ומווסתים על ידי האינטראקציה הפיזית הספציפית של החלבון העזר לקולטן מלנוקורטין 2 (MRAP2) עם PKR1 [64,65].

לעומת זאת, מתן היקפי של PK2 מראה נטייה להגביר את ההאכלה, ככל הנראה בשל יכולתו המוגבלת לגרום להזרחת STAT3 [66]. PK2 ו-PKR1 רגישים למצב התזונתי: מחסור במזון למשך 24 שעות מפחית, בעוד שצריכת מזון גורמת לביטוים ב ההיפותלמוס של החולדה [67]. במהלך התקופה המוקדמת של הילודים, הביטוי של PK2 בהיפותלמוס מוגבר אצל זכרים ונקבות, אולי מפצה על חוסר הבשלות של מערכות ויסות תיאבון אחרות.

רמות SerumPK2 גדלות באופן משמעותי בילדים שמנים ובאוכלוסייה הסינית עם תסמונת מטבולית, ועלייה זו מתאמת עם העלייה במדד מסת הגוף (BMI) [68,69]. PK1 מדוכא בחולים שמנים בריאים מבחינה מטבולית העוברים ניתוח בריאטרי [70].

PK2 מראה גם השפעות אנורקסיות לאחר מתן היקפי ומונע התרחבות רקמת שומן על ידי דיכוי שגשוג הפרה-אדיפוציטים ובידול [14,71,72].

ואכן, עכברים חסרי PKR1- מראים האצה של התפשטות ובידול טרום-אדיפוציטים. התרחבות רקמת השומן יוצרת סביבה היפוקסית המקשרת ומווסתת באופן הדדי אנגיוגנזה ודלקת באמצעות הפעלה של HIF1, מסדירה את הביטוי של VEGF כמו גם פרוקינטיצינים [71,73].

הוכח כי PK2 ​​מקדם את הפנוטיפ הדלקתי של מקרופאגים עכברים ומפחית את הייצור של ציטוקינים אנטי דלקתיים IL-10 ו-IL-4 ב-mousesplenocytes [24]. PK2 עשוי למלא תפקיד בהפעלת המעבר הפנוטיפי מ-M1 ל-M2 ושמירה על קיטוב M2 כדי לשמור על תפקוד אדיפוציטים נאות, אך עדיין יש להבהיר את התפקיד המדויק של PK2 בתהליך זה.

PK2 מפעיל איתות PKR1 מפחית את צריכת המזון [74], מה שמצביע על כך שלאגוניסטים PKR1 סלקטיביים עשויים להיות פוטנציאל טיפולי לטיפול בהשמנת יתר.

4.2. סוּכֶּרֶת

סוכרת מסוג 2 (T2D) נגרמת על ידי אובדן רגישות לאינסולין באדיפוציטים, שרירים ותאים אחרים התלויים באינסולין, מה שמוביל לאובדן שליטה יעילה על ריכוז הגלוקוז, וכתוצאה מכך לדלקת ולשיבוש מסלולים מטבוליים.

מונו-שכבה של תאי אנדותל מפרידה את האינטרסטיטיום מדם ולימפה וקובעת את ההעברה הדו-כיוונית של מומסים, מקרומולקולות ואינסולין על פני מחסום הדם (BB) לרקמות פעילות מטבולית כגון שריר, שומן ומוח.

בסוכרת, דלקת בדרגה כרונית המקודמת על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים ולחץ חמצוני פוגעת בשלמות ה-BB ומשנה את הדיפוזיה של אינסולין וחומרים מזינים מהדם לרקמות, מה שמוביל להשלכות פתולוגיות חשובות של סוכרת כגון נזק לבבי, אי פוריות וסיבוכי הריון [75] ].

הצומת הקולטן לאינסולין IRS1 מפעיל שני מסלולי איתות חשובים, ERK ו-AKT, השולטים בצמיחת תאים ומטבוליזם על ידי ויסות ספיגת גלוקוז וניצול.

בסוכרת, העלייה בציטוקינים דלקתיים מובילה לחוסר ויסות של זרחון IRS1, מה שפוגע בהעברת אותות אינסולין לטובת מסלולי איתות ERK תוך חסימת הפעלת AKT. בבני אדם, רמות PK2 בפלזמה נמצאות בקורלציה שלילית עם חולי T2D וכמו כן פולימורפיזם בודד של נוקלאוטידים (SNP) של הגן pk2 נקשר ל-T2D [76].

PKR1 ממלא תפקיד חיוני בוויסות ספיגת האינסולין האנדותל ויצירת נימיות. מודל העכבר עם אובדן תפקוד PKR1 ספציפי לאנדותל מראה ירידה בספיגת אינסולין בתאי אנדותל וירידה בהפעלת AKT, כמו גם ביטוי והפעלה לקויים של סינתאז חנקן חמצוני [77].

PKR1 מווסת גם את שחרור האינסולין דרך תאי האנדותל לתוך שרירי השלד, צעד מגביל את ספיגת האינגלוקוז. בשרירי השלד, PKR1 מווסת למטה בתנאים של עמידות לאינסולין, וזרחון AKT מופחת [78].

מטפורמין (Met) הוא טיפול בשימוש נרחב עבור T2D מכיוון שהוא משרה ספיגת גלוקוז על ידי הפעלת AMP קינאז. מתן Met גורם לביטוי של PK2, PKR1 ו-PKR2 בקרדיומיוציטים ובאשכים, מה שמספק השפעות מועילות נגד נזק לבבי ואשכים הקשורים לסוכרת על ידי ויסות מסלול AKT/GSK3.

ממצא זה מאשש נתונים קודמים שהראו כי PK2 ​​מעורב בהישרדות שרירי הלב ואנגיוגנזה דרך מסלולי AKT ו-STAT3 [79,80]. תנגודת לאינסולין מובילה להיפראינסולינמיה משנית, שהיא חיונית לסיבוכי הריון כגון הפלה חוזרת ורעלת הריון, כמו גם הפרעות מטבוליות כגון תסמונת פוליציסטיקוברית (PCOS).

אינסולין, באמצעות HIF1, מווסת את הביטוי של הגורם הפרו-אנגיוגני PK1 בתאי סטרומה של רירית הרחם האנושית, ומשפיע על נדידתם וכתוצאה מכך על ההשתלה הנכונה של העובר. דיהידרוטסטוסטרון (DHT), אך לא טסטוסטרון, משפר את השפעת האינסולין בהגברת רמות PK1 [81]. סוכרת מובילה לסיבוכים נוירו-דלקתיים חמורים כגון כאב נוירופתי.

במודל החיות של נוירופתיה סוכרתית המושרה על ידי סטרפטוזוטוצין בעכברים, הודגמה עלייה בביטוי של PK2 והקולטנים שלו PKR1 ו-PKR2 בעצב הסיאטי ובחוט השדרה, וביטוי יתר זה מתאם עם התפתחות אלודיניה מכנית [82].

טיפול באנטגוניסט PC1 מנרמל את רמות הפרוקינטיצין, משחזר את האיזון של ציטוקינים פרו-אנטי דלקתיים, ומפחית את ההפעלה החיסונית ההיקפית בחוט השדרה ובעצבים של עכברים סוכרתיים, ובכך חוסם הן את האלודיניה והן את האירועים הדלקתיים שבבסיס המחלה [82].

5. דלקת קיבה-מעיים

מערכת העצבים האנטרית (ENS), חלוקה עיקרית של מערכת העצבים ההיקפית, מורכבת מרשת ענפה של נוירונים אנטיים וגליהיים המווסתים תהליכים שונים במערכת העיכול, לרבות תנועתיות, זרימת דם מקומית, הובלה והפרשת רירית. הוא מבין מעגלים מיקרו של נוירונים אפרנטיים ראשוניים המגיבים לגירויים מקומיים ומשלבים מידע המתאם פלט מוטורי.

לפיכך, ל-ENS יש תכונות תחושתיות ומוטוריות ייחודיות. ה-ENS מופק מתאי גזע מהציצה העצבית הנודדים לתוך ולאורך המעי הראשוני. ליקויים בהתבססות ה-ENS גורמים לנוירופתיה אנטרית, לרבות מחלת הירשפרונג (HSCR), המאופיינת בהיעדר תאי אנטי-עצביים (NCC) בחלק המרוחק של המעי הגס.

מערכת העברת האותות של פרוקינטיצין קיימת בתאי קודקוד עצבי עצביים אנושיים, ובאינטראקציה עם גורם נוירוטרופי (GDNF) שמקורו ב-Glial Cell ואיתות RET, מספקת רמה נוספת של איתות לשמירה על התפשטות ובידול NCC אנטרית [83].

RET (מאורגן מחדש במהלך טרנספקציה) הוא קולטן לגליקופרוטאין טרנסממברני-טירוזין קינאז המעורב בהתפתחות הכליות ומערכת העצבים האנטרית במהלך העובר.

קישור מחדש של הקומפלקס של הליגנדים של משפחת GDNF עם קולטנים ממשפחת GDNF מפעילים כמה מפלי העברת אותות המעורבים בשגשוג תאי, כולל מסלולי MAPK ו- STAT3 [84]. ניתוח מוטציוני, בקוהורט של חולי HSCR, הוכיח גרסאות רצף של pkr1, pkr2, pk1, ו גנים pk2, שבמקרים מסוימים קיימים בשילוב עם מוטציות GDNFor RET, מה שמספק את הראיות הראשונות לשקול אותם כגנים לרגישות ל-HSCR [23].

כפי שהוזכר קודם לכן, פרוקינטיקה נקראה על שם יכולתה לכווץ בעוצמה רצועות שרירים חלקים אורכיים של שפני ניסיונות איליאליים [5]. בנוסף, מתן אוראלי PK1 מגביר את הפרשת נוזל המעי על ידי הפעלת קולטני הפרוסטגלנדין [85]. תצפיות אלו, יחד עם הגילוי ש-PK2 יכול לווסת את הובלת יונים במעיים, מעלים את האפשרות שלמעכבי PK2 ​​עשויה להיות תועלת קלינית מסוימת בהפרעות במערכת העיכול, כגון תסמונת המעי הרגיז ומחלות מעי דלקתיות [86].

ביטוי הגנים של Pk2 מווסת באופן חזק בדגימות ביופסיה מחולים עם קוליטיס כיבית (RCU) ועליות דומות נצפו במודלים של בעלי חיים של קוליטיס דלקתי [87,88]. חשיפה אימהית לרמות נמוכות של קורטיקוסטרון במהלך ההנקה, הופכת את הצאצאים (חולדות מינקות ב-CORT) מוגנים מפני קוליטיס הנגרמת על ידי 2,4,6-Trinitrobenzenesulfonicacid (TNBS) [88].

ניתן לייחס הפחתה זו להפעלה פחותה של NF-κB המעורבת בביטוי של הגן Pk2 [88,89]. רמות גבוהות של PK2, כתוצאה מדלקת של מערכת העיכול, גורמות גם לכאב קרביים דרך קולטני פרוקינטיצין; ואכן, אנטגוניסט PKR יכול להפוך כאב קרביים דלקתי [86].

6. מסקנות

דלקת עצבית מוגדרת כתגובה דלקתית בתוך המוח או חוט השדרה הקשורה להפעלת הגליה עם ייצור משמעותי של ציטוקינים וכימוקינים, חדירת תאי חיסון היקפיים, בצקת, חדירות מוגברת ושיבוש מחסום הדם-מוח. נזק זה יכול להוביל לחדירת תאי חיסון למוח וכתוצאה מכך החמרה של דלקת מרכזית.

דלקת עצבית, הנראית בהשמנת יתר, סוכרת, פרקינסון ואלצהיימר, גורמת למספר מנגנונים נוירודגנרטיביים חופפים, כולל מתח חמצוני, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ודלקת [90,91]. מערכת הפרוקינטיצין היא שחקן מרכזי בדלקת עצבית (איור 2) ו יכול להיות מטרה טיפולית חדשה למחלות נוירו-דלקתיות.

עם זאת, מכיוון שהמערכת קיימת ברקמות שונות ומעורבת בתהליכים פיזיולוגיים רבים, השימוש בתרופה המסוגלת לסתור את ההשפעה הפרו-דלקתית של פרוקינטיקה יכול גם לגרום להופעת תופעות לוואי.

איור 2. ייצוג סכמטי של המצב הדלקתי. דלקת עצבית מובילה לניוון עצבי ולהפעלת יתר של מיקרוגליה ואסטרוציטים המשחררים ציטוקינים פרו-דלקתיים וכימוקינים (עיגולים כחולים). החלבון דמוי הכימוקין PK2 (עיגולים אדומים) מופרש על ידי נוירונים ואסטרוציטים. לאחר הקישור לקולטני PKR1 ו-PKR2 על תאי האנדותל, הוא מקדם סנגיוגנזה וחדירת כלי דם.

תרומות מחבר: RL ו-RM תרמו באותה מידה לכתב היד. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית: לא רלוונטי.

הצהרת הסכמה מדעת: לא רלוונטי.

הצהרת זמינות נתונים: לא רלוונטי.

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. גונזלס, ה.; Pacheco, R. תאי T-וויסות של דלקת עצבית המעורבת במחלות ניווניות. J. Neuroinfl.2014, 11, 201.

2. בגיינסקיה, ע.; ואן ג'יאווה, ו'; שמעה, ק.; סובב, ק.; אנה, SSA; Kim, SY תפקידן של מולקולות דלקתיות בהתקדמות ובאבחנה של מחלת האלצהיימר. J. Neurol. Sci. 2017, 376, 242–254. [CrossRef]

3. לנג, פ.; אדיסון, פ. דלקת עצבית והפעלה של מיקרוגליה במחלת אלצהיימר: לאן נמשיך מכאן? נאט. Rev.Neurol. 2021, 17, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

4. Sofroniew, MV אסטרוציטים מחסומים לדלקת נוירוטוקסית. נאט. הכומר נוירוסקי. 2015, 16, 249–263. [CrossRef] [PubMed]

5. לידלו, ס"א; Barres, BA אסטרוציטים תגובתיים: ייצור, תפקוד ופוטנציאל טיפולי. Immunity 2017, 46, 957–967. [CrossRef]

6. קאסר, א.; וינקלמאייר, מ.; לפרדינגר, ג.; Kreil, G. משפחת החלבונים AVIT. הפרישו חלבונים בעלי חוליות עשירים בציסטאין עם תפקודים מגוונים. EMBO Rep. 2003, 4, 469–473. [CrossRef]

7. Miele, R.; לטנצי, ר.; Bonaccorsi di Patti, MC; פאיארדיני, א. נגרי, ל. Barra, D. ביטוי של Bv8 ב-Pichia pastoris לזיהוי תכונות מבניות לקישור קולטן. חלבון Expr. פוריף. 2010, 73, 10–14. [CrossRef]

8. לאטנזי, ר.; Sacerdote, P.; פרנצ'י, ש.; Canestrelli, M.; מיילי, ר.; בארה, ד.; ויסנטין, ש.; DeNuccio, C.; Porreca, F.; De Felice, M.; et al. הפעילות הפרמקולוגית של אנלוגי Bv8 משתנה בעמדה 24. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 950–963. [CrossRef]

9. מרסנגו, ש.; Bonaccorsi di Patti, MC; בארה, ד.; Miele, R. עדות לכך שקולטן פרוקינטיצין 2 קיים כדימר in vivo. Cell.Mol. Life Sci. 2011, 68, 2919–2929. [CrossRef] [PubMed]

10. ספוסיני, ש.; קלטאביאנו, ג'; Hanyaloglu, AC; Miele, R. זיהוי של תחומים טרנסממברניים המווסתים סידורים מרחביים ופעילות של קולטן פרוקינטיצין 2 דימרים. מול. תָא. אנדוקרינול. 2015, 399, 362–372. [CrossRef] [PubMed]

11. דזאוברי, ל.; Kanthasamy, AG; Nebigil, CG איתות פרוקינטיצין בציר התפתחות לב-מוח: אפשרויות טיפוליות לפציעות לב ופגיעות מוחיות. פארם. מילון 2020, 160, 105190. [CrossRef] [PubMed]

12. חן, ג'; קואי, סי; סאטון, ס.; וילסון, ש.; יו, ג'; קאם, פ.; מזור, ג; לאבנברג, ט.; Liu, C. זיהוי ואפיון תרופתי של פרוקינטיצין 2 בטא כליגנד סלקטיבי לקולטן פרוקינטיצין 1. מול. פרמקול. 2005, 67, 2070–2076. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com