פיתוח טיפול לאטרופיה של שרירי עמוד השדרה: פרספקטיבות לניוון שרירים והפרעות ניווניות של עצבים חלק 3

פתולוגיית שרירים ב-SM

התבגרות מוטונאורון ושרירי השלד תואמות באופן הדוק ותלויות במגע סלולרי זה עם זה.

נוירונים מוטוריים הם נוירונים במערכת העצבים האנושית האחראים לשליטה בתנועת השרירים. קיים קשר בלתי נפרד בין נוירונים מוטוריים לזיכרון. מחקרים מראים שפעילות גופנית מתאימה יכולה לשפר את הזיכרון, בעוד שחוסר פעילות גופנית יכול להשפיע על התפתחות הזיכרון.

פעילות גופנית יכולה לעזור למוח ליצור קשרי נוירונים חדשים, מה שיכול להפוך את החשיבה והזיכרון ליעילים יותר. לדוגמה, מחקר אחד מצא כי אזורים במוח לאחר פעילות גופנית יכולים לשחרר חומר כימי בשם BDNF, אשר מקדם צמיחת נוירונים וקשרים וממלא תפקיד חשוב בשיפור הזיכרון.

בנוסף, פעילות גופנית עשויה גם להגביר את אספקת החמצן למוח, מה שמקדם עוד יותר את התפקוד התקין של המוח. מחקר אחד הראה שאנשים שרצו לתקופות ארוכות השקיעו פחות זמן בלמידה והיה להם זיכרון וביצוע טובים יותר.

פעילות גופנית יכולה להפוך את הגוף לבריא יותר, ובריאות טובה גם תעזור למוח לעבוד כראוי. לדוגמה, פעילות גופנית יכולה לסייע בהורדת לחץ דם וכולסטרול, גורמים שיכולים להשפיע לרעה על המוח והזיכרון.

לסיכום, יש קשר הדוק בין נוירונים מוטוריים לזיכרון. פעילות גופנית מתאימה יכולה לשפר את הזיכרון ולעזור לנו לחשוב וללמוד טוב יותר. לכן, עלינו לעשות פעילות גופנית מתונה יותר בחיי היומיום שלנו כדי לשמור על בריאות גופנית ונפשית ולגרום למוח שלנו לעבוד בצורה גמישה ויעילה יותר. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהרכיבים הפעילים המרובים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

למרות שנייוון שרירים ב-SMA נגרמת בעיקר על ידי דנרבציה, ישנן עדויות הולכות וגדלות לכך ששינויים אוטונומיים שרירים מתרחשים גם ב-SMA ועשויים לתרום ישירות לפתוגנזה של המחלה. קומפלקס TheSmn ממוקם בדסקיות z סרקומריות במיופיברילים מפוספסים [311].

עכברי Smn נוקאאוט ספציפיים לשרירים מבלי להפחית את ביטוי Smn במוטונוירונים גורם לניוון שרירים מסיבי [47], מה שמרמז על תפקוד תאי של חלבון Smn גם בשריר השלד.

תצפיות דומות דווחו לאחרונה על ידי Kim et al. [151], שכן עכברים עם דלדול Smn ספציפיים לשרירים גורמים לשינויים מורפולוגיים ב-myofbers ו-NMJs. זה מתאם עם ירידה בכוח Ex vivo ופגיעה בתפקוד מוטורי בגיל 6-7 חודשים ותוחלת חיים מופחתת [151].

מחקרים אחרים על שחזור סלקטיבי של ביטוי חלבון Smn ב-50% בתאי לוויין שריר הראו שיפור משמעותי של הפנוטיפ SMA בעכברים [219]. ההשערה של מנגנוני מחלה ספציפיים לשריר נדונה גם בהתבסס על מחקרים מורפומטריים של דגימות שרירי SMN חסרי שלד אנושיים [22, 87, 187].

מחקרים ראשוניים שבוצעו לפני יותר מ-20 שנה, כבר העלו כי סיבי סיבי SMA שמקורם במטופלים מסוג 1 ו-2 (אך לא מסוג 3) מתנוונים לאחר שבוע עד שלושה שבועות בתרבות משותפת עם השתלות חוט השדרה של חולדה עוברית מסוג בר [30]. הדבר מצביע על כך ש-myoblasts ול-myofibs מחולי SMA מסוג 1 ו-type 2 יש פגיעות גבוהה יותר ונטייה למוות תאי.

כמו כן דווח על ביטוי חריג של סמנים להתפתחות שרירי השלד כגון מיוזין איטי ומהיר [186] ואיחוי מיובלסט פגום [12, 31, 114, 190, 271]. לפיכך, ממצאים אלה מצביעים על כך שהמיוגנזה מתעכבת ב-SMA. ביחד, נתונים אלו מצביעים על כך שביטוי של SMN בשרירי השלד חשוב להתפתחות ותחזוקה נאותים ושרמות SMN לא אמורות לרדת מתחת לסף שעד כה אינו מוגדר היטב.

הנתונים של Braun et al. [30] מציע כי רמות חלבון SMN עשויות להיות מספיקות ב-SMA מסוג 3 אך לא מסוג 1SMA, אם כי מחקרים אחרים על SMN בשרירים דיווחו על השפעות סותרות [99, 137].

ביטוי יתר ספציפי לשריר של Smn ב-Smn-/- החמור; מודל העכבר SMN2 לא הראה השפעה פנוטיפית מועילה [99]. שנית, דפיקת Smn ספציפית לשריר-דרך Myf5-Creand מערכת הרקומבינציה Cre-loxP-על רקע SMN2/SMNΔ7 לא גרמה לתסמינים של SMA[137]. שריר ה-extensor digitorum longus נחקר עבור מחקר זה [137], שריר שבדרך כלל אינו מנורב מאוד במודל העכבר SMNΔ7 [174].

עם זאת, ממצאים אלו תומכים בהשערה כי ספי SMN יכולים למלא תפקיד מכריע בסוגי שרירים שונים בהתאם לחומרת המחלה. עדיין לא ברור כיצד רמות הביטוי של SMN משתנות בהמשך החיים.

יכול להיות שרמת ההבעה בשרירים יורדת גם מתחת לסף קריטי כאשר ביטוי SMN פוחת במהלך התפתחות מאוחרת לאחר הלידה. הדבר עלול להוביל למצב בו מנגנון מחלה מיאופתי יכול לתרום לפנוטיפ המחלה או אפילו ניוון שרירים נוירוגני דומיננטי בסוגי SMA קלים יותר. רמות חלבון SMN בשרירים, באופן כללי, נמוכות בהרבה מאשר בחוט השדרה או במוח [50, 138], ורמות אלו צפויות גם לרדת במהלך החיים.

חסרים נתונים רלוונטיים מחולי SMA כדי לשפוט את מידת השינוי של ביטוי חלבון SMN במהלך החיים.

זה מעלה את הנקודה שהעלאת SMN בכל מקום באמצעות גישה טיפולית עם מולקולה קטנה כמו Risdiplam עשויה לנטרל את הפנוטיפ המיופתי טוב יותר בגיל גבוה יותר מאשר גישה טיפולית המספקת את התרופה דרך מתן תוך-תיקלי רק לחוט השדרה ולמוח.

פתולוגיה של שרירים ב-non-5q-SMA

ניוון שרירי עמוד השדרה עם מצוקת נשימה מסוג 1 (SMARD1) המכונה גם DSMA1 (דיסטלי ניוון שרירי עמוד השדרה סוג 1), היא הפרעה קטלנית של מוטוניאורון שמתחילה בדרך כלל בינקות ובילדות המוקדמת[23, 109].

SMARD1 מאופיין בתפקוד לקוי וניוון מתקדם של מוטונאורונים ב-Ventralhorn של חוט השדרה, וכתוצאה מכך ניוון נוירוגני של סיבי שריר הסטריאטלי והשלד [107]. בנוסף, הסרעפת ושריר הלב מושפעים בעיקר במודל העכבר. כתוצאה מכך נוצר פנוטיפ מעורב הכולל ניוון שרירים ראשוני ונוירוגני כאחד.

חולשת שרירים בחולי SMARD1 משפיעה בעיקר על קבוצות שרירים דיסטליות, בדרך כלל מתחילה בגפיים התחתונות. התסמין הבולט והמגדיר ביותר של SMARD1 הוא מצוקה נשימתית מסכנת חיים עקב שיתוק חמור של הסרעפת [107, 108, 259]. עכבר ניוון-שריר (Nmd2J) הוא מערכת מודלים לצורה הצעירה של SMARD1 [51].

התכונות הפתולוגיות של עכבר Nmd2J דומות לבני אדם. עם זאת, ניוון סיבי השריר בסרעפת אינו מתאם עם אובדן אקסון מוטורי בעצב התפרני [106, 158, 307]. זה אומר שיש הבחנה ברורה בין ניוון מוטונאורון לבין מיופתיה בצורה זו של ניוון שרירי עמוד השדרה.

טיפולים מאושרים ל-SMA

התקדמות משמעותית במחקר בסיסי ובמחקרים קליניים סללו את הדרך לטיפולי SMA שאושרו על ידי ה-FDA (מנהל המזון והתרופות, ארה"ב) וכן EMA (סוכנות התרופות האירופית, האיחוד האירופי).

כל הטיפולים המאושרים הללו מתמקדים באסטרטגיות המכוונות להגברת ביטוי SMNprotein, או על ידי אפנון של שחבור SMN2 להגברת הכללת אקסון 7 באמצעות Antisense Oligonucleotides (ASOs: Nusinersen/Spinraza™) או מולקולות קטנות (Risdiplam/Evrysdi™), או על ידי העברת גנים ויראליים עבור הקדמה של cDNAcopy נוסף SMN1 שלם (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (איור 2).

איור 2 מסכם את כל המחקרים המתוארים ונדונו ביתר פירוט להלן. ניתן לקבל מידע נוסף בכתובת https://clinicaltrials.gov. כל הטיפולים פותחו במודלים של עכברים ל-SMA, והיעילות שלהם עברה אופטימיזציה עם מודלים מבוססים של תרבות תאים.

לפיכך הם עומדים כסיפור הצלחה עבור מחקר תרגום ממודלים בסיסיים של מדעי המוח והמוח המולקולריים לעבר טיפולים חדשים לטיפול במחלות נוירודגנרטיביות. נכון לעכשיו, שלושה טיפולים שונים עבור SMA שאושרו על ידי ה-FDA וה-EMA משתמשים באסטרטגיות שונות כדי לשפר SMN פונקציונלי באורך מלא רמות חלבון.

אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנסים (ASOs), הידועים תחת השם Spinraza™, מוזרקים תוך-תיקלית ומיועדים לעכב דילוג על אקסון 7 בתעתיקי SMN2. מולקולות קטנות כגון Evrysdi™ מיושמות דרך הפה ומווסתות את הכללת אקסון 7 בדומה ל-ASOs.

אפשרות הטיפול השלישית היא ריפוי גנטי באמצעות יישום תוך ורידי מערכתי של וירוס 9 (scAAV9) המשלים עם אדנו משלים עצמי שאינו משכפל שמכניס SMN1 cDNA (Zolgensma™) לתאים נגועים.

For more information:1950477648nn@gmail.com