קשר בין רמת רסיסטין בסרום לתוצאות אצל מושתלי כליה

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

קריסטוף נאגי,¹Akos Ujszaszi,²מריה א. צ'ירה,³אדם רפורט,¹Csaba P. Kovesdy,^4,5זולטן מאטה,¹קוני מ.רי,⁶איסטוואן מוקסי⁷ומיקלוס ז' מולנר⁴

סיכום

Resistin הוא אדיפוציטוקין הקשור לדלקת, מחלת עורקים כליליים וסוגים אחרים של מחלות לב וכלי דם בקרב חולים עם תקינותכִּליָהפוּנקצִיָה. עם זאת, מעט ידוע על הקשר של resistin עם תוצאות בכִּליָהמושתלים. אספנו פרמטרים סוציודמוגרפיים וקליניים, היסטוריה רפואית והשתלות ונתוני מעבדה מ-988 מושתלי כליה נפוצים שנרשמו למחקר תת-תזונה-דלקת בהשתלה-הונגריה (מחקר MINIT-HU). רמות הרזיסטין בסרום נמדדו בקו הבסיס. הקשרים בין רמת רסיסטין בסרום למוות עם שתל מתפקד במשך 6-תקופת מעקב נבדקו במודלים לא מותאמים ומותאמים. הגיל הממוצע של אוכלוסיית המחקר היה 51 - 13 שנים, מתוכן 57 אחוזים היו גברים ו-21 אחוזים היו חולי סוכרת. ריכוזי הרזיסטין החציוניים בסרום היו גבוהים יותר באופן משמעותי בחולים שמתו עם שתל מתפקד בהשוואה לאלו שלא מתו במהלך תקופת המעקב (חציון [IQR]: 22[15-26] לעומת 19[14-22] ng /ml, בהתאמה; P < 0.001).="" רמת="" רזיסטין="" גבוהה="" יותר="" בסרום="" הייתה="" קשורה="" לסיכון="" גבוה="" יותר="" לתמותה="" במודלים="" לא="" מותאמים="" וגם="" במודלים="" מותאמים="" לחלוטין:="" hrs="" (95="" אחוז="" ci):="" 1.33="" (1.16-1.54)="" ו-1.21="" (1.01-1.46),="" בהתאמה.="" בקרב="" מושתלי="" כליה="" נפוצים,="" רזיסטין="" בסרום="" היה="" מנבא="" בלתי="" תלוי="" למוות="" עם="" שתל="">

מילות מפתח:אובדן שתל,כִּליָההשתלה, תמותה, נסיוב התנגדות.

Cistanchedeserticola מונעכִּליָהמַחֲלָה, לחץ כאן כדי לקבל את המדגם

מבוא

Resistin הוא הורמון ספציפי לרקמת שומן, אשר התגלה בעשור האחרון על ידי שלוש קבוצות מחקר עצמאיות [1]. זהו חלבון עשיר בציסטאין של 12.5-kDa שיש לו איזופורמים שונים שמסתובבים בזרם הדם [2-4]. Resistin קשור לתנגודת לאינסולין, ומכאן השם.

נראה שגם ל-resistin תפקיד חשוב במערכת החיסון. הוא מסונתז במידה רבה בתאי מקרופאגים; גורם לייצור של ציטוקינים דלקתיים; מעלה את הביטוי של מולקולות היצמדות תאים, כגון מולקולת הדבקה של תאי כלי דם (VCAM), מולקולת תא הידבקות תוך תאית (ICAM) וחלבון כימוקטי מונוציטי (MCP); ומקדם שגשוג שריר חלק בכלי הדם וחדירת כלי דם מונוציטים [5-7].

Resistin עשוי להשפיע על תוצאות המטופלים דרך מסלולים ביולוגיים מגוונים. למרות שנוי במחלוקת, נתונים אנושיים מצביעים על כך ש-resistin קשור לעמידות לאינסולין ולהשמנה [8-10]. מחקרים אחרים מצאו ש-resistin מתפקד כציטוקין פרו-דלקתי ורמת הסרום שלו נמצאה בקורלציה עם רמות נמק הגידול בסרום-אלפא (TNF-alpha) ו-interleukin 6 (IL-6) [11]. רמות גבוהות יותר של resistin נקשרו גם למחלות דלקתיות כרוניות כמו דלקת מפרקים שגרונית או מחלת מעי דלקתית ועשויות למלא תפקיד בפתופיזיולוגיה של טרשת עורקים ופגיעה בתאי אנדותל [12,13]. בהתבסס על נתונים אלו, resistin עשוי להיות סמן ביולוגי ופוטנציאלי לגורם פתופיזיולוגי בהתפתחות מחלות לב וכלי דם ומוות [14-17].

אמנם היו מספר מחקרים קודמים שבדקו resistin בחולים עםכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה(CKD), רק מחקר אחד בוצע עד כה בקרבכִּליָהמושתלים [18]. במחקר זה, רזיסטין גבוה יותר בנסיוב היה קשור לסמנים של דלקת כרונית (למשל, חלבון C-reactive [CRP] רגיש גבוה וספירת תאי דם לבנים) וכן לפגיעה בתפקוד הכליות. בהתבסס על תוצאות אלו, resistin עשוי להיות גורם סיכון לתמותה בחולים עם CKD. כדי ליידע עוד יותר את התחום, המטרה העיקרית שלנו הייתה לנתח את הקשר בין רמות הרזיסטין בסרום לתוצאות אצל מושתלי כליה נפוצים. שיערנו שרמות גבוהות יותר של resistin קשורות לסיכון גבוה יותר למוות ואובדן שתל.

יתרונות cistanche המדבר: טיפולכִּליָהמַחֲלָה

שיטות

לימוד אוכלוסיה ואיסוף נתונים

גייסנו את כל הרווחיםכִּליָהמושתלים (n=1214), אחריהם עקבו במרפאת חוץ מושתלת בודדת במחלקה להשתלות וכירורגיה בפקולטה לרפואה של אוניברסיטת סמלווייס בבודפשט, הונגריה, במהלך תקופת ההכללה של 31 בדצמבר 2006 עד 31 בדצמבר 2007 (תת-תזונה-דלקת בהשתלה - מחקר הונגריה [MINIT-HU Study]) [19-25]. מאפייני הבסיס הוגדרו כנתונים שזוהו בזמן הכללת העוקבה. לא כללנו מטופלים שבזמן הכניסה למחקר חוו דחייה חריפה במהלך 4 השבועות האחרונים, אושפזו בכניסה למחקר, קיבלוכִּליָההשתלה ב-3 החודשים הקודמים, או שהיה לו זיהום חריף או דימום. אלגוריתם קבוצת המחקר מוצג באיור S1 והביא ל-988 חולים.

היסטוריה רפואית ונתונים סוציו-דמוגרפיים נאספו בתחילת הדרך, כולל מידע על גיל, מין, אטיולוגיה שלכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה, מחלות נלוות (מדד Charlson Comorbidity Modified (CCI)), ונתונים הקשורים להשתלה כולל תרופות מדכאות חיסון [26]. קצב הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR) חושב באמצעות ה-כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהמשוואת אפידמיולוגיה שיתוף פעולה (CKD-EPI) [27].

המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של אוניברסיטת Semmelweis (49/2006). לפני ההרשמה, המטופלים קיבלו מידע מפורט בכתב ובעל פה בנוגע למטרות ולפרוטוקול של המחקר ונתנו הסכמה בכתב להשתתף.

יתרונות cistanche במדבר: כרוניכִּליָהמַחֲלָה

נתוני מעבדה

כל נתוני המעבדה נאספו ונמדדו בביקור הבסיסי במרפאה וכללו רזיסטין, TNF-alpha, IL-6, המוגלובין בדם (Hb), CRP בסרום, קריאטינין בסרום, חנקן אוריאה בדם (BUN) ורמות אלבומין בדם. . ריכוז הרזיסטין בסרום נמדד באמצעות ערכות אימונו המבוססות על מבחן אימונוסורבנטי מקושר אנזים סנדוויץ' (ELISA) (R&D Systems, Min- Neapolis, MN, Coefficient of Variation<>

נתונים הקשורים להשתלת כליה ומאפייני תורמים

נתונים הקשורים להשתלה התקבלו מהתיעוד הרפואי וכללו תרופות (כולל טיפול מדכא חיסוני נוכחי), בציר השתלה (כלומר, הזמן שחלף מתאריך ההשתלה), משך הזמן בדיאליזה לפני ההשתלה, סוג השתל, היסטוריה של דחייה חריפה שטופלה לאחר ההשתלה, חוסר התאמה של אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA), כיתר נוגדנים תגובתיים בלוח (PRA), זמן איסכמיה קרה (CIT), גיל ומין התורם והיסטוריה של תפקוד שתל מושהה. הזמן הכולל עם מחלת כליות סופנית (ESRD) הוגדר כזמן הכולל של כל סוג של טיפול חלופי כליות כולל כל סוג של דיאליזה אוכִּליָההַשׁתָלָה.

טיפול אימונוסופרסיבי

טיפול מדכא חיסון סטנדרטי כלל פרדניזולון, עם ניסוח מיקרו-אמולסיה מסוג ציקלוספורין (CsA) (Neoral), או טקרולימוס, בשילוב עם mycophenolate mofetil (MMF) או azathioprine או sirolimus.

בירור התוצאה

המטופלים היו במעקב במשך תקופה חציונית (IQR) של 76 (46-79) חודשים. התוצאה העיקרית של העניין הייתה מוות מכל סיבה עם שתל מתפקד. כמו כן, הערכנו את הקשר בין רמת ה-resistin בסרום הבסיסית לבין אובדן שתל מצונזר מוות כתוצאה משנית. מקרי מוות והתחלות חוזרות של דיאליזה תחזוקה התבררו מתוך רישומים רפואיים של בית החולים. מקרי מוות אושרו על ידי הצלבה עם הרשומה של המשרד המרכזי ההונגרי לשירות הציבורי האדמיניסטרטיבי והאלקטרוני, שהיא הסוכנות הממשלתית ששומרת על נתוני מצב חיוני רשמיים.

ניתוח סטטיסטי

ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנת STATA 13 (Stata-Corp, College Station, TX, ארה"ב). נתונים תיאוריים סוכמו באמצעות פרופורציות, אמצעים (סטיית תקן, SD) או חציונים [IQR] לפי הצורך. משתנים קטגוריים הושוו באמצעות מבחני כי-ריבוע, ומשתנים רציפים הושוו באמצעות מבחן t של Student או מבחן U-Mann–Witney לפי המתאים ו-P עבור מבחן מגמה. מתאמים בין משתנים משתנים הוערכו על ידי מקדמי מתאם של פירסון. בכל הניתוחים נעשה שימוש בבדיקות דו-צדדיות והתוצאות נחשבו מובהקות סטטיסטית אם ערך ה-P היה<>

הקשר בין רמת ה-resistin בסרום הבסיסית לבין מקרי מוות עם שתל מתפקד הוערך באמצעות ניתוח רגרסיה פרופורציונלי של Cox וחלקות קפלן-מאייר עם מבחן ה-log-rank. ניתוחים אנלוגיים נערכו גם לאובדן שתל מצונזר מוות כתוצאה משנית. הנחות סיכונים פרופורציונליות נבדקו באמצעות שאריות שונפלד בקנה מידה. המשתנים שהוזנו במודלים המותאמים לריבוי משתנים נבחרו על סמך שיקולים תיאורטיים; כללנו מנבאים במודלים שהיו ידועים כקשורים הן לרמות הרזיסטין והן לתמותה בהתבסס על ראיות מדעיות, והיו זמינים במסד הנתונים שלנו. חמישה מודלים של רגרסיה של Cox נבדקו עם רמות מצטברות של התאמה רב-משתנית: (i) מודל לא מותאם; (ii) דגם 1 מותאם לגיל ומין; (iii) מודל 2 מותאם למשתנים במודל 1, כמו גם eGFR, CCI, זמן ESRD וטיפול משתן בקו הבסיס; (iv) מודל 3 מותאם למשתנים במודל 2, כמו גם רמת אלבומין בסרום ואינדקס מסת הגוף (BMI); (v) מודל 4 מותאם למשתנים במודל 3 ובזמן איסכמיה קרה, רמת PRA, אי התאמה של HLA, מספר ההשתלות, רמות TNF-alpha, IL-6 ו-CRP.

בניתוחי רגישות, הערכנו גם את הקשר בין רמות הרזיסטין הבסיסיות ותמותה מכל הסיבות. מכיוון שמוות עם שתל מתפקד ואובדן שתל מתחרים על אירועים, נעשה שימוש במודל סיכון מתחרה כדי לנתח טוב יותר את הסיכון למוות עם שתל מתפקד באמצעות מודל Fine and Grey [28]. אירוע העניין שלנו היה מוות עם שתל מתפקד, והאירוע המתחרה היה כישלון השתל. ביצענו גם ניתוחי תת-קבוצות בתת-קבוצות רלוונטיות מבחינה קלינית של חולים וחושבו ערכי ה-P של מונחי האינטראקציה.

רק 6 אחוזים מהנתונים היו חסרים במודל הסופי שלנו; לכן, היו לנו את כל המשתנים מ-933 חולים (טבלה S6). ערכים חסרים לא נזקפו בניתוחים ראשוניים, אלא הוחלפו בניתוחי הרגישות שלנו בשימוש במספר נהלי זקיפה (יצירת 5 מערכי נתונים) באמצעות סט הפקודות "mi" של STATA בניתוחי רגישות (טבלה S3). עקבנו אחר הנחיות STROBE במאמר שלנו (טבלה S7).

תמצית cistanche deserticola: כרוניתכִּליָהמַחֲלָה

תוצאות

דמוגרפיה ומאפיינים בסיסיים

מאפייני הבסיס מוצגים בטבלה 1. הגיל הממוצע TSD של האוכלוסייה היה 51 T 13 שנים, 57 אחוזים היו גברים, 21 אחוזים סבלו מסוכרת, 9 אחוזים סבלו ממחלת לב כלילית, והזמן החציוני מאז השתלת כליה היה 72 חודשים.

לחולים בשליש ההתנגדות הגבוה ביותר היו תפקוד שיורי של שתל נמוך יותר באופן משמעותי, רמות גבוהות יותר של סמנים דלקתיים, רמות BMI וטריגליצרידים נמוכות יותר, והקדישו זמן רב יותר לכל סוג של טיפול חלופי כליות (כלומר, זמן ESRD ארוך יותר) מאשר מטופלים בשלישים בעלי התנגדות נמוכה יותר. (שולחן 1).

רמות הרזיסטין בסרום הראו מתאם שלילי חזק עם eGFR (איור 1); מתאמים שליליים חלשים יותר עם BMI, היקף בטן ורמות טריגליצרידים; והיו לו מתאמים חיוביים עם אדיפונקטין, פרמטרים דלקתיים ודמוגרפיים כפי שמוצג בטבלה S1.

תמותה

איור 2 מציג את הקשר בין רמות גבוהות יותר של רסיסטין בסרום במרווחים ותוצאות של 10 ננוגרם/מ"ל. רמות הרזיסטין בסרום בקו הבסיס היו גבוהות משמעותית בחולים שמתו עם שתל מתפקד בהשוואה לחולים שהיו בחיים עם שתל מתפקד בסוף תקופת המחקר (חציון[IQR]: 22[15-26] ו-19[14- 22] ננוגרם/מ"ל, בהתאמה). לחולים בשליש העמיד בסרום התחתון הייתה הפרדה מוקדמת בעקומות ההישרדות שלהם מעמיתיהם בשלישיים בעלי ההתנגדות בסרום הגבוהה יותר (איור 3 פאנל א'). היו 182 מקרי מוות במהלך תקופת מעקב חציונית של 76 חודשים; שיעור התמותה עם שתל מתפקד היה 36/1000 שנות מטופל (95 אחוז CI: 31-42). שיעורי תמותה גולמיים לפי שלישים עמידים ותוצאות מוצגים בטבלה S2.

איור 4 פאנל A מראה קשר חיובי ליניארי חזק של resistin בסרום כמשתנה רציף וסיכון למוות באמצעות פולינומים שבריריים ושפלים מעוקבים. ניתוח זה גילה כי כל רמה גבוהה יותר של 10 ננוגרם/מ"ל בסרום הייתה קשורה לסיכון גבוה ב-33% לתמותה (HR [95% CI]: 1.33 [1.16-1.54]), והקשר החזק הזה נשאר זהה מבחינה איכותית גם לאחר התאמה עבור מבלבלים במודל המותאם במלואו שלנו: HR (95 אחוז CI): 1.21 (1.01-1.46) (איור 2, טבלה S3).

בהשוואה לחולים בשליש ההתנגדות הנמוך ביותר בסרום, לאלו בשליש האמצעי היה סיכון תמותה דומה (HR [95 אחוז CI]: 1.01 [0.68–1.49]), בעוד שלחולים שהיו בשלישית הגבוהה ביותר הראו מגמה לסיכון גבוה יותר לתמותה במודל רב-משתנים מותאם: HR (95 אחוז CI): 1.22 (0.82-1.84) (טבלה S4). כמו כן, הערכנו את הקשר בין רמת רסיסטין בסרום במרווחים של 10 ננוגרם/מ"ל לבין הסיכון לתמותה בתת-קבוצות שונות של חולים באמצעות ניתוחי רגרסיה של Cox מותאמת רב-משתנים (איור S2 פאנל A). קשרים דומים בין רמות רזיסטין מוגברות בסרום וסיכון גבוה יותר לתמותה זוהו כמעט בכל תת-הקבוצות, אם כי בדיקות של אינטראקציות היו מובהקות סטטיסטית בכמה תת-קבוצות שהצביעו על שינוי אפקט לפי גיל, BMI ורמות אלבומין בסרום.

בניתוח רגישות, הערכנו את הקשר בין רמות רסיסטין בסרום לבין תמותה מכל סיבה. נמצאו קשרים דומים מבחינה איכותית תוך שימוש בתמותה מכל הסיבות כתוצאה חלופית (איורים 2, 3-פאנל b, פאנל S2 b וטבלאות S2-S4). תוצאות דומות נמצאו לאחר זקיפות מרובות (טבלה S3). מגמות דומות נמצאו במודלים המתחרים של רגרסיית הסיכון שלנו (טבלה S5).

אובדן שתל

לחולים בשליש ההתנגדות הנמוך ביותר בסרום הייתה הפרדה מוקדמת בעקומת ההישרדות של השתל מעמיתיהם בשלישים בעלי התנגדות סרום גבוהה יותר (איור 3 פאנל ג). היו 201 איבודים בשתל, ושיעור האירועים היה 40/1000 שנות מטופל (95 אחוז CI: 35-46), אשר נמצא בקורלציה חיובית עם רמת רזיסטין גבוהה יותר בסרום (טבלה S2).

איור 4 פאנל C מראה קשר ליניארי וחיובי חזק בין רמת הרזיסטין בסרום לבין הסיכון לאובדן שתל באמצעות פולינומים חלקיים ושפלים מעוקבים. כל רמה גבוהה יותר של 10 ng/ml בסרום הייתה קשורה לסיכון גבוה ב-71% לאובדן שתל (HR [95% CI]: 1.71 [1.54-1.89]), והקשר הזה נשאר זהה מבחינה איכותית גם לאחר התאמה למבלבלים אצלנו דגם מותאם לחלוטין: HR (95 אחוז CI): 1.71 (1.49-1.96) (איור 2, טבלה S3).

בהשוואה לחולים בשליש ההתנגדות הנמוך ביותר בסרום, חולים בשליש האמצעי חוו סיכון גבוה יותר ב-53% לאובדן שתל (HR [95% CI]: 1.53 [0.99-2.36]) בעוד שאלו בשיא הגבוהה ביותר לשישון היה סיכון גבוה פי שלושה: HR (95 אחוז CI)

3.06(2.03–4.60) במודלים מותאמים רב-משתנים (טבלה S4). תוצאות דומות נמצאו לאחר זקיפות מרובות (טבלה S3). קשרים דומים בין רמות גבוהות יותר של רזיסטין בסרום וסיכון גבוה יותר לאובדן שתל זוהו כמעט בכל תת הקבוצות (איור S2 לוח C).

דִיוּן

למיטב ידיעתנו, זהו מחקר העוקבה התצפיתי הראשון המוכיח כי רמות גבוהות יותר של רזיסטין בסרום קשורות באופן עצמאי לתוצאות שליליות בקבוצה גדולה של מושתלי כליה נפוצים. שיערנו שרמות גבוהות יותר של resistin קשורות לסיכון גבוה יותר לתמותה ואובדן שתל. בקבוצה הרווחת שלנו, רמת resistin גבוהה יותר בסרום הייתה קשורה לסיכון גבוה יותר לתמותה במודלים לא מותאמים וגם במודלים מותאמים לחלוטין. כל עלייה של 10 ng/ml של רזיסטין בסרום הייתה קשורה לסיכון גבוה ב-33 אחוז לתמותה במודלים לא מותאמים, ולסיכון גבוה ב-21 אחוז לתמותה לאחר התאמות.

רמות הרזיסטין בסרום הראו קורלציות שליליות חזקות עם תפקוד שיורי של השתל וקשר חיובי חלש עם סמנים דלקתיים, בעוד שלא זוהה קשר בין רזיסטין בסרום למשקל גוף או נוכחות של סוכרת. ישנם שני הסברים פוטנציאליים לרמות גבוהות של רזיסטין בסרום ב-כִּליָהאוכלוסיית מושתלים, הכוללת (i) הפרעה כלייתית של resistin, ו-(ii) סינתזה מוגברת של resistin הנגרמת על ידי ציטוקינים. קשרים דומים בין סרום רסיסטין,כִּליָהפוּנקצִיָה, ודַלֶקֶתנצפו במחקרים קודמים [29]. אקסלסון וחב' [30] בדק את תפקידו של resistin ב-239 אנשים עם CKD ומצא קשרים חזקים של resistin עם GFR ודַלַקתִיסמנים. מאלישקו וחב'. [29] הוכיחו שלמטופלים המודיאליזה עם תפקוד כליות שיורי יש רמות resistin נמוכות משמעותית מאלו ללא תפקוד כליות שיורי, מה שתומך בהשערה ש-resistin מופרש דרך הכליה. למיטב ידיעתנו, רק מחקר אחד העריך את הקשרים הללו אצל מושתלי כליה [18]. מבין 80 מושתלים, Malyszko et al. [18] מצא ש-resistin קשור גם ל-eGFR וגם לסמנים דלקתיים כמו CRP ו-IL-6. לפי Marouga et al. [31], resistin יכול להיות הקשר המכניסטי בין תסמונת בזבוז אנרגיה חלבון ודלקת, שבה לחולים עם BMI נמוך יש רמות גבוהות יותר של גורמים דלקתיים כמו גם רמות resistin. במחקר שלנו, מצאנו רק קשרים חלשים עם סמנים דלקתיים אלו, בעוד שהקשר עם תפקוד הכליות השיורי היה בולט יותר. היה גם קשר חזק בין רמת resistin גבוהה יותר בסרום לבין סיכון גבוה יותר למוות בקבוצה שלנו. כל רזיסטין בסרום גבוה ב-10 ng/ml היה קשור לסיכון גבוה ב-17% למוות גם לאחר התאמה למבלבלים כגון פרמטרים סוציו-דמוגרפיים, תפקוד כליות שיורי, פרמטרים תזונתיים/דלקתיים, מחלות נלוות ומשתנים נלווים הקשורים להשתלה. הממצאים שלנו דומים למה שתואר לאחרונה על פני סוגים שונים של אוכלוסיות הטרוגניות במטא-אנליזה, אם כי לא כל המחקרים זיהו קשר של התנגדות לתמותה [32,33]. ישנם מספר מסלולים שונים שעשויים להסביר את הקשר בין resistin למוות. ראשית, התנגדות מוגברת בסרום עלולה להוביל למוות באמצעות תהליכים קרדיו-וסקולריים. במחקר פרוספקטיבי עם 6 שנות מעקב, Frankel et al. [34] מצאו שרמות גבוהות יותר של resistin היו קשורות לסיכון גבוה יותר לאי ספיקת לב. תוצאות דומות נמצאו במחקר פרוספקטיבי של Weikert et al. [15], אשר ראה שלמטופלים ברבעון ההתנגדות הגבוה ביותר היה סיכון גבוה פי שניים לאוטם שריר הלב בהשוואה לחולים ברבעון התחתון ביותר. מספר מחקרים חקרו את הקשר של resistin עם תמותה בחולים עם תפקוד כליות לקוי, אם כי אף אחד מהם לא בוצע באוכלוסיות מושתלי כליה. Spoto et al. [35] חקר את הקשר של resistin לתמותה מכל הסיבות והן לתמותה קרדיווסקולרית ב-231 חולים עם ESRD. נצפו קשרים חזקים בין רזיסטין בסרום ותמותה, אם כי אדיפונקטין בסרום היה משנה אפקט חזק של קשר זה. לעומת זאת, Chung et al. [36] דיווח כי רמת הרזיסטין הנמוכה ביותר בסרום הייתה קשורה לשיעור האשפוז הגבוה ביותר בקרב חולי המודיאליזה. במחקרים על בעלי חיים, Zhang et al. [37] מצא כי רמות גבוהות יותר של resistin גרמו להפרעה בתפקוד שריר הלב וכי ההשפעות המולקולריות והוסקולריות ההפרשיות של resistin עשויות להוביל למחלת לב כלילית, נזק לכליות, כמו גם לאובדן שתל. נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע את המנגנונים העומדים בבסיס הקשר בין נסיוב נסיוב, מחלות לב וכלי דם ומוות.

ממצא חדש נוסף במחקר שלנו היה הקשר בין רמת רזיסטין מוגברת בסרום לבין סיכון גבוה יותר לאובדן שתל באוכלוסייתנו. בעוד שמספר מחקרים בדקו את הקשר בין resistin לתפקוד כליות, לא היו מחקרים קודמים שחקרו את הקשר של resistin לאובדן שתל [38]. כפי שצוין קודם לכן, רמות הרזיסטין בסרום מראות מתאם חזק עם סמנים דלקתיים ועשויות למלא תפקיד חשוב בתפקוד האנדותל. Resistin עצמו משפר את הסינתזה של ציטוקינים דלקתיים במקרופאגים ובניסויים במבחנה. הוכח כי Resistin קשור לביטוי גבוה יותר של מולקולות היצמדות לתאים (VCAM, ICAM, MCP) [5,7]. בנוסף, Calabro et al. [6] מצא כי לרמות מוגברות של resistin יש קשר תלוי מינון עם התפשטות שריר חלק וחדירת כלי דם מונוציטים בתאי שריר חלק של אבי העורקים האנושיים. בנוסף, Verma et al. [39] גילה ש-resistin ממריץ את שחרור האנדותלין-1 וחנקן חד-חמצני בתאי האנדותל. הקשר בין resistin ו-endothelin-1 נבדק גם הוא במחקר קליני. [40] כל השפעות כלי הדם והדלקתיות הללו עלולות להוביל לתפקוד לקוי של האנדותל, גלומרולוסקלרוזיס ופיברוזיס tubulointerstitial וכתוצאה מכך סיכון גבוה יותר לאובדן השתל.

הרלוונטיות הקלינית האפשרית של הממצאים שלנו אצל מושתלי כליה אינה ברורה מיד בשלב זה. לאחרונה, מחקרים במבחנה העלו ששימוש בסטטינים יכול להוריד את רמות ה-resistin ו-TNF-alpha ולמנוע אובדן שתל או מחלות לב וכלי דם; עם זאת, מחקר קליני שנערך לאחרונה לא תמך בהשערה זו [41,42]. מצד שני, סטטינים כמו פלובסטטין, המוריד את רמות הרזיסטין, הראו השפעה חיובית על תוצאות אוכלוסיית מושתלי הכליה [7,43,44]. קבוצת התרופות המבטיחה האחרת כוללת תיאזולידינדיונים, אשר הוכחו כמעכבים סינתזת resistin in vitro [45]. עם זאת, טרם הוכח כי הורדת רמות הרזיסטין באמצעות תרופות יכולה לשפר באופן ישיר את התוצאות באוכלוסיית מושתלי הכליה.

חוזק המחקר שלנו כולל את בדיקתו של קבוצה גדולה של מושתלי כליה, פרק זמן ארוך יחסית של זמן מעקב ונתונים חסרים מינימליים בהתחשב בתכנון המחקר ובאיסוף הנתונים. בנוסף, הניתוחים שלנו הסבירו מבלבלים חשובים של הקשר התנגדות-תמותה כמו תפקוד שיורי של שתל וסמנים דלקתיים. למיטב ידיעתנו, המחקר שלנו הוא הראשון שחקר את הקשר של נסיוב נסיוב עם תמותה ואובדן שתל אצל מושתלי כליה נפוצים.

תוצאות המחקר שלנו צריכות להתמתן על ידי כמה מגבלות פוטנציאליות. אחת המגבלות העיקריות של מחקר זה הייתה שרמת הרזיסטין בסרום נמדדה פעם אחת בלבד בקו הבסיס; לכן, לא הייתה לנו את היכולת לעקוב אחר שינויים ברמות הרסיסטין בסרום לאורך זמן ולבצע ניתוח תלוי זמן. יתר על כן, אין לנו מדידת רזיסטין בסרום שבוצעה לפני השתלת כליה, כך שלא הצלחנו להתאים את הערכים הללו במודלים שלנו. יתר על כן, נעשה שימוש בקבוצה רווחת כדי להעריך את הקשר בין התנגדות בסרום לתוצאות, מה שעלול היה להציג הטיית בחירה. בנוסף, אין לנו מידע על פרוטאינוריה, שיכולה להיות מבלבלת חשובה. בנוסף, ניתן היה להתאים מודלים רק עבור מבלבלים מזוהים שעבורם היו לנו נתונים זמינים. לכן, איננו יכולים לשלול בלבול שיורי. בשל מגבלות הנתונים, לא יכולנו לנתח קשרים של נסיוב סרום עם תמותה ספציפית לגורם.

יתרונות בריאותיים של cistanche: שיפור תפקוד הכליות ומניעת אי ספיקת כליות

מסקנות

בקבוצה הגדולה והעכשווית שלנו, המונה כמעט אלף מושתלי כליה, מצאנו ש-resistin בסרום הראה קשרים בינוניים עד חזקים עם תפקוד שיורי של השתל ומתאמים חלשים עם סמנים דלקתיים. בנוסף, דיווחנו על קשר חזק ולינארי בין רמת הרזיסטין בסרום לבין תוצאות קליניות כגון תמותה ואובדן שתל. דרושים מחקרים נוספים כדי לבחון האם טיפולים המפחיתים את הנסיוב בסרום יכולים להשפיע לטובה על התוצאות אצל מושתלי כליה.

1 המחלקה להשתלות וכירורגיה, אוניברסיטת Semmelweis, בודפשט, הונגריה

2 המכון לפתופיזיולוגיה, אוניברסיטת Semmelweis, בודפשט, הונגריה

3 המכון לאפידמיולוגיה ורפואה חברתית, אוניברסיטת מינסטר, מינסטר, גרמניה

חטיבה 4 לנפרולוגיה, המחלקה לרפואה, מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טנסי, ממפיס, TN, ארה"ב

מדור נפרולוגיה 5, המרכז הרפואי לממפיס Veterans Affairs, ממפיס, TN, ארה"ב

חטיבה 6 לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, המרכז הרפואי אירווין של אוניברסיטת קליפורניה, אורנג', קליפורניה, ארה"ב

חטיבה 7 לנפרולוגיה ותוכנית השתלות רב איברים, המחלקה לרפואה, רשת הבריאות האוניברסיטאית, אוניברסיטת טורונטו, טורונטו, ON, קנדה

מחבר

קנ: תרם לניתוח הנתונים, פרשנות הנתונים וכתיבת כתב היד. AU: תרם לאיסוף נתונים וכתיבת כתב היד. MEC: תרם לאיסוף נתונים וכתיבת כתב היד. AR: תרם לאיסוף נתונים וכתיבת כתב היד. CPK: תרם לפרשנות הנתונים וכתיבת כתב היד. זמ: תרם לכתיבת כתב היד. CMR: תרם לכתיבת כתב היד. IM: תרם לאיסוף נתונים, תרם לפרשנות נתונים וכתיבת כתב היד. מז"מ: תרם לאיסוף נתונים, תרם לניתוח הנתונים, פרשנות נתונים וכתיבת כתב היד.

מימון

מחקר זה נתמך על ידי מענקים מקרן המחקר הלאומית (OTKA) (F-68841; KTIA-OTKA-EU 7KP- HUMAN-MB08-A-81231), ETT (206/09 ), קרן הכליות ההונגרית, האגודה ההונגרית ליתר לחץ דם, האגודה ההונגרית לנפרולוגיה והקרן למניעה ברפואה. MZM קיבלה מענקים מהסוכנות הלאומית לפיתוח (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231) מקרן המחקר והחדשנות הטכנולוגית ונתמכה גם על ידי קרן הכליות ההונגרית.

תודות

המחברים מודים למטופלים ולצוות במחלקה להשתלות וכירורגיה, אוניברסיטת Semmelweis, בודפשט, הונגריה.

מידע תומך

מידע תומך נוסף עשוי להימצא בגרסה המקוונת של מאמר זה:

איור S1. תרשים זרימה של בחירת המטופלים.

איור S2. יחסי סיכונים (רווחי סמך של 95 אחוזים) של הקשר בין רסיסטין (לעלייה של 10 ננוגרם/מ"ל) למוות עם שתל מתפקד (פאנל a), תמותה מכל הסיבות (פאנל b), ואובדן שתל מצונזר מוות (פאנל c) שימוש בניתוחי רגרסיה של Cox מותאמת רב-משתנים ב-988 מושתלי כליה בתת-קבוצות שונות של חולים (ערכי P- הם רמות המובהקות של מונחי האינטראקציה).

טבלה S1. מתאם בין רמת רסיסטין בסרום למשתנים שונים.

טבלה S2. מספר אירועים שנצפו ושיעורי תמותה של מוות עם שתל מתפקד, תמותה מכל סיבה ואובדן שתל חלקי שליש עמיד.

טבלה S3. קשר בין רזיסטין (בקצב של 10 ננוגרם/מ"ל) לתוצאות ב-988 מושתלי כליה.

טבלה S4. קשר בין שלישים עמידים שונים ותוצאות ב-988 מושתלי כליה.

טבלה S5. קשר של נסיוב סרום עם תמותה מצונזרת של אובדן שתל ב-988 מושתלי כליה נאמד בניתוח סיכונים מתחרים של Fine-Grey, כאשר מוות עם שתל מתפקד היה אירוע של עניין וכישלון השתל לפני המוות נחשב כאירוע מתחרה.

טבלה S6. מספר הערכים החסרים של המשתנים המשמשים עבור מודלי רגרסיה מותאמים של Cox.

טבלה S7. קו מנחה STROBE.

הפניות

1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. ההורמון resistin קושר בין השמנה לסוכרת. טבע 2001; 409: 307.

2. Aruna B, Ghosh S, Singh AK, et al. חלבון resistin רקומביננטי אנושי מציג נטייה להצטבר על ידי יצירת קשרים דיסולפידים בין מולקולריים. ביוכימיה 2003; 42: 10554.

3. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. הרכבה מולטימרית תלוית דיסולפיד של הורמונים ממשפחת resistin. מדע 2004; 304: 1154.

4. Kuzminski CM, McTernan PG, Kumar S. Role of resistin בהשמנה, עמידות לאינסולין וסוכרת מסוג II. Clin Sci (לונדון) 2005; 109: 243.

5. Burnett MS, Lee CW, Kinnaird TD, et al. התפקיד הפוטנציאלי של resistin באטרוגנזה. טרשת עורקים 2005; 182: 241.

6. Calabro P, Samudio I, Willerson JT, Yeh ET. Resistin מקדם שגשוג תאי שריר חלק באמצעות הפעלה של מסלולי קינאז 1/2 מווסת אות חוץ-תאי ו-phosphatidylinositol 3-קינאז. תפוצה 2004; 110: 3335.

7.Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Resistin הוא סמן דלקתי של טרשת עורקים בבני אדם. תפוצה 2005; 111: 932.

8. Aquilante CL, Kosmiski LA, Knutsen SD, Zineh I. קשר בין ריכוזי רזיסטין בפלזמה, כימוקינים דלקתיים ומרכיבים של התסמונת המטבולית במבוגרים. מטבוליזם 2008; 57: 494.

9. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, et al. חלבון רזיסטין בסרום (FIZZ3) מוגבר בבני אדם שמנים. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5452.

10. Asano H, Izawa H, Nagata K, et al. ריכוז רזיסטין בפלזמה נקבע על ידי וריאנטים נפוצים בגן הרזיסטין וקשור לתכונות מטבוליות באוכלוסייה יפנית מבוגרת. Diabetologia 2010; 53: 234.

11. Fargnoli JL, Sun Q, Olenczuk D, et al. Resistin קשור לסמנים ביולוגיים של דלקת בעוד שאדיפונקטין בעל משקל מולקולרי כולל וגבוה קשור לסמנים ביולוגיים של דלקת, עמידות לאינסולין ותפקוד אנדותל. Eur J Endocrinol 2010; 162: 281.

12. Fadda SM, Gamal SM, Elsaid NY, Mohy AM. Resistin במחלות ראומטולוגיות דלקתיות וניוון. הקשר בין resistin לדלקת מפרקים שגרונית מקל על התקדמות. Z Rheumatol 2013; 72: 594.

13.Karmiris K, Koutroubakis IE, Xidakis C, Polychronaki M, Voudouri T, Kouroumalis EA. רמות מחזוריות של לפטין, אדיפונקטין, resistin וגרלין במחלות מעי דלקתיות. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:100.

14. Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistin מגביר הצטברות שומנים וביטוי CD36 במקרופאגים אנושיים. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351: 376.

15. Weikert C, Westphal S, Berger K, et al. רמות רסיסטין בפלזמה וסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ איסכמי. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2647.

16. Zhang MH, Na B, Schiller NB, Whooley MA. קשר של resistin עם אי ספיקת לב ותמותה בחולים עם מחלת לב כלילית יציבה: נתונים ממחקר הלב והנפש. J Card Fail 2011; 17:24.

17. Lee SH, Ha JW, Kim JS, et al. רמות אדיפונקטין ופלזמה ורסיסטין כמנבאים תמותה בחולים עם אוטם שריר הלב: נתונים ממרשם מחקר פרוגנוזה של אוטם. Coron Artery Dis 2009; 20:33.

18. Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M. Resistin, אדיפוקין חדש, קשור לדלקת ולתפקוד כליות אצל מקבלי שתל כליות. Transplant Proc 2006; 38: 3434.

19. Molnar MZ, Czira ME, Rudas A, et al. קשר של ציון תת-תזונה-דלקת עם תוצאות קליניות אצל מושתלי כליה. Am J Kidney Dis 2011; 58: 101.

20. Molnar MZ, Tabak AG, Alam A, et al. רמת אריתרופויאטין בסרום ותמותה אצל מושתלי כליה. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2879.