מעכבי סודיום גלוקוז קוטרנספורטר-2 מגנים על ציר הלב וכלי הדם: עדכון לגבי תובנות מכניות אחרונות הקשורות לפיזיולוגיה של הכליות Ⅱ

5. עיכוב SGLT2: שינויים בפיזיולוגיה של הכליות המניעים תוצאות קרדיווסקולריות?

כאמור לעיל, ההשפעות המיטיבות שלעיכוב SGLT2גם ב-3- MACEתוצאות אי ספיקת לבהיו בלתי צפויים במידה רבה. באופן לא מפתיע, המנגנון/ים המניע/ים את יתרונות קורות החיים הללו אינם ודאיים והובילו למגוון רחב של השערות שנבדקו במקומות אחרים (למשל [41,49,50]). השערה מרכזית מבוססת על התכווצות נפח המושרה על ידי מעכבי SGLT2, שכן ניתוחי תיווך ממחקר EMPAREG OUTCOME הראו כי המטוקריט היה המנבא הטוב ביותר לתועלת קורות חיים [51]. הגברת המטוקריט הוצעה לשמש כסמן לנפח הפלזמה. בשורה, הוכח באמצעות אלבומין מסומן רדיואקטיבית, שדאפגליפלוזין הגדיל את נפח הפלזמה [52]. התיאוריה היא כי התכווצות נפח זו היא משנית ל-natriuresis מוגברת. שני מחקרים קודמים אכן הראו עלייה חולפת אך קטנה בהפרשת נתרן בשתן בעקבות עיכוב SGLT2, עם זאת, הייתה בקרה על צריכת נתרן בתזונה [53,54]. במתנדבים בריאים עם דיאטת נתרן קבועה (110 מ"מ ליום), דפאגליפלוזין גרמה לעלייה חולפת קטנה (יום 1; 20 ממול) בנטריאוזיס, שהייתה נמוכה בהרבה מהפרשת הנתרן המושרה על ידי בומטניד [55], תרופה שהיא לא ידוע כמגביר המטוקריט. מגבלה כאן הייתה צריכת נוזלים בלתי מבוקרת ותאימות נמוכה לטבליות נתרן שעלולות לגרום לבחילות והקאות. באנשים עם אי ספיקת לב, שני מחקרים הראו השפעות מינימליות של עיכוב SGLT2 על סמנים של הומאוסטזיס נתרן. גריפין וחב'. דיווחו על עליות בהפרשת נתרן חלקית (24 שעות שתן לא נאסף, ללא צריכת נתרן קבועה) [56], בעוד שלעומת זאת לא הראה שינוי בהפרשת נתרן במשך 24 שעות על ידי Mordi et al. במחקר האחרון נצפתה עלייה בנפח השתן, עם זאת, קשה לפרש זאת מכיוון שלא בוצע מעקב אחר צריכת נתרן ונוזלים [57]. במחקר DAPASALT האחרון, אנשים עם T2D ותפקוד כליות תקיןקיבלו דיאטה סטנדרטית (150 ממול ליום), ונפח השתן ונטריאורזיס נוטרו בקפידה באמצעות איסוף שתן מרובים במשך 24 שעות [58]. Dapagliflozin בסך הכל לא שינה את הפרשת השתן והנתרן בשעה 24-, אם כי נצפתה עלייה קטנה בהפרשת הנתרן ביום הראשון לטיפול. הפרשת גלוקוז לעומת זאת גדלה מאוד בעוד הפרשת ליתיום חלקית מוגברת אישרה עיכוב בתפקוד הצינורי הפרוקסימלי. נפח הפלזמה לא ירד משמעותית במהלך הטיפול, אך גדל לאחר הפסקה. למרות ההשפעות הקלות הללו על הנטריאוזיס ונפח הפלזמה, לחץ הדם הסיסטולי ירד ב-6 מ"מ כספית, מה שמצביע על כך שגורמים אחרים מתווכים הפחתת לחץ דם הנגרמת על ידי מעכבי SGLT2.

לחץ כאן כדי לקבל ניסוח צמחי של CISTANCHE לשיפור תפקוד הכליות

הכליות מסוגלות להסתגל לשינויים (הנגרמות על ידי תרופות) בפיזיולוגיה הצינורית, מה שמאפשר להן לשמור על איזון נתרן ומים. מנקודת מבט זו, אין זה סביר שמעכבי SGLT2 יובילו לאיבוד נתרן ממושך בשתן ומים. למרות שיש עיכוב מתמשך של תפקוד הצינורית הפרוקסימלי וגליקוזוריה, נפחי השתן נשמרים לרוב קבועים באמצעות מספר מנגנונים. ראשית, מעכבי SGLT2 מפעילים את RAAS וכתוצאה מכך לאגירת נתרן דיסטלי, שנית, מעכבי SGLT2 מפחיתים את פינוי המים החופשיים ומגבירים את הפרשת הקופטין ושלישית, עשויים לחסוך במים באמצעות מטבוליזם של אוריאה [43,59]. תצפיות קליניות המעלות סימני שאלה עם התכווצות נפח על ידי טיפול במעכבי SGLT2 והשפעתו על תוצאות CV כוללות (1) אין השפעה של eGFR על השפעות CV [23,24,60] ו-(2) וה-NT-proBNP הנמוך במעט נראה כי ריכוזים הנצפים במהלך טיפול SGLT2 ממלאים גם הם תפקיד מינורי [61]. אכן הוצעו מספר מנגנונים אחרים שיעמדו בבסיס ההשפעות המועילות של קורות חיים של טיפול במעכבי SGLT2, כגוןתפקוד לקוי של המיטוכונדריה,לחץ חמצוני מופחת,פעילות מופחתת של נתרן-מימןמחליף איזופורם 3 (NHE3) ושינוי חילוף החומרים במצע שריר הלב [62]. תצפית מעניינת נוספת היא שלמרות הפחתות בלחץ הדם וההמוריכוז השנוי במחלוקת, אין עלייה הדדית בקצב הלב עם עיכוב SGLT2. מבחינה מכאנית, זה עלול להיגרם על ידי עיכוב של SLGT2 של מערכת העצבים הסימפתטית כפי שהוצג במחקרי מכרסמים אלגנטיים [63]. זה עשוי להבדיל בין תרופות SGLT2 לבין משתנים קונבנציונליים.

לסיכום, תפקיד השינויים בטיפול בנתרן בכליותהמושרה על ידי מעכבי SGLT2 נותר חידתי, במיוחד תרומתו להגנה על קורות חיים, הנצפית עם עיכוב SGLT2. גורם לכך הוא היעדר מחקרים גדולים יותר אשר מדדו (לא העריכו) נפחי פלזמה וערכו ניסויים קפדניים שבהם מאזן הנתרן נמדד על פני אוכלוסיות שונות כגון אי ספיקת לב וחולי DKD. הסיבות לכך שההמטוקריט מוגבר במהלך טיפול ב-SGLT2 אינן ברורות כיום ויכולות להתייחס גם לאריתרופואיזיס כפי שנדון לעיל.

6. תחומי מחקר מתמשך

מספר ניסויים קליניים נמשכים כעת ביחס לעיכוב SGLT2. שאלה חשובה היא כיצד עיכוב SGLT2 משתלב עם סוכני הגנה אחרים (פוטנציאליים) לכליות. בניסויי התוצאות שנערכו, הופעלו מעכבי SGLT2 על גבי חסימת RAAS. לכן, האינטראקציה בין תרופות אלו נותרה נחקרה בצורה גרועה. לאחרונה הושלמו שני מחקרים באנשים עם סוכרת מסוג 1 וסוג 2 אשר חקרו את האינטראקציות בין חוסמי RAAS ומעכבי SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (טבלה 2). בנוסף, האנטגוניסט החדש של קולטן המינרלוקורטיקואידים (MRA) Finerenone הוצג לאחרונה בניסוי Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD), כדי להפחית את התקדמות CKD באנשים עם סוכרת מסוג 2 [64]. עם זאת, ל-MRA יש תופעת לוואי של היפרקלמיה, המגבילה את השימוש בו. לאור זה, מעניין לציין כי מעכבי SGLT2 מורידים את הסיכון להיפרקלמיה, מבלי לגרום לסיכון להיפוקלמיה [65]. האינטראקציה בין פיננרון ומעכבי SGLT2 נמשכת כעת כדי להעריך את ההשפעות הקליניות המשולבות ופרופיל הבטיחות שלהם.

בשנים האחרונות, הוכח כי אגוניסטים לרצפטורים דמויי גלוקגון (GLP-1), אשר מורידים את רמות הגלוקוז בדם באמצעות גירוי של הפרשת אינסולין, הפחתת ייצור גלוקגון, הפחתת ריקון הקיבה והגברת השובע, מפחיתים אלבומינוריה אצל אנשים עם סוכרת מסוג 2 [66]. מחקר FLOW הנוכחי [NCT03819153] נמשך לחקור את ההשפעות של אגוניסטים לקולטן GLP-1 על תוצאות הכליות באנשים עם סוכרת מסוג 2, שרבים מהם יטופלו גם במעכבי SGLT2, מה שמאפשר לחקור את האינטראקציה ביניהם.

לבסוף, הוכח כי אגוניסטים לקולטן אנדותלין (ERA) משפרים את תוצאות הכליות, עם זאת, על חשבון אצירת נוזלים מוגברת, בצקת ואי ספיקת לב [67]. ניתן לשער כי מעכבי SGLT2 יכולים לקזז חלקית את ההשפעות הללו של טיפול ב-ERA. זה נמצא כעת בחקירה [NCT04724837]. לפיכך, המחקרים המצוינים לעיל יעזרו להבין האם (1) טיפולים משולבים של עיכוב SGLT2 ותרופות אחרות להגנה על הכליות הם בעלי ערך מוסף ו-(2) עשויים לספק פרופיל בטיחות משופר באמצעות השפעות מנוגדות על גורמים כמו ויסות שיטפונות.

לגבי מחקרים מכניסטיים, CROCODILE [NCT04074668] ממשיכה לחקור את החמצן הכלייתי, זלוף וצריכה, כמו גם רגישות לאינסולין ותפקוד מיטוכונדריאלי בחולים עם סוכרת מסוג 1 ובקרות בריאות. כדי להמשיך ולחקור את מנגנוני הנזק הכלייתי בסוכרת מסוג 1, מבצעים ביופסיות כליות. מחקר ROCKIES המתמשך [NCT04027530] יספק תובנה לגבי תפקידה של היפוקסיה כלייתית בכליה הסוכרתית ויעריך את ההשפעות של עיכוב SGLT2 על חמצון רקמת הכליה וצריכת החמצן, כמו גם שינוי בהמודינמיקה תוך-כליתית ובזלוף בחולי סוכרת מסוג 2 חולים (טבלה 2).

ניסוי ה-ATTEMPT המתמשך [NCT04333823] יעריך השפעות מכניסטיות כליות של עיכוב SGLT2 על הביטויים המוקדמים והתקדמות של סיבוכי סוכרת אצל מתבגרים עם סוכרת מסוג 1. ניסוי ADAPT [NCT04794517] נמשך כדי להעריך האם dapagliflozin משפר סינון יתר ומפחית אוריה חלבונית בהשוואה לפלסבו, בחולים עם CKD לא סוכרתי (שלב IV CKD) ופרוטינוריה (0.5 גרם/24 שעות) (טבלה 2).

טבלה 2 ניסויים קליניים מתמשכים עם עיכוב SGLT2.

7. מסקנות

לסיכום, מעכבי SGLT2 רכשו תפקיד מרכזי בטיפול בסוכרת מסוג 2,מחלת כליות כרוניתכולל מחלת כליות סוכרתית, ואי ספיקת לב עם חלק פליטה מופחת. זה מונע על ידי הניסויים הגדולים של תוצאות קרדיווסקולריות וכליות שנערכו בשנים האחרונות, שהראו תוצאות מועילות באופן מפתיע על תוצאות קרדיווסקולריות (3-נקודת MACE), מחלת כליות סופנית, אשפוז בשל אי ספיקת לב ותמותה קרדיווסקולרית באנשים עם וללא סוכרת. המנגנונים העומדים בבסיס היתרונות הללו נחקרו בהרחבה, אך עדיין אינם מובנים לחלוטין. לגבי האפקט מגן על הכליותשל SGLT2i באנשים עם סוכרת, מספר מחקרים מכניסטיים מצביעים על כך שאתיקון של סינון יתר של הכליותבגלל הרחבת כלי דם פוסט-גלומרואליים במבוגרים עם סוכרת מסוג 2 בעקבות SGLT2i אחראית להשפעה המגנה. מוקד מחקר נוסף הוא הקלה אפשרית של היפוקסיה בכליות על ידי עיכוב SGLT2, בנוסף להשפעות מערכתיות מועילות קטנות. בהתייחס להשפעה המגנה על הלב, השערה ארוכה היא כי התכווצות נפח פלזמה בעקבות נטריאורזיס היא ככל הנראה המנגנון הבסיסי. אולם מחקרים אחרונים שבדקו בקפידה נושא זה העלו ספקות ביחס למושג זה וניסויים מכאניסטיים עתידיים עשויים לשפוך אור נוסף על מנגנון הפעולה של תרופות אלו. בינתיים, חולים עם מחלות לב וכלי דם ו/או כליות נהנים מתרופות אלו בתרגול קליני.

הפניות

[1] אלישיה RZ, רוני MT, Tuttle KR. מחלת כליות סוכרתית: אתגרים, התקדמות ואפשרויות. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

[2] הנחיות לתרגול קליני National Kidney F. KDOQI לסוכרת ו-CKD: עדכון משנת 2012. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. השפעות פליאוטרופיות של אסטרטגיות ניהול סוכרת מסוג 2 על גורמי סיכון כליות. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. השפעת התערבות מולטי-פקטוריאלית על תמותה בסוכרת מסוג 2. N Engl J Med 2008;358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. מחלת כליות וסיכון מוגבר לתמותה בסוכרת מסוג 2. J Am Soc Nephrol 2013;24(2):302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. תוצאות כליות עם Telmisartan, Ramipril, או שניהם, באנשים בסיכון וסקולרי גבוה (מחקר ONTARGET): ניסוי רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות ומבוקר. Lancet 2008;372(9638):547–53.

[7] Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodexide להגנה על הכליות בחולי סוכרת מסוג 2 עם מיקרואלבומינוריה: ניסוי אקראי מבוקר. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R, et al. Sulodexide לא מצליח להדגים הגנה מפני רינו בנפרופתיה סוכרתית גלויה מסוג 2. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. ברדוקסולון מתיל בסוכרת מסוג 2 ובשלב 4 מחלת כליות כרונית. N Engl J Med 2013;369(26):2492–503.

[10] Wilding JP. תפקידן של הכליות בהומאוסטזיס של גלוקוז בסוכרת מסוג 2: השלכות קליניות ומשמעות טיפולית באמצעות מעכבי נתרן גלוקוז קוטרנספורטר 2. מטבוליזם 2014;63(10):1228–37.

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

לִקְנוֹת:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

לחץ כאן כדי לקבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 10-40% ECHINACOSIDE ו-4-16% ACTEOSIDE לזיהום בכליות