תפקוד כליות משופר של טולפטן עבור חולה אחד במחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית: דיווח מקרה

תַקצִיר

רקע כללי

מחלת כליות פוליציסטית(PKD) היא הפרעה גנטית המאופיינת על ידיצמיחה של ציסטות רבותבתוך הכליות. התקדמות המחלה של חלק מהחולים מתרחשת לעתים קרובות בשלב מוקדם. לפיכך, חשוב לניהול ובקרה של התקדמות המחלהלהאט את תפקוד הכליותירידה במיוחד עבור חולים עם הפרעות אחרות.

לחץ כאן כדי לקבל ניסוח CISTANCHE צמחים לכליות

תקציר המקרה

זכר בן 80- אחד אוטוזומלי דומיננטימחלת כליות פוליציסטית(ADPKD) חולה עםמחלת כליות כרוניתוהפרעות קליניות אחרות טופלו בטולפטן ובאדוקסבן. הגלומרול המשוערקצב סינון, קריאטינין,וחומצת שתן were monitored during the treatment. In addition, the whole exome sequencing was performed to screen ADPKD genetic variants. The kidney function decline was prevented after using tolvaptan and edoxaban treatment and in the meantime, a venous thromboembolism was removed and leg and pedal edema were alleviated. One mutation c.10102G>זוהה A /p.D3368N בגן PKD1.

סיכום

טולפטן בשילוב עם מתן אדוקסבן יכוללעכב את הירידה בתפקוד הכליותולחסל את הבצקתנגרם על ידי תרומבואמבוליזם.

טיפ ליבה: מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית היא מחלה גנטית ומחלת כליות תורשתית. זה מופיע עם היווצרות וגדילה של ציסטה, הגדלת כליות, ובסופו של דבר מובילמחלת כליות סופנית. חלק מהחולים עם מחלת כליות פוליציסטית חמורה ומחלת כליות סופנית טופלו בכריתת כליה ובטיפול בדיאליזה מוקדמת, אולם איכות החיים של חולי מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית אלו (ADPKD) יורדת עקב הטיפול הנ"ל. בדיווח מקרה זה, טולפטן בשילוב עם מתן אדוקסבן שיפר את תפקוד הכליות עבור חולה ADPKD קשיש אחד תוך הימנעות מירידה באיכות החיים כתוצאה מטיפול בכריתת כליה או דיאליזה.

מבוא

דומיננטי אוטוזומלי(מוֹדָעָה)מחלת כליות פוליציסטית(PKD) הוא גנטי ומחלת כליות תורשתית. מחלה זו מופיעה עם היווצרות וגדילה של ציסטות, הגדלת כליות ובסופו של דבר מובילה למחלת כליות סופנית. רוב המקרים נגרמים על ידי הטרוזיגוסיות של הווריאציה הפתוגני PKD1 או PKD2[1]. בנוסף, הטרוזיגוטיות של וריאנטים ב-GANAB ו-DNAJB11 דווחה גם כגורמת למחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית ב-0.3% ו-0.1% מהמשפחות, בהתאמה[2,3]. עם זאת, המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס הפרעה בתפקוד הכלייתי הנובעת ממוטציות בגנים של ADPKD עדיין לא ברורים וצריכים להיחקר עוד יותר.

חלק מהחולים עם PKD חמור ומחלת כליות סופנית טופלו בכריתת כליה ובטיפול בדיאליזה מוקדמת. עם זאת, לכריתת כליה יש סיכון גבוה עקב תת לחץ דם עקשן בגלל אובדן לאחר ניתוח של הפרשת רנין [4]. איכות החיים של חולי ADPKD יורדת עקב זמן איפוק וגישה לניתוח לטיפול בדיאליזה. הניתוח וטיפול הדיאליזה מוסיפים גם את ההוצאות הרפואיות לחולים ולמשפחותיהם [5]. לכן, התחלה מאוחרת של דיאליזה במחלת כליות כרוניתחולים (CKD) נחשבים בעלי משמעות. זה קריטי לבחור ולקבוע את אסטרטגיית הניהול המתאימה לחולים עם מחלת כליות אגרסיבית ומתקדמת כדי למנוע ירידה בתפקוד הכליות והופעת סיבוכים.

Tolvaptan (TLV) הוא אנטגוניסט לקולטן מסוג V2 סלקטיבי של ארגינין ואזופרסין, שהראה יכולת להאט את ה-PKD המתקדם במהירות ואושר לטיפול ב-ADPKD באיחוד האירופי, יפן, דרום קוריאה, קנדה וארצות הברית[6] . היעילות של TLV דווחה עבור חולים עם CKD במחקרים אחרים [7,8]. לאחרונה, מתן TLV גם הוכיח שהוא מפחית את החמרה בתפקוד הכליות [9,10]. יתר על כן, טיפול TLV היה יעיל יותר בשמירה על תפקוד הכליות מאשר טיפול במינונים גדלים של משתני לולאה מכיוון של-TLV יש אפקט משתן חזק. זה יכול להפחית בצקת ולא יהרוס את מאזן האלקטרוליטים בדם[11,12]. בדיווח מקרה זה, חולה ADPKD קשיש אחד שאובחן עם CKD וסיבוכים אחרים, כולל תרומבואמבוליזם ורידי, טופל ב-TLV. בהתחשב בעובדה שלמטופל הייתה בצקת ברגל בתוספת פקקת ורידית של הגפיים התחתונות, אדוקסבן ניתן גם לחולה זה מאחר שאדוקסבן יכול להפחית תרומבואמבוליזם בחולים עם CKD כנוגד קרישה פומי [13]. תוצאות טיפוליות מעקב של מטופל זה הוכיחו כי מתן משולב של TLV ו- edoxaban יכוללשפר את תפקוד הכליותלחולה קשיש זה ולהפחית את הבצקת המלווה בהקלה על תרומבואמבוליזם ורידי.

הצגת מקרה

תלונות ראשיות בן 80-אחד, זכרADPKDחולה עם בצקת רגליים ובצקת דוושה הוצג בבית החולים לידידות סין-יפן בנובמבר 2020.

היסטוריה של מחלה נוכחית למטופל הייתה בטן נפוחה מלווה בבצקת ברגליים ובבצקת דוושה. היה לו CKD.

היסטוריה של מחלה קודמת לחולה זה היו 14 שנים של אוטם מוחי, 30 שנים של PKD ו-20 שנים של יתר לחץ דם. בנוסף, לחולה זה היו הפרעות קליניות נוספות כגון אנמיה כלייתית, היפרליפידמיה, טרשת עורקים אובליטרנס, אוטם לאקוני וסוכרת מסוג 2.

היסטוריה אישית ומשפחתית למטופל זה היה ADPKD. בן משפחה אחד, בתו של המטופל, נכלל במחקר דיווח מקרה זה עבור כל רצף האקסומים על מנת לסנן את הווריאציות הגנטיות של ADPKD.

בדיקה גופנית משקל גופו של מטופל זה היה 62.5 ק"ג וגובהו היה 170 ס"מ. לחץ הדם היה 140/80 מ"מ כספית. נצפתה הבטן הנפוחה ונמצאו גם בצקת ברגל וגם בצקת דוושה.

בדיקות מעבדה משוערותקצב סינון גלומרולרי(eGFR) חושב על פי משוואת CKD-EPI קריאטינין (CR)[14]. נבדקו המוגלובין (HGB), אלבומין וחלבון כולל. תפקודי כבד ותפקודי כליות הוערכו על ידי מדידת אלנין אמינוטרנספראז (ALT),אספרטאט טרנסמינאז(AST), CR וחומצת שתן (UA). נמדדו גם מולקולות הקשורות לקרישה, כגון פיברינוגן, D-dimer, תוצרי פיברין. כל בדיקות המעבדה הקליניות בוצעו והנתונים נרשמו לפני תחילת הטיפול ובכל חודש לאחר הטיפול.

בדיקות הדמיה בוצעו במטופל זה טומוגרפיה ממוחשבת ואולטרסאונד בטן ונמדדו גודל הכליה וציסטות מרובות (איור 1). גם פקקת ורידים של הגפיים התחתונות נבדקה באולטרסאונד (איור 2). נבדק על ידי אולטרסאונד (איור 2).

רצף אקסומים שלם הדם ההיקפי של מטופל זה ובן משפחה אחד נאסף עבור כל ניתוח רצף האקסום כדי לסנן את ה-ADPKDפולימורפיזם נוקלאוטיד בודד(SNP), הכנסה/מחיקה (InDel) ווריאציה של מספר העתקה. DNA גנומי הופץ באמצעות ערכת מיצוי DNA. ספריית הרצף הוכנה באמצעות ריאגנטים מבית KAPA Biosystems Inc. (Wilmington, MA, ארצות הברית). לכידת הכלאה הושלמה על ידי שימוש בערכת הלכידה השלמה של IDT של חברת Fulgent (בייג'ינג, סין). כל רצף ה-exome הופעל על רצף Illumina Novaseq 6000 (סן דייגו, קליפורניה, ארצות הברית). נתוני FastQ עובדו וקריאות רצף הותאמו לגנום האנושי hg19/GRCh37 באמצעות BWA (Burrow-Wheeler Aligner). לאחר מכן, גרסאות SNP/InDel זוהו עם כלי SAM. המועמד SNP/InDel נבדק עוד יותר. המוטציות הגנטיות (SNP/InDel) נחזו כמזיקות על ידי SIFT, Polyphen-2_HVAR ו-MutationTaster, והתייחסו גם למסד הנתונים HGMD, OMIM, ClnVar, UCSC, Ensembl ו-RefGene. גרסאות SNP/InDel סווגו לאלו פתוגניות וסבירות לפתוגניות על פי הקריטריונים וההנחיות של הקולג' האמריקאי לגנטיקה וגנומיקה רפואית (הידוע בכינויו ACMG)

אבחון סופי

הפרעה כרונית בתפקוד הכליותמלווה בפקקת ורידים של הגפיים התחתונות.

יַחַס

TLV שימש כחומר משתן כדי לשפר את יכולת הכליות לעבד מים. בינתיים, edoxaban שימש כנוגד קרישה דרך הפה לטיפול בפקקת ורידים כדי להקל על הגפיים התחתונות ועל בצקת הדוושה. מלבד TLV ו- edoxaban, נעשה שימוש ב-Roxadustat לטיפול באנמיה, ותרופות אחרות ניתנו גם לריפוי מחלות אחרות.

המינונים של TLV ו- edoxaban הותאמו בהתאם לתסמינים הקליניים ואסטרטגיית הניהול המתאימה. בתחילת הטיפול, נעשה שימוש ב-7.5 מ"ג של TLV ו-15 מ"ג של אדוקסבן מדי יום. בחודש השני, מינון האדוקסבן הועלה ל-30 מ"ג מדי יום עקב היווצרות פקקת ורידית חדשה. לאחר מכן, 30 מ"ג של אדוקסבן היה מנת התחזוקה היומית ללא שינוי. בתחילת החודש השלישי, מינון ה-TLV הותאם ל-15 מ"ג ליום מכיוון שרמת ה-CR עדיין הייתה גבוהה. חמישה חודשים לאחר מכן, תפקוד הכליות נטה להיות יציב והן הבצקת והפקקת נעלמו. מינון TLV הוגדל כדי להגביל את צמיחת הציסטות. השתמשו ב-TLV פעמיים ביום, 15 מ"ג בבוקר ו-7.5 מ"ג בערב. לאחר שנה, TLV ניתנה פעמיים ביום, 15 מ"ג בכל פעם.

איור 1 איור 1 תמונות נציג מטומוגרפיה ממוחשבת ואולטרסאונד כליות. ת: הדמיית טומוגרפיה ממוחשבת של הגוף; ב: תמונה מייצגת של ציסטות מרובות על כליות דו צדדיות מסומנת בחצים; C: תמונת הציסטה הגדולה ביותר בכליה הימנית מסומנת בחצים; D: תמונת הציסטה הגדולה ביותר בכליה השמאלית מסומנת בחצים.

איור 2 איור 2 תמונות מייצגות של פקקת ורידים בגפיים התחתונות על ידי אולטרסאונד. ת: פקקת ורידים בגפה התחתון הימנית לפני הטיפול מוצגת בחצים; ב': פקקת ורידים בגפה השמאלית התחתונה לפני הטיפול מוצגת בחצים; ג: פקקת ורידים נעלמה בגפה הימנית התחתונה לאחר הטיפול; ד: פקקת ורידים נעלמה בגפה השמאלית התחתונה לאחר הטיפול.

תוצאה ומעקב

מצב בריאותי של החולה

לאחר הטיפול המשולב של TLV ו- edoxaban, מצבו הבריאותי של המטופל השתפר. סך החלבון, האלבומין וה-HGB היו בטווחים נורמליים ואנמיה כלייתית נרפאה. הבצקת הדו-צדדית בגפיים התחתונות נעלמה. עד כה, מטופל זה היה במעקב במשך 15 חודשים.

תוצאת רצף אקסומי שלמה

Sequencing data was about 10G and the average sequencing depth was 140X. Based on the whole exome sequencing data of this patient and one family member, one mutation was found for the gene PKD1 (NM_001009944.2) c.10102G>A /p.D3368N. בהתאם לקריטריונים וההנחיות של ACMG לניתוח וריאנטים, וריאנט גנטי זה תועד במסד הנתונים של HGMD, והתדירות של וריאנט זה במסד הנתונים של GnomAD היא 0.000250 (63/251880). MutationTaster חזו שווריאציה זו עשויה להיות מזיקה, בעוד Polyphen-2_HVAR ו-SIFT חזו שאינה וריאנט מזיק וגרסה זו הוגדרה כגרסה בעלת מובהקות לא ברורה (VUS). כל הגרסאות שהוגדרו כ-VUS הוצגו בטבלה 1.

תוצאות הדמיה

הדמיית CT הדגימה חזה קטן יחסית ובטן נפוחה עם כליות מוגדלות באופן מסיבי, המוצג באיור 1A. ציסטות מרובות נצפו בתוך הכליות הדו-צדדיות, הדמיה מייצגת מוצגת באיור 1B. האולטרסאונד הבטן הראה גם את הכליה האקוגנית המוגדלת עם ציסטות מרובות; גודל הכליה הימנית הוא 19.2 ס"מ × 13.8 ס"מ 12.0 ס"מ וגודל הכליה השמאלית הוא 21.8 ס"מ × 12.8 ס"מ × 12.7 ס"מ. הציסטה הגדולה ביותר בכליה הימנית היא 6.8 ס"מ × 5.2 ס"מ; הציסטה הגדולה ביותר בכליה השמאלית היא 10.1 ס"מ × 2.7 ס"מ, כפי שמוצג באיור 1C ו-D. נצפתה פקקת ורידים של הגפיים התחתונות, המוצגת באיור 2A ו-B; בצקת רגליים ובצקת דוושה יוחסו להחזר הוורידי החסום. הפקקת נעלמה לאחר מספר חודשים של טיפול, כפי שמוצג באיורים 2C ו-D.

אפקט טיפולי

לאחר שהמטופל קיבל TLV ואדוקסבן במשך 3 חודשים, הפקקת הוורידית בגפיים התחתונות הוסרה כפי שמוצג באיור 2C ו-D. ה-eGFR הועלה מ-14.43 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ל-31.25 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, אשר מוצג באיור 3A. CR ו-UA היו מופחתים כמובן המוצגים באיורים 3B ו-C. בנוסף, HGB גדל בהשוואה לתחילת הטיפול, מה שאומר שהאנמיה הכלייתית הוקלה והנתונים הוצגו באיור 3D.

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

לחץ כאן כדי לקבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות