היסטוריה של עייפות בטרשת נפוצה קשורה לאטרופיה של החומר האפור

2Mallinckrodt Institute of Radiology, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון, סנט לואיס, מיזורי, ארה"ב.

מרכז 3Partners לטרשת נפוצה, המחלקה לנוירולוגיה, בית החולים בריגהם ולנשים, בית הספר לרפואה של הרווארד, בוסטון, MA, ארה"ב.

4Biostatistics Center, בית החולים הכללי של מסצ'וסטס, בית הספר לרפואה של הרווארד, בוסטון, מסצ'וסטס, ארה"ב.

5Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Psychiatrie und Medizinische Klinik mS Psychosomatik, ברלין, גרמניה. 6Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose (INIMS), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, המבורג, גרמניה. מיקלוש פאלוטאי ואריה נזרי תרמו במידה שווה. יש להפנות תכתובות ובקשות לחומרים ל-CRGG

איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche bienfaits

מבוא

עייפותהוא בין התסמינים המשביתים ביותר בטרשת נפוצה (MS)1 וקשור להתקדמות המחלה2. מנגנונים עצביים, חיסוניים, אנדוקריניים ומטבוליים הוצעו כולם למלא תפקיד בהתפתחות עייפות1. מחקרים בהדמיית עצבים קשרו עייפות עם נזק מוחי בחולי טרשת נפוצה 1,3-13, אך הדפוסים האנטומיים לא היו עקביים בין המחקרים, וכמה מחקרים לא יכלו להראות קשר מבני, בכלל 14-18. מחקר קודם הציע כי עייפות משתנה מאוד לאורך זמן: 54 אחוז מחולי טרשת נפוצה תנודות בין "עָיֵף"או"לא עייף"מציין, 27 אחוז היו בהתמדה"עָיֵף"ו-19 אחוזים היו תמיד "לא עייפים" במהלך של שנתיים, שבמהלכם הוערכה העייפות כל 6 חודשים19. לכן, ייתכן שהערכה יחידה לא תהיה מייצגת וחזקה מספיק כדי לסווג מטופל ל"עייף" או "לא עייףמגבלה של מחקרי MRI קודמים הייתה היעדר התחשבות בתנודות של עייפות לאורך זמן, מה שעשוי להסביר פערים בין התוצאות שלהם. אנו משערים שהפתוגנזה של עייפות מתמשכת שונה מזו של תנודותעייפות: עייפות מתמשכת לאורך שנים נוטה יותר להיגרם על ידי ניוון עצבי בלתי הפיך, בעוד עייפות משתנה עשויה לשקף שינויים פתוביולוגיים הפיכים (כגון רמות ציטוקינים דלקתיים והורמונים). לפיכך, הגדרנו את שלוש קבוצות המטופלים הבאות בהתחשב בהערכות עייפות אורכית במהלך עד 14 שנים: מעולם לא התעייפו (NF), עייפות מתמשכת (SF) במהלך השנתיים האחרונות ועייפות הפיכה (RF) (כיום לא דיווחעייפות, אבל עשה זאת בעבר). צפינו שחולי SF יראו נזק בולט יותר לחומר אפור (GM) מאשר חולי RF ו-NF. מכיוון שדיכאון הוא תחלואה נלוות שכיחה1, חקרנו גם את ההשפעות של דיכאון ותרופות, שעשויות להשפיע על רמת העייפות הנתפסת ו/או הדיכאון, על הקשר בין עייפות לנזק GM.

תוצאות

לא היה הבדל משמעותי בין קבוצות SF, RF ו-NF בגיל, מין, משך המחלה, EDSS וזמן בין הערכת MFIS וסריקת MRI (טבלה 1). במדידה האחרונה, חולי SF הראו ציוני MFIS הכוללים ותת-סולם גבוהים יותר באופן משמעותי (עמ' 2).<0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" total="" ces-d="" score=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" as="" well="" as="" ces-d="" subscale="" scores,="" i.e.="" somatic="" symptoms=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" depressed="" affect="" (p="0.032" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" anhedonia="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" and="" interpersonal="" concerns="" score="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" compared="" to="" the="" other="" two="" groups="" (table="" 1).="" 20="" out="" of="" the="" 98="" patients="" (14="" sf,="" 5="" rf,="" 1="" nf)="" had="" clinically="" significant="" (ces-d="" ≥16)="" depression.="" these="" variables="" were="" not="" significantly="" different="" between="" rf="" and="" nf,="" but="" there="" was="" a="" trend="" showing="" higher="" scores="" in="" rf="" patients="" (table="" 1).="" disease="" duration=""><0.0001) and="" female="" to="" male="" ratio="" (p="0.005)" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pooled="" sf+rf+nf="" cohort="" compared="" to="" the="" climb="" cohort,="" while="" no="" significant="" difference="" was="" present="" for="" age="" and="" edss="" (table="" 1).="" the="" selected="" dataset="" was="" well="" matched="" to="" the="" qol="" subset="" of="" the="" climb="" for="" total="" score="" and="" physical="" and="" psychosocial="" subscale="" scores="" of="" mfis="" but="" had="" higher="" cognitive="" subscale="" scores="" (p="0.035)" (table="" 1).="" in="" the="" pooled="" sf="" +="" rf="" +="" nf="" cohort,="" total="" mfis="" showed="" significant="" correlation="" with="" ces-d="" (p="" <="" 0.0001,="" rho="0.51)" and="" edss="" (p="0.044," rho="0.20)," but="" ces-d="" and="" edss="" were="" not="" significantly="" inter-correlated="" (p="0.64," rho="−0.05)." in="" the="" qol="" subset,="" the="" total="" mfis="" score="" was="" significantly="" correlated="" with="" ces-d=""><0.0001, rho="0.90)" and="" with="" edss="" (p="0.0001," rho="0.14)," but="" ces-d="" and="" edss=""><0.0001, rho="0.16)" also="" showed="" significant,="" albeit="" weak="" correlation.="">

פיתוח גוף cistanche

ה-WMLL הכולל במוח היה גבוה יותר באופן מובהק בחולי SF לעומת RF ו-NF (p=0.018), אך לא היה הבדל בין חולי RF ו-NF (טבלה 1). ניתוח VBM מותאם לגיל, מין, משך המחלה ו-EDSS הראה נפחים נמוכים משמעותית במספר אזורי קליפת המוח המקיפים את כל ארבע אונות המוח והאינסולה, יחד עם מבנים תת-קורטיקליים (קאודאט, פוטמן, תלמוס, אמיגדלה והיפוקמפוס) משני הצדדים ב-SF בהשוואה לחולי NF (איור 1 וטבלה 2). השוואה בין חולי RF ו-NF הראתה אות (כלומר, נפח GM נמוך יותר) רק באזורים דו-צדדיים בקליפת המוח הקדמית (איור 2 וטבלה 2). לא מצאנו הבדלים משמעותיים בין חולי SF ו-RF. חולי SF הראו ניוון ב-33 אזורי GM (29 דו-צדדיים), ואילו חולי RF הראו ניוון ב-4 אזורי GM (4 דו-צדדיים) ניוון משמעותי ב-7 אזורי GM (5 דו-צדדיים) (טבלה 2). המספר הכולל של ווקסלים GM שונים באופן מובהק בניגודיות SF לעומת NF היה גדול כמעט 3-בהשוואה לניגודיות RF לעומת NF (טבלה 2). תיקון Bonferroni הביא להפחתה של 35 אחוז במספר הכולל של ווקסלים GM שונים באופן מובהק ב-SF לעומת NF בניגוד, וכן להפחתה של 89 אחוז בניגוד RF לעומת NF בעת שליטה על גיל, משך מחלת מין ו-EDSS. אפקט מבלב שלילי בולט של דיכאון נצפתה דו-צדדית בקליפת המוח המוחית ב-SF לעומת NF ובניגודיות RF לעומת NF, שלא שרדו את תיקון Bonferroni (איורים משלימים 1 ו-2). זה ראוי לציון, בהתחשב בהיקף ובקוהרנטיות האנטומית של התוצאה (איורים משלימים 1 ו-2).

איור 1.התפלגות מרחבית של אשכולות עם ניוון משמעותי על גבי תבנית ICBM 152 בחולי טרשת נפוצה עם עייפות מתמשכת (SF) בהשוואה לחולי טרשת נפוצה (NF) שלא התעייפו. בוצע תיקון לגיל, מין, משך המחלה וציון ה-Expand Disability Status Scale (EDSS) (עליון), ולמרכז למחקרים אפידמיולוגיים - ציון דיכאון (CES-D) (באמצע), וכן לתרופות (למטה) . (תוויות אדומות=שגיאה מבחינה משפחתית בתוספת ערך p מתוקן בונפרוני<>

שולחן 2.אזורי GM עם אובדן נפח משמעותי בחולי SF לעומת NF וכן בחולי RF לעומת NF בעת שליטה על גיל, מין, משך המחלה, EDSS±CESD±תרופות (FWE פלוס Bonferroni מתוקן p<0.017). abbreviations:="" gm="grey" matter,="" sf="sustained" fatigue,="" rf="reversible" fatigue,="" nf="never" fatigued,="" edss="Expanded" disability="" status="" scale,="" cesd="Center" for="" epidemiological="" studies="" -="" depression="" scale,="" fwe="family-wise">

דִיוּן

מרכיב נוירוגני של עייפות הקשורה לטרשת נפוצה נתמך על ידי 10 מתוך 13 מחקרים קודמים המשתמשים בניתוחי תמונה ללא משוא פנים, כגון טכניקות מבוססות ווקסל, טנזור או פילוח אוטומטי4-13. בסך הכל, תוצאות ה-VBM שלנו תומכות בקשר בין ניוון עצבי ועייפות בחולי טרשת נפוצה. מחקרים קודמים סיווגו מטופלים לקבוצות "עייפות" או "לא עייפות" בהתבסס על הערכת עייפות אחת בנקודת זמן, והתוצאות שלהם הראו הטרוגניות בדפוסי ניוון אזוריים שעלולים להיות רלוונטיים לעייפות4-13. תכנון המחקר שלנו השתמש במספר הערכות אורך של עייפות כדי לשפר את החוסן של מטלות קבוצתיות. ריבוד של חולים על פי ציוני עייפות היסטוריים עשוי להודיע ​​על המנגנונים השונים המעורבים בפתופיזיולוגיה של עייפות. מכיוון שציטוקינים דלקתיים, הורמונים או גורמים מטבוליים עשויים לגרום ל-RF, בעוד ניוון עצבי עלול לגרום ל-SF, ציפינו שחולי SF יראו נזק GM בולט יותר מאשר חולי RF ו-NF. התוצאות שלנו הראו שגם SF וגם RF היו קשורים לניוון עצבי בכל אזורי ה-GM הידועים כקשורים לעייפות ממחקרים קודמים, ללא תלות בגיל, מין, משך המחלה, EDSS, CES-D ותרופות. בהשוואה לחולי NF, המספר הכולל של ווקסלים GM שונים באופן מובהק היה גדול יותר מעשרים פי 20 ב-SF מאשר בחולי RF, אך השוואה ישירה של SF עם חולי RF לא הראתה הבדלים משמעותיים מבחינת ה-Voxel. שינויים ב-WM (נמדדו על ידי WMLL במוח) היו בולטים יותר באופן משמעותי ב-SF בהשוואה לחולי RF ו-NF, והייתה מגמה ל-WMLL גבוה יותר בחולי RF לעומת NF. ממצאים אלו מצביעים על כך שאותם מעגלים עצביים מושפעים ב-RF כמו בחולי SF, אם כי במידה פחותה בראשון.

פיתוח גוף cistanche

מספר מחקרי MRI מבניים קודמים של עייפות חקרו את הקשר של עייפות עם נגעי WM בטרשת נפוצה. עם זאת, רק מעטים ממחקרים אלה מצאו קשר משמעותי בין עייפות לבין WMLL4,20,21 של המוח הכולל, או WMLL אזורי במוח באזורים חזיתיים8,22, טמפורליים8, פריאטליים, קפסולריים פנימיים ופרי-חדרים20, בעוד שמחקרים אחרים השתמשו בגישה דומה לא הצליח לעשות זאת 16–18. התוצאות שלנו תומכות ברעיון שנזק ל-GM וגם ל-WM ממלאים תפקיד בהתפתחות עייפות בטרשת נפוצה. Chaudhuri ובהן קשרו "עייפות מרכזית" לכשל בתפקוד הלא מוטורי של הלולאה הקורטיקלית-סטריאטלית-תלמודית23. השערה זו נתמכה על ידי מספר מחקרי הדמייה ב-MS1,3. רשתות אחרות, כולל קשרים טמפורליים, פריאטליים ואוקסיפיטליים עשויים גם הם למלא תפקיד בהתפתחות עייפות, על פי מחקרי MRI טנזור דיפוזיה9,24 ומחקרי MRI אחרים החוקרים את הלוקליזציה של נגעי טרשת נפוצה4. שיכפלנו בחוזקה את הדפוסים האנטומיים של ניוון GM שתוארו בעבודה הקודמת. הממצאים שלנו תומכים בהשערה שכל הרשתות שהוזכרו לעיל, כולל קליפת המוח הלימבית (חזיתית-אורביטלית וקליפת המוח הצנונית), תחושתית-מוטורית ראשונית (פרה-ופוסט-מרכזית), אסוציאטיבית (פרונטלית, טמפורלית, פריאטלית, אינסולרית ואוקסיפיטלית) אזורי קליפת המוח ותת-קליפת המוח (סטריאטום, תלמוס, אמיגדלה) עשויים למלא תפקיד בהתפתחות עייפות בטרשת נפוצה. בנוסף, המחקר שלנו הוא הראשון שמדווח על קשר בין עייפות לאטרופיה של ההיפוקמפוס בטרשת נפוצה. מעגל קליפת המוח הקדם-מצחית-היפוקמפוס ממלא תפקיד לא רק בזיכרון, קשב וקבלת החלטות25, שהם מרכיבים עיקריים של עייפות קוגניטיבית, אלא מעורב גם במנגנוני תגמול25,26 המספקים תמיכה לתיאוריית חוסר איזון מאמץ-תגמול של עייפות3. ציוני עייפות ודיכאון היו בקורלציה גבוהה בקבוצה שלנו, בהתאם לממצאים הקודמים1,27. ראוי לציין שכל ציוני תת-הסקאלה של ה-CES-D היו גבוהים יותר ב-SF בהשוואה לקבוצות ה-RF וה-NF.

לכן, איננו מייחסים את המתאם בין CES-D ו-MFIS לחפיפה בנוכחות שאלות הקשורות לתסמינים סומטיים בשאלוני CES-D ו-MFIS. התוצאות שלנו תומכות שדיכאון הוא תחלואה נלווית משמעותית בחולים עייפים ועשויות להצביע על כך שעייפות ודיכאון אכן עשויים להיות מתווכים על ידי נזק למסלולים משותפים. המחקרים הנ"ל העריכו דיכאון באמצעות שאלונים שונים. תשעה מחקרים לא כללו מטופלים בהתבסס על ציוני דיכאון גבוהים 4,6-9,15,28 או טיפול נלווה עם תרופות נוגדות דיכאון13 או היסטוריה של הפרעות פסיכיאטריות29. מחקר אחד השווה מטופלים עם עייפות בלבד, רק דיכאון, ושניהם10 ואחד לא ביצעו תיקון לדיכאון12. ההשפעה המבלבלת הפוטנציאלית של דיכאון בהקשר של הקשר בין נזק מוחי ועייפות נחקרה על ידי 2 מחקרים קודמים. אחד הראה קשר מובהק של עייפות עם אטרופיה של קאודאט ואטרופיה בעת בדיקת דיכאון ו-EDSS11, בעוד שהמחקר השני לא מצא ניוון GM מובהק הקשור לעייפות כשהתייחס לדיכאון14. ניתוחי ה-MRI שלנו המבוססים על ווקס הראו שלדיכאון יש השפעה מבלבלת משמעותית במספר אזורים GM חזיתיים, טמפורליים, פריאטליים, עורפיים ועמוקים. בניגוד ל-SF לעומת NF, נצפתה השפעה מבלבלת חיובית משמעותית של דיכאון בג'ירי החזיתי הבילטרלי, האמצעי, התחתון, הפרה ופוסט-מרכזי, האקומבנס וקורטקס העורף הצד הימני, הג'ירוס העל-שולי והזוויתי (טבלה 2 ואיור .1). בניגוד ל-RF לעומת NF, נצפתה השפעה מבלבלת שלילית של דיכאון בתלמוס (טבלה 2 ואיור 2). התוצאות שלנו מצביעות על כך שנזק לאזורים אלה עשוי לשחק תפקיד בהתפתחות נלווית של עייפות ודיכאון בחולי טרשת נפוצה. שמנו לב להשפעה מבלבלת שלילית על קליפת המוח המוחית. מימון זה לא שרד את תיקון Bonferroni, אך בהתחשב בהיקף צביר הווקסלים שנוצר והקוהרנטיות האנטומית הבולטת שלו המתארים חלק גדול מקליפת המוח המוחית, תשומת לב נוספת מוצדקת במחקרים עתידיים. נוכחות/היעדר טיפולים נגד עייפות, נוגדי דיכאון ו/או חרדה הראו גם השפעה מבלבלת חיובית משמעותית ב-SF, ובמידה פחותה, בחולי RF. ההשפעה המבלבלת החיובית הבולטת ביותר נצפתה ב-caudate ו-putamen ב-SF לעומת NF. התוצאות שלנו מצביעות על כך שטיפול תרופתי הוא מבלבל משמעותי של עייפות הקשורה בטרשת נפוצה.

תצפית זו עשויה לסלול את הדרך למחקרים עתידיים שמטרתם לחקור את הקשר בין נזק מוחי גלובלי או מקומי (כלומר, אזור GM או מערכת WM ספציפית) עם תגובה לטיפול נגד עייפות בטרשת נפוצה. עלתה השערה ש-lateralization עשויה להתקיים בחולי טרשת נפוצה עייפים30 בהתבסס על הממצאים של Riccitelli et al.7 שהדגימו מתאם בין עייפות לאטרופיה ב-gyrus הפרה-מרכזי השמאלי והסולקוס המרכזי. עם זאת, רוב הממצאים שלנו היו דו-צדדיים, כולל ה-gyri הקדם-ופוסט-מרכזי (טבלה 2). מספר מחקרים קודמים הראו ממצאים דו-צדדיים וגם חד-צדדיים 4-13, אך החד-צדדיים לא שוחזרו באופן עקבי, ללא הוכחה ברורה לגבי הצדדיות של עייפות בטרשת נפוצה. למעשה, חוסר האיזון שנצפה בהיקף וההפצה של ניוון GM בין חולי SF ו-RF (כלומר, 29 מתוך 33 אזורי GM הראו דפוס מרחבי דו-צדדי ב-SF, בעוד שב-RF כל 4 אזורי ה-GM היו מעורבים באופן דו-צדדי) (טבלה 1 ). במחקרים קודמים, גם חולי RF וגם חולי NF היו מרובדים כ"חולי טרשת נפוצה לא עייפים. התוצאות שלנו מצביעות על כך שקיומה הקודם של עייפות משמעותית קלינית בחולים "לא עייפים" כיום קשור לניוון GM, מה שיכול להסביר ממצאים לא עקביים של מחקרים קודמים שרבדו חולי טרשת נפוצה באמצעות הערכת עייפות יחידה. הקבוצות שלנו נבחרו מקבוצת CLIMB בהתבסס על ציוני MFIS אורכיים והותאמו על סמך גיל, מגדר, משך המחלה ו-EDSS. עקב תהליך בחירה והתאמה זה, הצטברו קבוצת SF פלוס RF פלוס NF הראתה משך מחלה גבוה יותר באופן משמעותי, יחס נשים לזכר ועייפות קוגניטיבית בהשוואה לקבוצת CLIMB. למחקר שלנו יש מגבלות, כולל: (1) זמן בין MRI להערכת עייפות שונה בין המשתתפים, עם MRI סריקות תוך חודש לאחר הערכת MFIS רק ב-57 מתוך 98 חולים. (2) בניתוחים הסטטיסטיים שלנו, התיקון נעשה רק עבור גיל, מין, מחלה. מנה, EDSS ודיכאון, אך לא עבור מבלבלים פוטנציאליים אחרים של עייפות, כגון חרדה, פעילות גופנית ובעיות שינה. (3) טיפול בתרופות נוגדות עייפות, תרופות חרדה, נוגדות דיכאון, תרופות משנות מחלה, סטרואידים iv חודשיים ו/או מדכאים חיסוניים לא היו קריטריונים להרחקה. (4)

פיתוח גוף cistanche

אמנם זו עשויה להיות הפעם הראשונה שבה חולים סווגו לפי דפוסי עייפות שנגזרו ממדדים חוזרים ונשנים, אך התדירות של מדדים אלו הוגבלה על ידי האופי הרטרוספקטיבי של עבודה זו, ודורשת התייחסות נוספת. (4) השתמשנו בשיטת Bonferroni כדי לתקן השוואות מרובות (בנוסף לתיקונים מעטים), אשר ישימה כאשר מספר הבדיקות קטן מ-5. עם זאת, שיטה זו אינה חזקה כמו שיטת Tukey31. מחקרים פרוספקטיביים עתידיים של עייפות הקשורה בטרשת נפוצה צריכים לקחת בחשבון דפוסים זמניים של עייפות. עם זאת, נותרה לקבוע את התדירות המתאימה ביותר של הערכות עייפות עבור ריבוד מטופל אופטימלי, רלוונטי מבחינה פתולוגית. גישות חדשות להערכת עייפות, כולל שימוש בטכנולוגיות ניידות להערכות תכופות בזמן אמת, עשויות להוביל להבנה טובה יותר של הפתופיזיולוגיה של עייפות ותסמינים אחרים הקשורים זה בזה.

חומרים ושיטות

משתתפים.

MS patients were selected from the Quality Of Life (QOL) subset of our longitudinal cohort study of over 2000 MS patients, named Comprehensive Longitudinal Investigations of MS at the Brigham and Women's Hospital (CLIMB) (Table 1). Te QOL subset (n>800) עוברת MRI שנתית ובדיקה נוירולוגית והערכות QOL דו-שנתיות, כולל מדידות עייפות ודיכאון, תוך שימוש בסולם ההשפעה של עייפות שונה (MFIS)32,33 והמרכז למחקרים אפידמיולוגיים דיכאון (CES-D)34, בהתאמה. ל-MFIS יש שלושה תחומים (כלומר, קוגניטיבי, פיזי ופסיכו-סוציאלי), והחתך שלו לעייפות רלוונטית קלינית הוא 38 (ציון כולל כולל כל התחומים)33, בעוד ל-CES-D יש ארבעה תחומים (כלומר, סימפטומים סומטיים, דיכאון השפעה, אנהדוניה, דאגות בינאישיות)35 וציונים שווים או גדולים מ-16 (כולל כל התחומים) נמצאים בטווח הדיכאוני36. הערכות ה-QOL בוצעו ביום הביקור הנוירולוגי. הגדרה של תת קבוצות עייפות. במחקר הנוכחי, קבוצות המטופלים הבאות הוגדרו על סמך ציוני MFIS אורכיים רטרוספקטיביים: (i) SF: שני MFIS אחרונים רצופים גדול מ-38 או שווה ל-38, (ii) RF: MFIS האחרון<38 and="" at="" least="" one="" prior="" mfis="" ≥38;="" (iii)="" nf:="" no="" mfis="" ≥38="" (minimum="" 5="" assessments="" needed).="" we="" queried="" the="" climb="" database="" on="" 02/19/16="" and="" found="" 123="" sf,="" 98="" rf,="" and="" 238="" nf="" patients="" out="" of="" the="" qol="" subgroup="" of="" 859="" ms="" patients.="" patients="" without="" 3t="" mri="" were="" excluded="" and="" the="" closest="" 3t="" mri="" scan="" to="" the="" latest="" mfis="" measurement="" was="" selected="" for="" image="" analysis="" in="" the="" remaining="" patients.="" further="" restriction="" criteria="" were="" applied:="" no="" clinically="" isolated="" syndrome;="" no="" history="" of="" psychotic="" disorder,="" major="" neurologic="" disorder="" (other="" than="" ms)="" or="" malignancies;="" edss="" ≤6;="" no="" clinical="" relapse/acute="" intravenous="" steroid="" treatment="" within="" 90="" days="" before="" the="" mfis="" assessment="" or="" the="" mri="" scan="" or="" between="" the="" mfis="" and="" mri="" assessments.="">

כדי למקסם את מספר חולי SF, ההפרש המקסימלי בזמן בין הערכת MFIS האחרונה לסריקת MRI נקבע ל-15 חודשים והגבול העליון של הגיל ל-66 שנים. עשר, התאמנו את קבוצת ה-SF עם 2 הקבוצות האחרות על סמך גיל, מין, משך המחלה ו-EDSS. זיהינו 30 SF, 31 RF ו-37 NF חולים (טבלה 1). מספר מטופלים טופלו בתרופות נגד עייפות (מודפיניל, ארמודפיניל, אמפטמין, אמנטדין או מתילפנידאט) (47 אחוז מ-SF, 23 אחוז מ-RF, 30 אחוז מחולי NF); תרופות חרדה (27 אחוזים מ-SF, 16 אחוזים מ-RF, 8 אחוזים מחולי NF); תרופות נוגדות דיכאון (47 אחוז מ-SF, 26 אחוז מ-RF, 22 אחוז מ-NF) ו-67 אחוז מ-SF, 68 אחוז מ-RF ו-57 אחוז מחולי NF קיבלו לפחות אחת מהתרופות הללו. רוב החולים היו בטיפול משנה מחלה (87 אחוזים מה-SF, 80 אחוזים מה-RF, 92 אחוזים מהמטופלים עם NF), 2 חולי SF ו-2 חולי RF קיבלו סטרואידים תוך ורידי חודשיים, ו-1 חולי SF ו-1 NF קיבלו מדכא חיסון ( טיפול ב-mycophenolate mofetil). מחקר זה אושר על ידי מועצת הביקורת המוסדית של המוסד שלנו (Partners Healthcare) וכל המחקר בוצע בהתאם להנחיות ולתקנות הרלוונטיות. קבוצת המחקר CLIMB השיגה הסכמה מדעת מכל המטופלים שהנתונים הקליניים וה-MRI שלהם נותחו במחקר זה

הדמיה בתהודה מגנטית.

תמונות מוח נרכשו באמצעות סורק 3 Tesla Siemens Skyra באופן הבא: (1) Sagittal 3D T1-weghed MPRAGE: TR/TE/TI=2300/2.96/900 ms, voxel sixe {{8} } × 1 × 1 מ"מ, FOV= 256 מ"מ, זווית fip= 9 מעלות, גודל מטריצה= 256× 240 ו-(2) Sagittal 3D T2-משוקלל FLAIR: TR/ TE/ TI=5000/389/1800ms, גודל ווקסל=1×1×1mm3 , FOV=256mm, זווית flip=120deg, גודל מטריצה=256× 240.

פיתוח גוף cistanche

פילוח נגעים.

נגעי החומר הלבן (WM) חולקו באמצעות מודול אלגוריתם צמיחת הנגעים של ארגז הכלים לפילוח נגעים (LST v2.0.15) ב-Statistical Parametric Mapping (SPM)1237. אלגוריתם זה מפלח תחילה את התמונות המשוקללות של T1- לשלושה מחלקות רקמות עיקריות (GM, WM, נוזל מוחי (CSF)), ולאחר מכן מידע זה משולב עם עוצמות FLAIR הנרשמות יחד כדי לחשב מפות אמונות נגע. בהתבסס על ההערכה החזותית, ערך קאפה של 0.1 נבחר כסף האופטימלי לחישוב מפות נגע בינאריות. מפות הנגעים שנוצרו אוטומטית נבדקו ונערכו באופן ידני ב-3D-Slicer כדי למחוק תוצאות שגויות רק באזורי GM. עומס מלא של נגע WM במוח (WMLL) חושב באמצעות 3D-Slicer. לבסוף, הנגעים מולאו בתמונות T1-משוקללות באמצעות מודול מילוי הנגעים של ה-LST כהכנה למורפומטריה מבוססת ווקסל (VBM).

מורפומטריה מבוססת ווקסל.

VBM בוצע על תמונות T1-משוקללות כדי לזהות הבדלים בניוון GM במוח בין שלוש הקבוצות38. WM, גזע המוח והנגעים העל-ואינפרנטוריאליים הוסו והוחררו מהניתוח. תמונות T1-משוקללות עובדו מראש באמצעות ארגז הכלים של VBM ב-SPM1239. השתמשנו ברישום אנטומי דיפיאומורפי באמצעות אלגברת שקר מוגזמת (DARTEL)40 כדי ליצור תבנית ספציפית למחקר ולרשום את התמונות לתבנית ICBM 152 (מרחב MNI). לאחר מכן התמונות מוזגו באמצעות fslmerge, והוחלקו עם גרעין גאוסי (σ=4mm) באמצעות fslmaths

פילוח המוח הקטן.

T1-תמונות משוקללות עובדו עם CERES41, כלי אוטומטי מבוסס אטלס לפילוח המוח הקטן לחישוב נפח המוח הקטן הכולל, נפח GM המוח הקטן ועובי קליפת המוח המוחית.

ניתוח סטטיסטי.

השוואה של משתנים קליניים מתמשכים (1) בין קבוצות SF, RF ו-NF בוצעה באמצעות ANOVA חד-כיוונית, ו-(2) בין קבוצת SF פלוס RF פלוס NF מאוחדת לבין קבוצת המחקר CLIMB בוצעה באמצעות מבחן סכום דירוג של Wilcoxon . הבדלים ביחס זכר/נקבה הוערכו על ידי מבחן הצ'י ריבוע של פירסון. הערכנו קשרים בין ציוני MFIS, CES-D ו-EDSS באמצעות מתאם הדירוג של Spearman. WMLL הושווה בין הקבוצות באמצעות ANOVA חד כיווני. לניתוח מבוסס ווקס, השתמשנו בתמורות לא פרמטריות (n=5000) ​​המיושמות ב-FSL-Randomise (https://fsl.fmribox.ac.uk/fsl/fslwiki/Randomise). נעשה שימוש בשיפור אשכול ללא סף כדי להתאים לתיקון שגיאות משפחתיות (FWE) עבור השוואות מרובות42,43. בנוסף, נעשה שימוש בתיקון Bonferroni כדי לתקן את מספר ההשוואות הזוגיות (כלומר, SF מול NF, SF מול RF, RF מול NF). בהתאם, ווקסלים עם PWE מתוקן בתוספת Bonferroni<0.017 were="" considered="" significant.="" to="" investigate="" the="" effect="" of="" depression="" on="" the="" relationship="" between="" fatigue="" and="" gm="" atrophy,="" we="" performed="" secondary="" analysis="" controlling="" for="" ces-d="" (in="" addition="" to="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss).="" we="" also="" assessed="" the="" voxel-wise="" association="" between="" depression="" severity="" (continuous="" ces-d="" score)="" and="" brain="" gm="" atrophy="" in="" the="" pooled="" patient="" cohort,="" controlling="" for="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss.="" to="" account="" for="" the="" effects="" of="" medications="" that="" may="" lower="" fatigue="" and/or="" depression="" levels,="" in="" a="" separate="" model,="" we="" added="" medication,="" as="" a="" dichotomous="" variable:="" 1="received" anti-fatigue="" and/or="" anti-depressant="" and/or="" anxiolytic="" treatment,="" 0="received" none="" of="" these="" medications.="" stata13="" (statacorp,="" college="" station,="" texas,="" usa)="" was="" used="" for="" all="" statistical="" analyses="" except="" for="">

זה המוצר שלנו! לחץ על התמונה למידע נוסף!

זמינות נתונים

מערכי הנתונים שנוצרו במהלך ו/או נותחו במהלך המחקר הנוכחי זמינים מהמחבר המתאים על פי בקשה סבירה.

הפניות

1. Induruwa, I., Constantinescu, CS & Gran, B. Fatigue in Terrorosis Multiple - סקירה קצרה. J Neurol Sci 323, 9–15,

2. Cavallari, M. et al. עייפות מנבאת החמרה במחלה בחולי טרשת נפוצה התקפית-הפוגה. Mult Scler 22, 1841–1849,

3. Dobryakova, E., DeLuca, J., Genova, HM & Wylie, GR קורלציות עצביות של עייפות קוגניטיבית: מעגלים קורטיקו-סטריאטליים וחוסר איזון תגמול מאמץ. J Int Neuropsychol Soc 19, 849–853,

4. Sepulcre, J. et al. עייפות בטרשת נפוצה קשורה לשיבוש של המסלולים הקדמיים והפריאטליים. Mult Scler 15, 337–344,

5. Andreasen, AK et al. ניוון מוח אזורי בחולים עייפים ראשוניים עם טרשת נפוצה. Neuroimage 50, 608–615,

6. Calabrese, M. et al. גרעינים בזאליים וניוון קליפת המוח הקדמי/פריאטלי קשורים לעייפות בטרשת נפוצה התקפית-הפוגה. Mult Scler 16, 1220–1228,

7. Riccitelli, G. et al. הערכה Voxelwise של ההתפלגות האזורית של הנזק במוחם של חולים עם טרשת נפוצה ועייפות. AJNR Am J Neuroradiol 32, 874–879,

8. Derache, N. et al. עייפות קשורה לשינויים מטבוליים וצפיפות של חומר קליפת המוח והאפור עמוק בחולי טרשת נפוצה התקפית בשלב מוקדם יותר של המחלה: מחקר PET/MR. Mult Scler Relat Disord 2, 362–369,

9. Rocca, MA et al. נזק מוחי אזורי אך לא גלובלי תורם לעייפות בטרשת נפוצה. רדיולוגיה 273, 511–520,

10. Hanken, K., Eling, P., Klein, J., Kleene, E. & Hildebrandt, H. יסודות קורטיקליים שונים לעייפות ודיכאון בטרשת נפוצה? Mult Scler Relat Disord 6, 81–86,

11. Damasceno, A., Damasceno, BP & Cendes, F. אטרופיה של מבנים סטריאטליים הקשורים לתגמול בחולי טרשת נפוצה עייפים אינה תלויה בנכות פיזית. Mult Scler 22, 822–829,

12. נורבכש, ב' ואח'. קשרים אורכיים בין שינויים במבנה המוח ועייפות בטרשת נפוצה מוקדמת. Mult Scler Relat Disord 5, 29–33,

13. Cruz Gomez, AJ, Ventura Campos, N., Belenguer, A., Avila, C. & Forn, C. ניוון מוח אזורי ושינויים בקישוריות תפקודית הקשורים לעייפות בטרשת נפוצה. PLoS One 8, e77914,

14. Gobbi, C. et al. השפעת הטופוגרפיה של נזק מוחי על דיכאון ועייפות בחולים עם טרשת נפוצה. Mult Scler 20, 192–201,

15. Finke, C. et al. שינוי בקישוריות תפקודית של גרעיני בסיס בחולי טרשת נפוצה עם עייפות. Mult Scler 21, 925–934,

16. van der Werf, SP et al. עייפות בטרשת נפוצה: קשרי גומלין בין תלונות עייפות, הפרעות ב-MRI מוחיות ונכות נוירולוגית. J Neurol Sci 160, 164-170 (1998).

17. Palotai, M. et al. שינויים באזור הספטופורני עשויים למלא תפקיד בפתוגנזה של חרדה בטרשת נפוצה. Mult Scler, 1352458517711273,

18. בקשי, ר' ואח'. עייפות בטרשת נפוצה: מתאם חתך עם ממצאי MRI במוח ב-71 חולים. נוירולוגיה 53, 1151–1153 (1999).

19. Johansson, S., Ytterberg, C., Hillert, J., Widen Holmqvist, L. & von Koch, L. מחקר אורך של וריאציות ומנבאים של עייפות בטרשת נפוצה. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79, 454–457,

20. Colombo, B. et al. MRI ומוטורי עוררו ממצאים פוטנציאליים בחולי טרשת נפוצה ללא מוגבלות עם וללא תסמינים של עייפות. J Neurol 247, 506–509 (2000).

21. Tedeschi, G. et al. מתאם בין עייפות לניוון מוח ועומס נגעים בחולי טרשת נפוצה ללא תלות בנכות. J Neurol Sci 263, 15–19,

22. Morgante, F. et al. האם עייפות מרכזית בטרשת נפוצה היא הפרעה בהכנה לתנועה? J Neurol 258, 263–272,

23. Chaudhuri, A. & Behan, PO עייפות וגרעיני בסיס. J Neurol Sci 179, 34-42 (2000).

24. Gobbi, C. et al. מלקחיים נזקים קלים והתרחשות במקביל של דיכאון ועייפות בטרשת נפוצה. טרשת נפוצה,

25. Wall, PM & Messier, C. Te היווצרות ההיפוקמפוס – מעגל קליפת המוח הקדם-מצחית המדיאלית בבקרת הקשב של זיכרון פעיל. חקר מוח התנהגותי 127, 99-117 (2001).

26. Ito, R. & Lee, AC תפקידו של ההיפוקמפוס בקבלת החלטות בגישה-הימנעות מקונפליקט: עדויות ממחקרים על מכרסמים ואדם. חקר מוח התנהגותי 313, 345–357,

27. ווד, ב' ואח'. שכיחות והשקפות של חרדה, דיכאון ועייפות לאורך זמן בטרשת נפוצה. Mult Scler 19, 217–224,

28. Andreasen, AK, Spliid, PE, Andersen, H. & Jakobsen, J. עייפות ומהירות עיבוד קשורים בטרשת נפוצה. Eur J Neurol 17, 212–218,

29. Genova, HM et al. בחינת עייפות קוגניטיבית בטרשת נפוצה באמצעות הדמיית תהודה מגנטית פונקציונלית והדמיית טנזור דיפוזיה. PLoS One 8, e78811,

30. Chen, Q. Neuroimaging על ידי מורפומטריה מבוססת ווקס: גישה אפשרית למציאת המתאם בין שינויים מבניים במוח וחומרת עייפות בחולים עם טרשת נפוצה. AJNR. כתב העת האמריקאי לנוירורדיולוגיה 32, 880–881,

31. Bender, R. & Lange, S. התאמה לבדיקות מרובות - מתי וכיצד? J Clin Epidemiol 54, 343–349,

32. הנחיות, MSC f. CP עייפות וטרשת נפוצה: אסטרטגיות ניהול מבוססות ראיות לעייפות בטרשת נפוצה. (הנחיות המועצה לתרגול קליני לטרשת נפוצה, 1998).

33. אמטמן, ד' ואח'. השוואה בין התכונות הפסיכומטריות של שני סולמות עייפות בטרשת נפוצה. פסיכולוגיה שיקומית 57, 159–166,

34. Radloff, LS סולם CES-D סולם דיכאון לדיווח עצמי למחקר באוכלוסייה הכללית. מדידה פסיכולוגית יישומית 1, 385–401 (1977).

35. Radloff, LS השימוש בסולם המרכז למחקרים אפידמיולוגיים דיכאון אצל מתבגרים ומבוגרים צעירים. J Youth Adolesc 20, 149–166,

36. Lewinsohn, PM, Seeley, JR, Roberts, RE & Allen, NB Center for Epidemiologic Studies Scale (CES-D) כמכשיר מיון לדיכאון בקרב קשישים המתגוררים בקהילה. פסיכולוגיה והזדקנות 12, 277–287 (1997).

37. Schmidt, P. et al. כלי אוטומטי לזיהוי של נגעי חומר לבן בעוצמה יתרה של FLAIR בטרשת נפוצה. Neuroimage 59, 3774–3783,

38. Ashburner, J. & Friston, KJ מורפומטריה מבוססת ווקסל – השיטות. Neuroimage 11, 805–821,

39. אשבורנר, J. SPM: היסטוריה. Neuroimage 62, 791–800 (2012).

40. Ashburner, J. אלגוריתם רישום תמונה דיפיאומורפי מהיר. Neuroimage 38, 95–113,

41. Romero, JE et al. CERES: שיטת פילוח חדשה של אונות המוח הקטן. Neuroimage 147, 916–924,

42. Smith, SM & Nichols, TE שיפור אשכול ללא סף: טיפול בבעיות של החלקה, תלות בסף ולוקליזציה בהסקת אשכול. Neuroimage 44, 83–98 (2009).

43. Nichols, TE & Holmes, AP מבחני פרמוטציה לא פרמטריים עבור הדמייה פונקציונלית: פריימר עם דוגמאות. זִמזוּם. מפת המוח. 15, 1–25 (2002).