Empagliflozin במבוגרים עם מחלת כליות כרונית (CKD): עדויות נוכחיות ומקום בטיפול

תַקצִיר:מחלת כליות כרוניתהנחיות וטיפול משנה מחלה ראו שינוי דרמטי ב-5 השנים האחרונות. סוג התרופות של מעכבי SGLT2 הוזנק מתרופות לטיפול בהיפרגליקמיה למחלות לב וכליותטיפולי שיפור. ניסויים מרובים מסתכלים על ייעודינקודות קצה קרדיווסקולריות וכליותהביאו לתוצאות חיוביות. סקירה זו תתמקד ב-empagliflozin ובמסע המרגש שעשה בדרך זו. Empagliflozin נחקר עבורהיפר גליקמיה, לב וכלי דם, ונקודות קצה קשות בכליות. שניהםחולי סוכרתומבלי שנחקרו בקפדנות והראו תוצאות מפתיעות. יוצגו ההשלכות העיקריות עבור חולים על empagliflozin. מחקרים וכיוונים עתידיים צפויים להוסיף לידע ההולך וגובר של מחלקת מעכבי SGLT2, כמו גם לגלות אפשרויות למצבי מחלה חדשים להפיק תועלת מאמפגליפלוזין.

מילות מפתח: empagliflozin, SGLT2,מחלת כליות כרונית, מחלת לב וכלי דם, סוכרת, מחלת כליות סופנית

לחץ כאן כדי להכיר ניסוח צמחי חדש של CISTANCHE לטיפול ב-CKD

מבוא

סינון יתרהוא הכוח המניע שמוביל את הנפרונים לגלומרולוסקלרוזיס ובסופו של דבר מביאמחלת כליות כרונית(CKD) ושלב סופימחלת כליות(ESKD). לכן זה היה אינטואיטיבי שירידה בהיפרפילטרציה היא הפרדיגמה העיקרית להאטת התקדמות CKD.

לפני קצת יותר מ-2 עשורים, היינו עדים לראשונה לניסויים ציוני דרך שכללו סוג של תרופות, מעכבי רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAASi) שהתייחסו לפרדיגמה הזו וסללו את הדרך לאופן שבו טיפלנו בחולים עם מחלת כליות סוכרתית (DKD) , כאמצעי להאטת התקדמות CKD. מאז אותה תקופה, המרחב הזה שקט עד להצגתה האחרונה של מחלקה חדשה של תרופות, מעכבי הנתרן-גלוקוז קוטרנספורטר 2 (SGLT2i). ארצות הבריתמנהל המזון והתרופות(FDA) אישר את ה-SGLT2ii הראשון בתחילת 2013, ואחריו הדיווח על ניסויי בטיחות תוצאים קרדיווסקולריים חובה. בסך הכל, הניסויים שדווחו עד כה מראים ש-SGLT2i אינו מגביר את הסיכון הקרדיווסקולרי (CV). כמה מה-SGLT-2i הללו נקשרו להפחתה משמעותית מבחינה קלינית באירועים קרדיווסקולריים עיקריים (MACE) ובמוות של קורות חיים. הפחתה בתמותה מכל הסיבות הוכחה על ידי אמפאגליפלוזין, וניסויי בטיחות אחרים של SGLT2i דיווחו על הפחתה באי ספיקת לב (CHF). בניסויים אלו, חלה ירידה מרשימה בסיכון לנקודות קצה של כליות קשות (ESKD, צורך בדיאליזה או הכפלה של קריאטינין בסרום [DSC], או מוות), עם הפחתת סיכון יחסי בין 40% ל-24%.1,2 אלה הפחתות, יחד עם ההשפעות של SGLT2i על תוצאות הלב, גדולות בהרבה מאלו המתקבלות עם RAASi. בניסויי בטיחות קורות חיים מוקדמים יותר, נקודות הקצה של הכליות היו משניות או מחקריות בלבד. מספר ניסויים פורסמו מאז, תוך התבוננות בנקודות קצה ספציפיות בכליות.1,2 סקירה זו תדגיש את הפרמקולוגיה, הבטיחות והיעילות, ואת הממצאים העיקריים של ניסויי ה-SGLT2i האחרונים, במיוחד, Empagliflozin, וההתפתחויות האחרונות.

פרמקולוגיה של סודיום-גלוקוז קוטרנספורטר (SGLT)

הגלומרולי של הכליה מסננים בדרך כלל כ-120-180 גרם גלוקוז מפלסמה בכל יום, אך פחות מ-0.5 גרם מופרשים בשתן. ידוע כי גלוקוז מסונן באופן חופשי בגלומרולוס ולאחר מכן נספג מחדש בצינורית המפותלת הפרוקסימלית (PCT). יכולת ספיגה חוזרת של גלוקוז בכליות (TmG) המקסימלית מחושבת ב-375 מ"ג/דקה והגלוקוז מסונן ב-125 מ"ג/דקה או 180 מ"ג/יום, באדם ממוצע (בהנחה של קצב סינון גלומרולרי מוערך נורמלי (eGFR)). יתרה מכך, גלוקוזוריה מופיעה כאשר הגליקמיה עולה על 180 מ"ג/ד"ל בחולים עם סוכרת מסוג 1 או סוג 2 ותופעה זו מתפתחת מכיוון שעומס הגלוקוז המסונן עולה על ה-TmG המוביל לגלוקוזוריה.

בפיזיולוגיה של הכליות, גלוקוז אינו יכול להיספג מחדש דרך דפנות ה-PCT, ולכן הוא מצריך סיוע של הובלת גלוקוז על ידי קוטרנספורטרים הנמצאים ב-PCT. ה-Co-Transporters של נתרן גלוקוז, SGLT1 ו-SGLT2 הם חברים במשפחת הגנים SLC5, תת-חלוקה של נתרן. SGLT1 מתבטא בעיקר במעי הדק ובמידה פחותה בכליות, במיוחד בקורטקס, בעוד ש-SGLT2 קיים בקליפת הכליה.3 SGLT2 קיים במקטע הראשון והשני (S1 ו-S2) של ה-PCT אחראי על 90% מספיגת הגלוקוז מחדש. SGLT1 קיים בעיקר בממברנה הלומינלית של מקטע S3.4 קוטרנספורטר זה ב-S1 בעל קיבולת גבוהה/זיקה נמוכה ואילו ב-S2 ו-S3, יש לו קוטרנספורטר גלוקוז/גלקטוז בעל זיקה גבוהה וקיבולת נמוכה. חלבוני SGLT מעורבים במשאבת Na/K ATPase הממוקמת בממברנה הבסיסית, מה שמוביל לירידה בריכוז הנתרן התוך תאי ומשיג שיפוע נתרן שיוצר שיפוע במורד להובלת מולקולת גלוקוז אחת כנגד שיפוע הגלוקוז בעלייה בממברנה האפיקלית של ה-PCT. . היחסים של שיתוף נתרן לגלוקוז בתוך התא הם 1:1 ו-2:1 עבור SGLT2 ו-SGLT1, בהתאמה.5 לאחר מכן זה מועבר לדם על ידי טרנספורטרי הגלוקוז, GLUT1 ו-GLUT2 הנמצאים על הממברנה הבסיסית של ה- PCT.

SGLT2i הם סוג של תרופות המעודדות הפרשת גלוקוז בכליות על ידי גרימת גלוקוזוריה, הפחתת ה-TmG וגם הסף לספיגה מחדש של גלוקוז, ולמרות שהן אינן תרופות מהשורה הראשונה לטיפול בסוכרת מסוג 2, הן הפכו לגורם חשוב. מרכיב בטיפול בחולי סוכרת, כמו גם בחולים עם אי ספיקת לב ו-CKD, כמתואר להלן

SGLT2 מתערב בספיגה מחדש של 90% מהגלוקוז המסונן, אולם SGLT2i רק מגביר את הגלוקוזוריה בכ-50% מעומס הגלוקוז המסונן. תופעה זו מתרחשת מכיוון ש-SGLT1 הממוקם בעיקר ב-S2 וב-S3, פועל מתחת ליכולת ההובלה המקסימלית שלו בהתחשב בעובדה שה-SGLT2 כבר ספג מחדש 90% מהגלוקוז המסונן.4 לכן, כאשר SGLT2 מעוכב, הדבר גורם למתן של עומס גדול של גלוקוז לטרנספורטר SGLT1 אשר בשלב זה נמצא במלוא יכולת הספיגה מחדש שלו, מה שיכול להסביר מדוע אנו רואים פחות מ-50% מהגלוקוז המסונן בשתן. נכון לעכשיו, מחלקות תרופות מסוג SGTL2i אינן מאושרות לשימוש בחולים עם סוכרת מסוג 1. קיים חשש לחמצת מטבולית ואפשרית של חמצת קטומית עם חשיפה ל-SGLT2i. חולים אלו לא נכללו בניסויים הגדולים ולא ניתן להעלות את הנתונים לקבוצה זו.

מאפייני פרמקולוגיה של Empagliflozin

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >פי 2500). הזמינות הביולוגית שלו היא בסביבות 75% ונספג במהירות לאחר מתן פומי. לאמפגליפלוזין יש Tmax של 1.5 שעות והוא נקשר לחלבונים ב-86% וזמן מחצית החיים שלו (T1/2) הוא 13 שעות ומסלק בעיקר בדרך הצואה (40%) והכליות (55%) .5.

לאחר התחלת SGLT2i יש בדרך כלל ירידה ב-eGFR, השפעה שהינה הפיכה לאורך זמן או לאחר הפסקת הטיפול התרופתי. מספר מודלים של סינון יתר הקשור לסוכרת הראו שנטריאורזיס מוגברת ל-macula densa מפעילה את המשוב ה-tubuloglomerular, ככל הנראה באמצעות מנגנון הקשור לאדנוזין, עם זאת, זה נדון על ידי ממצאים אחרים המצביעים על כך שהאפקט העיקרי הוא הרחבת כלי דם פוסט-גלומרולרית. יותר מאשר כיווץ כלי דם פרגלומרולרי.6 זה עשוי להסביר את ההשפעות הנלוות להורדת המיקרואלבומינוריה שנראו עם שיעורי תרופות אלו. השפעות חיוביות אחרות ארוכות טווח יכולות להיות מוסברות על ידי הפחתה בלחץ תוך-גלומרולרי.7

אצל אנשים בריאים, הוכח כי אמפגליפלוזין נספג במהירות לאחר מתן דרך הפה. נראה שהעלייה בחשיפה לאלבומין בשתן היא פרופורציונלית במינון על פני טווח מינוני האמפגליפלוזין (0.5-800 מ"ג). ממצאים דומים דווחו במינונים בין 1 ל-100 מ"ג בחולים יפניים בריאים. 8 ניתן להסביר ממצאים אלה מכיוון שלאנשים יפנים יש בדרך כלל פחות משקל. כמו כן, הבחינו כי כאשר אמפאגליפלוזין ניתנת עם מזון, ישנה ספיגה מאוחרת קלה, למרות שה-Cmax היה נמוך יותר בתנאי האכלה מאשר כאשר התרופה ניתנת בצום, נראה כי ממצאים אלו אינם משמעותיים מבחינה קלינית, והתרופה. ניתן למתן עם מזון.

ריכוזי פלזמה של אמפגליפלוזין במינונים גבוהים יותר כגון 100 מ"ג דווחו כניתנים לזיהוי עד 72 שעות. יתר על כן, ה-FDA ועל פי הנחיות הוועידה הבינלאומית להרמוניזציה (ICH),9 ממליץ לניסויים קליניים ליישם אסטרטגיות ולאסוף נתונים באזור אחד כדי לקבוע אם יש הבדלים בגורמים אתניים באזורים אחרים. לדוגמה, אין הבדלים בפרמטרים פרמקוקינטיים בין מצרים לגרמנים לבנים ואין צורך בהתאמת מינון באוכלוסיות אלה10 כאשר ניתנים 25 מ"ג של אמפגליפלוזין.

מחקרים על היפרגליקמיה לאמפגליפלוזין

באמצע ה-2010, SGLT2i כולל empagliflozin עברו ניסויים קליניים כטיפול היפרגליקמי. באותו זמן, חולים עם CKD מתקדם לא נכללו מניסויי שלב 1 הקשורים לבטיחות וסבילות.11 בחרנו ניסויים ציוני דרך שעזרו לבסס את התקפות, הבטיחות והיעילות של אמפגליפלוזין. הניסוי הקליני 2013 EMPA-REG MONO שלב 3 חולק אקראי מבוגרים עם המוגלובין מסוכרר (HbA1c) 7-10% ללא טיפול קודם לפלצבו, סיטאגליפטין או מינונים של 10 או 25 מ"ג של אמפגליפלוזין. בהשוואה לפלצבו, אמפגליפלוזין הפחית את A1c ב-0.74 וב-0.85% בהתאם למינון, שהיה הבדל מובהק סטטיסטית בהשוואה להפרש של 0.73% שנראה עם Sitagliptin. כנקודות קצה משניות ליעילות, החוקרים גילו שלחץ הדם הסיסטולי ירד בממוצע של 3.7 מ"מ כספית ומשקל הגוף ירד בממוצע של 2.5 ק"ג (בקבוצת המינון של 25 מ"ג) שהיה משמעותי בהשוואה לסיטגליפטין ולפלצבו.12 הממצא של ירידה של 2.5 ק"ג המשקל היה עקבי בניסוי EMPA-REG MET 2014, שבו הוסף אמפגליפלוזין למטפורמין, עם ירידה דומה במשקל של 2.5 ק"ג בקבוצת ה-25 מ"ג.13 בניסוי זה, לחץ הדם הסיסטולי כתוצאה חקרנית ירד בשיעור ממוצע של 4.8 מ"מ כספית בקבוצת המינון של 25 מ"ג.

לאחר EMPA-REG MONO ו-EMPA-REG MET, ניסויים נוספים הוכיחו את היעילות של empagliflozin כטיפול נוסף למטפורמין וסולפונילאוריאה (EMPA-REG METSU14) ופיוגליטזון (EMPA-REG PIO15), מה שהופך את SGLT2i למבוסס היטב בחירה עבור תרופות קו שני ושלישי עבור חולי סוכרת. יש לציין, תוספת של empagliflozin לסולפונילאוריאה העלתה את השכיחות של אירועי היפוגליקמיה מדווחים, אך השכיחות של היפוגליקמיה לא עלתה בשילוב עם פיוגליטזון. שני הניסויים הראו ירידה בלחץ הדם הסיסטולי ובמשקל הגוף בחולים המשתמשים באמפגליפלוזין בהשוואה לסולפונילאוריאה או פיוגליטזון בלבד.

סיפור ההצלחה האחרון של empagliflozin כטיפול בהיפרגליקמיה היה 2015 הפרסום של ניסוי EMPA-REG BASAL.16 מחקר זה כלל מטופלים עם סוכרת מבוקרת לא אופטימלית (HbA1c > 7%) למרות אינסולין בסיסי ובחלקם מטופלים, שימוש במקביל במטפורמין או סולפונילאוריאה. בחולים שנרשמו לאחר 18 שבועות, HbA1c ירד ב-0.7% עם תוספת של empagliflozin 25mg בהשוואה ל-0.1% בפלסבו. השפעה זו פחתה מעט עד שבוע 78, שכן החוקרים הורשו להגדיל את האינסולין הבסיסי במידת הצורך לאחר שבוע 18, אך עדיין צוין שיפור משמעותי ב-A1c. כמו במחקרים קודמים, תוספת של empagliflozin הראתה ירידה משמעותית במשקל הגוף במינונים של 10 או 25 מ"ג, אולם ירידה מובהקת סטטיסטית בלחץ הדם הסיסטולי נראתה רק עם מינון של 10 מ"ג.

בסך הכל, אמפגליפלוזין הופיע כאפשרות טיפול סבירה עבור חולי סוכרת, בין אם כמונותרפיה, כטיפול נוסף שאינו אינסולין, או כתוספת לטיפול באינסולין. המלצות האגודה האמריקאית לסוכרת הורחבו בשנת 2020 כדי לציין שחולים עם סוכרת מסוג 2 עם מחלת לב וכלי דם טרשת עורקים או מחלת כליות צריכים לקבל אגוניסט SGLT2i או GLP-1 כחלק מאסטרטגיית הפחתת הגלוקוז שלהם. עם זאת, יש לציין שהמלצה זו נוספה כתגובה לניסויים (שנדונו בהמשך) המדגימים שיפור בסיכון קרדיווסקולרי וכליות באוכלוסיית חולים זו.

רוב הניסויים אכן הוכיחו שכיחות מוגברת של זיהומים בדרכי השתן או דרכי המין עם שימוש באמפגליפלוזין, שהיווה ביקורת מרכזית על SGLT2i. חשוב מאוד לציין שחולים עם eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

מחקרים בכליות עבור SGLT2i ו-Empagliflozin

יתרונות הכליות של SGLT2i התגלו מוקדם יותר בכל המחקרים הקרדיו-וסקולריים, כתוצאות משניות (EPMA REG, CANVAS18) ויידונו מאוחר יותר בחלק הקרדיו-וסקולרי של סקירה זו. הניסוי הראשון שהתייחס לתוצאות הכליות בתור התוצאה העיקרית היה ניסוי CREDENCE ב-2{{20}}19.1 CREDENCE אקראית 4401 חולים עם T2DM, CKD (eGFR 30- פחות מ או שווה ל-90 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ואלבומינוריה (300-5000 מ"ג/ג), שהיו יציבים על רנין- חסימת מערכת האנגיוטנסין למשך 4 שבועות או יותר כדי לקבל קנאגליפלוזין 100 מ"ג או פלצבו. המחקר הופסק מוקדם לאחר ניתוח ביניים עם חציון מעקב של 2.62 שנים. Canagliflozin גרם להפחתת סיכון יחסי של 30% בתוצאה מורכבת ראשונית (ESKD, הכפלה של רמת הקראטינין בסרום או מוות מסיבות כליות או קרדיווסקולריות). לקבוצת הקנאגליפלוזין היה גם סיכון נמוך ב-31% למוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב או שבץ מוחי (HR 0.80; 95% CI, 0.67 עד 0.95; P=0.01) ואשפוז בשל אי ספיקת לב (HR 0.61; 95 % CI, 0.47 עד 0.80; P <0.001).

עם היתרונות הכלייתיים הברורים הללו של Canagliflozin בחולי CKD אלבומינורי עם T2DM, הניסוי השני של כליות בשימוש ב-dapagliflozin פורסם ב-2020. ה-DAPA-CKD חולק באקראי 4304 חולים עם CKD (eGFR 25-75 mL/min/1.73m2), עם או בלי סוכרת, אלבומינוריה (200 עד 5{{ 49}}00 מ"ג/ג), שהיו יציבים על חסימת מערכת רנין-אנגיוטנסין במשך 4 שבועות או יותר כדי לקבל דפאגליפלוזין 10 מ"ג או פלצבו.2 שוב, המחקר הופסק מוקדם יותר בגלל היעילות. לקבוצת Dapagliflozin הייתה ירידה של 44% בסיכון יחסי של מרכיב ראשוני של ירידה מתמשכת ב-GFR המשוער של לפחות 50%, ESKD, או מוות מסיבות כליות או קרדיווסקולריות (HR 0.56, 95% CI, 0.45 עד 0.68; P < 0.001). היתרונות הקרדיו-וסקולריים של dapagliflozin, או מחלקת SGLT2i, ניכרו בבירור עם הפחתה של 29% בסיכון היחסי של שילוב של מוות מסיבות קרדיו-וסקולריות או אשפוז בשל אי ספיקת לב. ההשפעה של Dapagliflozin הייתה דומה באופן מפתיע בחולי CKD עם או בלי סוכרת. ניתן לראות ניסויים מרכזיים עם ה-SGLT2i השונים באיור 1. ניסוי אחר בעולם האמיתי שבחן את תוצאות הכליות עם שימוש ב-SGLT2i היה CVD-REAL 3.19 ניסוי תצפית זה הראה שהשימוש ב-SGLT2i קשור לירידה ב-eGFR (הבדל בשיפוע עבור SGLT2i לעומת תרופות אחרות להורדת גלוקוז 1.53 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר לשנה, 95% CI 1.34-1.72, p < 0.0001) ושכיחות נמוכה יותר של אירועים עיקריים בכליות (יחס סיכון 0.49, 95% CI 0.35-0.67; p <0.01) . כמו כן, ממצאים אלה היו עקביים בין תת-קבוצות ואזורים שונים ברחבי העולם.

לאחרונה פורסם מחקר תוצאת כליות ספציפית ל-Empagliflozin (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 מ"ל/דקה/ 1.73 מ"ר) עם אלבומין בשתן: יחס קריאטינין גדול או שווה ל-200 מ"ג/גרם (או חלבון: יחס קריאטינין גדול או שווה ל-3 {{30}}0 מ"ג לגרם). הגיל הממוצע היה 63.8 שנים, ל-54% לא הייתה היסטוריה של DM, וה-eGFR הממוצע היה 37.5 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. עם חציון של 2.0 שנות מעקב, התקדמות של מחלת כליות או מוות מסיבות קרדיווסקולריות התרחשה ב-432 מתוך 3304 חולים (13.1%) בזרוע האמפגליפלוזין וב-558 מתוך 3305 חולים (16.9%) בזרוע הפלצבו (סיכון יחס, 0.72; רווח סמך של 95% [CI], 0.64 עד 0.82; P <0.001). התוצאות היו עקביות גם בקרב חולים עם וללא סוכרת. נתונים אלה היו דומים ליתרונות התוצאות הקשים הקודמים של ניסויי canagliflozin ו-dapagliflozin. נתונים אלו הוצגו במפגש שבוע הכליות של האגודה האמריקאית לנפרולוגיה בשנת 2022 בקול תרועה רמה ובהתרגשות.

איור 1 ניסויים קליניים נבחרים של מעכבי SGLT2 ב-CVD ו-CKD. *משמעותי למות קורות חיים או HHF אך לא עבור MACE. באישור מג'פרסון טריוצי. זמין מ: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. קיצורים: ASCVD, מחלה קרדיווסקולרית טרשתית; T2DM, סוכרת מסוג 2; CKD, מחלת כליות כרונית; eGFR, קצב סינון גלומרולרי משוער; קורות חיים, לב וכלי דם; MI, אוטם שריר הלב; SCr, קריאטינין בסרום; ESKD, מחלת כליות סופית; HF, אי ספיקת לב; GDMT, טיפול רפואי מכוון הנחיות; MACE, אירועי לב חמורים; HHF, אשפוז לאי ספיקת לב.

מעכבי SGLT2 הופכים וצריכים להיות טיפול קו ראשון, יחד עם חוסמי RAAS, לטיפול בחולים עם CKD בהינתן היתרונות הקרדיונראליים שלהם. בטיחותם ממשיכה להיות מאושרת עם עוד ניסויים אקראיים גדולים. באופן ספציפי, נושא הקטיעה והשבר שנראו קודם לכן בניסוי CANVAS, תואם כעת את הפלצבו בניסוי DAPA-CKD ו-EMPA-KIDNEY. זיהומים מיקוטיים ודרכי השתן אכן נותרו בעיה, אך בדיקות וניטור טובות יותר עם ניסיון שימוש בעולם האמיתי אמורים להפוך את הבעיות הללו לפחות תכופות.

שירות תומך:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

לִקְנוֹת:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop