הסיבוך הגדול "האחר": כיצד משפיעה מחלת כליות כרונית על הסיכונים והתוצאות לסרטן Ⅱ

גורמי מחלה

מצבים גנטיים.

מחלת פון היפל-לינדאו (VHL) היא מצב גנטי נדיר עם דפוס תורשה אוטוזומלית דומיננטית, המאופיינת במוטציות בגן מדכא הגידול VHL. זה מוביל לגידול לא תקיןוגידול ציסטה שעלול להיות שפיר ו/או ממאיר, ובפרט, מגביר את הסיכון לקרצינומה של תאי כליה ברורים. כריתה (חוזרת) של קרצינומה של תאי כליה במחלת VHL מובילה לעתים קרובותCKD מתקדםו/או מחלת כליות סופנית הדורשתטיפול חלופי כליות.

טרשת שחפת היא עוד מצב נדיר, דומיננטי אוטוזומלי הנגרם על ידי ביטול מוטציות בקומפלקס טרשת שחפת(TSC) גנים מדכאי גידול TSC1 או TSC2 [31].אנגיומיוליפומטה של ​​הכליהלהתפתח אצל רוב החולים עם טרשת שחפת. חלק קטן יותר מהחולים יפתח מספר גדול של ציסטות כליות, ולעתים רחוקות יותר, קרצינומה של תאי כליה. בסופו של דבר, כל אחד מהגידולים החריגים הללו יכול להוביל לאי ספיקת כליות.

המטופואיזיס המשובטת היא תופעה הקשורה לגיל המאופיינת במוטציות סומטיות בתאי גזע המטופואטיים המובילות להתרחבות משובטית של לויקוציטים מוטנטים. אנשים עם עדות להמטופואזה משובטית נמצאים בסיכון מוגבר באופן משמעותי לסרטן המטולוגי [32] (יחד עם מחלות לב וכלי דם ומוות מוקדם). לאחרונה, hematopoiesis clonal myeloid קשורה סיבתית עםפיתוח של CKD(מוגדר על ידי השפעות) [33] ומגביר את הסיכון לתוצאות שליליות (מחלת לב וכלי דם, אי ספיקת כליות, וסרטן מיאלואיד) באנשים עם CKD [33].

פגיעה חריפה בכליות, איזהגורם ל-CKDוהוא נפוץ יותר בCKD קיים מראש, יכול לקדם התפתחות של קרצינומה של תאי כליה פפילריים על ידי גירוי נזק ותהליכי תיקון ל-DNA, הפעלת שגשוג תאי אבות כליה ומיטוזה חריגה, ובכך להניע את הגידול [34].

לחץ כאן כדי לקבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לתפקוד הכליה

הפרעות דלקתיות וחיסוניות.

ההפרעה הגלומרולרית שאינה טבלה ביותר היא גלומרולונפריטיס קרומית, שבה 5-20% מהחולים חולים בסרטן. עם זאת, גלומרולונפריטידים שונים אחרים תוארו בקשר עם גידולים ממאירים של איברים מוצקים, לרוב מחלת שינוי מינימלי וגלומרולונפריטיס מסנגיאלית-שגשוגית, אך כולל גם אימונוגלובולין A נפרופתיה, גלומרולוסקלרוזיס מוקדית, גלומרולונפריטיס סהרונית - כולל מחלה אנטי-גלומרולרית (GBM) ונוגדנים ציטופלזמיים אנטי-נויטרופיליים (ANCA) הקשורים לכלי דם ומיקרואנגיופתיות פקקת [35].

CKD, אלבומינוריה וסרטן קשורים לדלקת. Cystatin C מתבטא בכל מקום ומסונן בחופשיות בגלומרולוס, ומתפקד כסמן של סינון גלומרולרי. מכיוון שציסטטין C אינו מושפע מגיל, מגדר ומסת שריר, הוא עשוי להיות סמן רגיש יותר לשינויים מוקדמים בתפקוד הכליות בהשוואה לקריאטינין בסרום. עם זאת, ציסטטין C עשוי להיות מוגבר גם במצבי דלקת, כולל כמה סוגי סרטן. Cystatin C הוא מעכב אנדוגני חשוב של אנזימים מווסתים המעורבים בהיווצרות גידולים, כולל ציסטאין פרוטאזות וגורם גדילה של רקמות (TGF-), אך הושפע הן כמקדם [36] והן כמדכא [37, 38] של התקדמות המחלה בתתי סוגים מסוימים של סרטן. לא ברור באיזו מידה cystatin C כסמן הן של דלקת והן של סינון גלומרולרי מבולבל על ידי נוכחות של סרטן. למיטב ידיעתנו, אף מחקר לא חקר זאת באופן ספציפי. דיון נוסף בנושא זה הוא מעבר להיקף סקירה זו, אך זה עשוי להסביר חלקית את הקשרים החזקים יותר שנצפו בין eGFRcys וסיכון לסרטן ספציפי לאתר.

זיהומים. זיהומים, ובמיוחד וירוסים, עלולים לגרום ישירות לסרטן ולמחלות כליות, כולל וירוס אפשטיין-בר, ציטומגלווירוס, וירוס הפפילומה האנושי, וירוס לימפוטרופי אנושי T-cell, וצהבת B ו-C. וירוס כשל חיסוני אנושי יכול לגרום לסרטן ולמחלות כליות בעצמו או להחמיר את ההשפעה המסרטנת של זיהום משותף עם וירוסים אחרים. זה מסביר חלקית את העלייה המשמעותית בסיכון לסרטן, כאשר נראה כי ההשפעות של דיכוי חיסוני מגדילות את הסיכון לסרטן הקשור לזיהום, והסיכון לסרטן מקרי עשוי להיות מוחלש על ידי נסיגה של דיכוי חיסוני [39].

הטיית זיהוי. שכיחות מוגברת של חלק מסוגי הסרטן הקשורים לכליות כגון הערמונית וחלק מהסרטן ההמטולוגי עשויה להיות מדווחת בתדירות גבוהה יותר בקרב אנשים עם CKD. לחולים עם CKD תחת טיפול מיוחד יש אינטראקציות תכופות יותר עם ספקי שירותי בריאות, כאשר בדיקות 'סקר' עם urinarysis עבור המטוריה על ידי בדיקת שתן, בדיקות דם לאיתור דיסקרזיה של תאי פלזמה ו/או חקירה של תסמינים בדרכי השתן מתבצעות כחלק מבדיקה קלינית שגרתית. לחלופין, מחלת כליות עשויה להתגלות תוך כדי חקירה לאבחון סרטן לא קשור.

מחזק את הדאגה לגבי הטיית זיהוי ו/או סיבתיות הפוכה, מחקר אחד מדווח על התפוגגות של הסיכון הקשור ל-CKD ותתי-סוגים ספציפיים של סרטן כולל סרטן ערמונית והמטולוגי לאחר תקופת תצפית של 12 חודשים [7]. עם זאת, ניתוחי ציון דרך באוכלוסיות אחרות לא הראו הפחתה משמעותית של הקשר בין eGFR [16] או אלבומינוריה [16, 19] וסיכון לסרטן, מה שמצביע על כך שיכול להיות קשר אמיתי מעבר ליכולת לזהות סרטן פרה-סימפטומטי.

גורמי טיפול

טיפולים במחלות כליה עלולים לגרום לסרטן.

אפשרויות Medica המשמשות לטיפול ב-CKD ומצבים נלווים עלולות לגרום להתפתחות סרטן. הדוגמה הברורה היא ציקלופוספמיד, המשמש בטיפול בגלומרולונפריטיס (כגון נפרופתיה קרומית) והפרעות המטולוגיות (כולל לימפומה ומיאלומה), הקשורה להתפתחות ממאירות, במיוחד סרטן שלפוחית ​​השתן. חומרים מעוררי אריתרופואזיס, המשמשים לטיפול באנמיה כלייתית, עשויים להחמיר את סוגי הסרטן הקיימים [40]. דיכוי חיסוני עבור גלומרולונפריטיס דלקתי או חיסוני, או לאחר השתלת כליה, מגביר את הסיכון לסוגי סרטן מסוימים, במיוחד, אך לא רק, אלו המונעים על ידי זיהומים (במיוחד וירוסים) [41].

טיפולים בסרטן עלולים לגרום למחלת כליות. התרופה הכימותרפית המקורית המבוססת על פלטינה, cisplatin, הוצגה בשנות ה-70 והייתה טיפול יעיל ביותר נגד מספר ממאירות של איברים מוצקים, כולל סרטן האשכים, השחלות, הריאות, צוואר הרחם ושלפוחית ​​השתן. עם זאת, הוא באמת מופרש וטקסי מאוד, גורם לירידה בסינון הגלומרולרי (באופן תלוי מינון) תוך שעות ממתן התרופה [42]. הידרציה תוך ורידית יכולה להפחית את הסיכון לרעילות נפרוטואלית הנגרמת על ידי ציספלטין ונחשבת כיום כטיפול משותף חיוני, אך נמנע מציספלטין באופן שגרתי בחולים עם CKD קיים (שלבים G3-G5). לשם השוואה, carboplatin מפגין רעילות נפרוטוקסית נמוכה מאוד ועשוי להיבחר כטיפול חלופי באנשים עם CKD בינוני.

נוגדי מטבוליטים רבים, המשמשים לטיפול בסוגי סרטן מגוונים, מופרשים באמת בחלקם. במינונים גבוהים יותר, מתוטרקסט עשוי להיות קשור למשקעים תוך-צינוריים, וכתוצאה מכך לפגיעה חריפה בכליות וירידה ב-GFR [43]. בדרך כלל מומלצת הפחתת מינון באלה עם CKD G3-G5 קיים או בדיאליזה. מחקרים קטנים מצביעים על כך שעשויה להיות נפרוטוקסיות דומה ותלוית מינון הקשורה לטיפול בפמטרקסד (המשמש לטיפול בסרטן ריאות), במיוחד כאשר חולים מקבלים מהלך טיפול ממושך של 10 מחזורים או יותר [44].

חומר האלקילציה ifosfamide הוא הרבה יותר רעיל לנפרו מאשר בן דודו, cyclophosphamide, אם כי העדויות לכך מגיעות בעיקר מהספרות של ילדים. Ifosfamide גורם בדרך כלל לחוסר תפקוד צינורי, או במקרים מסוימים עלול לגרום להפחתה (בדרך כלל קלה) ב-GFR [45], אם כי ההשפעות ארוכות הטווח אינן ודאות. הסיכון לתופעות לוואי כליות עולה עם מינונים גבוהים יותר וחשיפה מצטברת, מתן משותף עם cisplatin, ובמטופלים עם מחלת כליות קיימת.

התקדמות עדכנית יותר בטיפול התאפשרה על ידי הבנה טובה יותר של הביולוגיה של הסרטן והמיקרו-סביבה החיסונית שלה, מה שהוביל לטיפולים מבוססי חיסון חדשים עם שיפורים בולטים בתוצאות המטופלים [46, 47]. השימוש בחומרים חיסוניים חדשים אלה ממשיך לגדול, עם שימוש בשלבים מוקדמים יותר ויותר של המחלה [48]. בהתאם לכך, נמשיך להיות עדים למעבר מחומרים כימותרפיים ציטוטוקסיים מסורתיים לטיפולים ממוקדים ואימונותרפיות. עם סביבת הטיפול בסרטן המשתנה, קשת תופעות הלוואי השליליות תמשיך להתגוון. זה עשוי להיות המקרה במיוחד כאשר נעשה שימוש בחומרים אנטי-סרטניים חדשים אלה בשילוב עם כימותרפיות קונבנציונליות.

השימוש בטיפולים אנטי-סרטניים מערכתיים (SACT) שאינם מופרשים באמת (כגון מעכבי נקודת ביקורת חיסונית; ICI) אינו מונע לחלוטין תופעות לוואי כלייתי מחוץ למטרה [49]. SACT יכול להשפיע על כל מקטע של הנפרון המוביל לביטויים קליניים כולל פרוטאינוריה, יתר לחץ דם, הפרעות אלקטרוליטים, גלומרולופתיה, דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה או כרונית ואפיזודות חוזרות ונשנות של פגיעה צינורית חריפה המובילה ל-CKD [50]. יתר על כן, מטופלים עם CKD קל עלולים להפחית הפרשה ומטבוליזם של SACT, מה שמגביר את הסיכון לרעילות מערכתית, גם כאשר התרופה מופרשת באופן מינימלי באמת [51]. זה עשוי להגביל את המינון או את משך ה-SACT שניתן למסור לחולים עם CKD. לכן עדיין חשוב להיות מודעים לתופעות הלוואי האפשריות של גורמי סרטן כדי לנסות לזהות חולים בסיכון גבוה יותר כדי לאפשר מניעה או ניהול מוקדם של פגיעה בכליות כדי למנוע פגיעה תפקודית חמורה וקבועה. אם כבר קיימת פציעה חמורה, מתן תמיכה נאותה לשיפור הטיפול באוכלוסיית סרטן זו הוא בעל חשיבות עליונה. סיכום של תופעות הלוואי של הכליות של SACT נפוץ מודגם באיור 2.

השימוש בטיפולים אנטי-סרטניים מערכתיים (SACT) שאינם מופרשים באמת (כגון מעכבי נקודת ביקורת חיסונית; ICI) אינו מונע לחלוטין תופעות לוואי כלייתי מחוץ למטרה [49]. SACT יכול להשפיע על כל מקטע של הנפרון המוביל לביטויים קליניים כולל פרוטאינוריה, יתר לחץ דם, הפרעות אלקטרוליטים, גלומרולופתיה, דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה או כרונית ואפיזודות חוזרות ונשנות של פגיעה צינורית חריפה המובילה ל-CKD [50]. יתר על כן, מטופלים עם CKD קל עלולים להפחית הפרשה ומטבוליזם של SACT, מה שמגביר את הסיכון לרעילות מערכתית, גם כאשר התרופה מופרשת באופן מינימלי באמת [51]. זה עשוי להגביל את המינון או את משך ה-SACT שניתן למסור לחולים עם CKD. לכן עדיין חשוב להיות מודעים לתופעות הלוואי האפשריות של גורמי סרטן כדי לנסות לזהות חולים בסיכון גבוה יותר כדי לאפשר מניעה או ניהול מוקדם של פגיעה בכליות כדי למנוע פגיעה תפקודית חמורה וקבועה. אם כבר קיימת פציעה חמורה, מתן תמיכה נאותה לשיפור הטיפול באוכלוסיית סרטן זו הוא בעל חשיבות עליונה. סיכום של תופעות הלוואי של הכליות של SACT נפוץ מודגם באיור 2.

כשליש ממקרי הסרטן הממאירים מטופלים ב-SACT, אם כי עדויות ניסוי לשימוש בתרופות ספציפיות באנשים עם CKD לעיתים קרובות נדירות. בחיפוש ממוקד, Kitchlu et al. [54] העריכו מחקרים אקראיים מבוקרים שנערכו בחמשת סוגי סרטן האיברים המוצקים הנפוצים ביותר (שלפוחית ​​השתן, השד, המעי הגס, הריאות והערמונית) מתוך מבחר של שישה כתבי עת רפואיים ואונקולוגיים בעלי השפעה רבה מ-2012 ועד 2017 כולל. מתוך 310 הניסויים (292 889 חולים) שזוהו, 85% הוציאו באופן ספציפי חולים עם סמנים של CKD. קריטריוני ההכללה השתנו אך כללו עלייה בקריאטינין בסרום מעל הגבולות הנורמליים (49% מהניסויים), פינוי קריאטינין מופחת (הסף הגבוה ביותר<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].

קשיי מינון.

הערכה מדויקת של GFR באנשים עם סרטן חיונית כדי להבטיח מינון אופטימלי של כימותרפיות ציטוטוקסיות מסורתיות ו-SACT חדשות יותר. יש כמה חששות לגבי השימוש ב-eGFR בקרב אנשים שאובחנו עם סרטן, במיוחד בנוגע למינון התרופות. ההשלכות של הערכה לא מדויקת של GFR כוללות חשיפה של חלק מהמטופלים לרעילות מוגברת של תרופות, בעוד שמטופלים אחרים עשויים להידחות טיפולים (או מינונים נאותים של טיפולים), שהם בטוחים.

Cisplatin נמנע באופן שגרתי באנשים עם eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].

יש צורך בראיות נוספות כדי לתמוך בהחלטות מינון וכדי לייעץ לגבי יעילות הטיפול והרעילות של SACT בחולים עם CKD קיים. יתר על כן, ניתן להמליץ ​​על מדדי eGFR שונים עבור החלטות מינון תרופות מאלה לניטור CKD או הערכת סיכון לסרטן.

חיזוי סיכון לסרטן

באשר למחלות לב וכלי דם, מגוון כלים לחיזוי סיכונים פותחו ואומתו כדי לסייע בחיזוי סרטן הן בנוכחות תרחישים קליניים מרמזים והן אצל אנשים אסימפטומטיים [57].

כלי הערכת הסיכון תוכננו עבור 15 תת סוגי סרטן ומציגים טווחי ערך ניבוי חיובי (PPV) המבוססים על תסמיני המטופל. הנחיות המכון הלאומי למצוינות בבריאות וטיפול (NICE) ממליצות על הפניה לחקירה נוספת עם PPV של 3% ומעלה. הכלי להערכת סיכון לסרטן שלפוחית ​​השתן משלב "קריאת טינין בסרום מוגבר"; עם זאת, למרות מחקרים חוזרים ונשנים המראים קשר בין eGFR, אלבומינוריה ו/או אבחנה קטגורית של CKD, מדדי תפקודי כליות אינם משולבים בכלים להערכת סיכונים עבור ריאות, כליות, לימפומה הודג'קין ומיאלומה נפוצה. יתר על כן, מדדי תפקודי כליות לא נשקלו להכללה ב-QCancer, שנועדו להעריך את הסיכון לסרטן לא מאובחן בכל תת-הסוגים, בהתבסס על גורמי סיכון קיימים ו/או תסמינים נוכחיים בגברים [58] ונשים [59].

הדגמנו כי eGFRcr קשור באופן לא עקבי עם הסיכון לסרטן הכולל, בעוד eGFRcys עשויים להיות קשורים יותר לסיכון לסרטן. בניגוד לקריאטינין בסרום, ציסטטין C אינו מושפע מגיל, מין, מסת שריר או מוצא אתני, ומדגים קשר שלילי ולינארי עם סיכון קרדיווסקולרי [13, 14] וסרטן [16] מתחת ל-90 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. לעומת זאת, eGFRcr אינו קשור לסיכון קרדיווסקולרי או סרטן מוגבר עד שה-eGFRcr יורד מתחת ל-75 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ויש לו קשר בצורת U עם הסיכון למחלות לב וכלי דם ולסרטן [7, 13, 16].

על ידי שילוב מדדים רגישים יותר של סיכון לסרטן הרלוונטיים ל-CKD כגון eGFRcys ואלבומינוריה בכלים לחיזוי סיכון לסרטן, ה-PPV של הסימפטומים המוצגים במצב של CKD עשוי לעלות מעל הסף לחקירה נוספת, ולעודד הפניה מוקדמת יותר, אבחון ו יַחַס. התועלת של בדיקת סרטן לא מכוונת בקרב אנשים עם מחלה כרונית (כולל CKD) שנויה במחלוקת, בשל אי הוודאות לגבי עלות-תועלת, דיוק ובטיחות, במיוחד בקבוצה בסיכון גבוה יותר למחלות מתחרות שאינן סרטניות ולמוות. עם זאת, ניתן לפתח כלים לחיזוי סיכון לסרטן במיוחד עבור אנשים עם CKD כדי ללכוד את פרופיל הסיכון המוגבר הנראה בחלק מתתי סוגי הסרטן, אך לא בכולם. כלים כאלה עשויים לאפשר בדיקה ממוקדת לאלו שנמצאים בסיכון הגבוה ביותר לסרטן ספציפי.

רלוונטיות ועבודה עתידית

אנו מסכמים את הרלוונטיות לנפרולוג של הקשר בין CKD וסרטן בטבלה 1. הצענו כמה הצעות לעבודה עתידית כדי לקדם את ההבנה שלנו שלשכיחות סרטן, טיפול ותוצאות באנשים עם CKDבטבלה 2.

מסקנות

שכיחות סרטן ותמותה גבוהות יותר, אם כי ספציפיות לאתר, אצל אנשים עם CKD. סיכון זה אינו מזוהה: סמני תפקוד כליות כגון eGFR ואלבומינוריה אינם מוכרים במחשבוני סיכון לסרטן (למשל כלי הערכת שיעור ו-QCancer). הסיכון לסרטן אינו מתגלה באופן עקבי עד שה-CKD מתקדם יותר, אולי מבולבל בשל העובדה ש-eGFRcr נמוך יותר וסרטן נצפים שניהם בשכיחות גבוהה יותר בקרב אנשים מבוגרים. סמנים רגישים ולינאריים יותר של סינון גלומרולרי כמו ציסטטין C מזהים קשר עם סיכון מוגבר לשכיחות ותמותה מסרטן בשלב מוקדם יותר. שימוש נרחב יותר ב-eGFRcys עשוי לשפר את ריבוד הסיכון; עם זאת, ישנם נתונים סותרים בנוגע לדיוק שלו בהשוואה לתפקוד הכליות שנמדד בחולים שאובחנו עם סרטן, וייתכן שיידרשו שיטות חלופיות למינון תרופות מבוסס eGFR. שכיחות מוגברת ומוות הקשורה לסרטן ב-CKD קשורה ככל הנראה לשילוב של גורמי חולה, מחלה וטיפול. הבנה ברורה יותר של המנגנונים תסייע בתכנון אסטרטגיות להפחתת הסיכון לסרטן בקרב אנשים עם CKD.

הצהרת ניגוד אינטרסים

מחוץ לעבודה שהוגשה, JSL מדווחת על עמלות אישיות מפייזר, AstraZeneca ובריסטול-מאיירס סקוויב; PBM מדווחת על עמלות אישיות ו/או תמיכה לא פיננסית מ-Vifor, Napp, Pharmacosmos, AstraZeneca, Astellas ו-Novartis, ומענקים מ-Boehringer Ingelheim; NNL מדווחת על עמלות אישיות ותמיכה לא-פיננסית מ- Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Pharmacosmos ו-Vifor Pharma, ומעניקה תמיכה מ- Roche Diagnostics, AstraZeneca ו-Boehringer (הכל בתשלום לאוניברסיטת גלזגו, המוסד המעסיק שלו). RJJ מדווחת על תמיכה במחקר מ- Clovis, Astellas, Exelixis, AstraZeneca ו-Roche, ועל כבוד מ- Clovis, Astellas, AstraZeneca, Roche, Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Merck Serono, Merck Sharp Dohme, Janssen, Bayer and Novartis.

הפניות

1. Tu H, Wen CP, Tsai SPet al.סיכון לסרטן הקשור למחלות כרוניות וסמני מחלה: מחקר עוקבה פרוספקטיבי.BMJ2018; 360: k134. doi: 10.1136/bmj.k134

2. Weng PH, Hung KY, Huang HLet al.תמותה ספציפית לסרטן במחלת כליות כרונית: מעקב אורך של קבוצה גדולה.Clin J Am Soc Nephrol2011; 6: 1121–1128

3. Lowrance WT, Ordoñez J, Udaltsova Net al.CKD והסיכון לסרטן.J Am Soc Nephrol2014; 25: 2327–2334 

4. Liu L, Zhu M, Meng Qet al.קשר בין תפקוד הכליות והסיכון לסרטן: תוצאות ממחקר האורך של סין בריאות ופרישה (CHARLS).J סרטן2020; 11: 6429–6436

5. Mok Y, Matsushita K, Ballew SH,et al.תפקוד כליות, פרוטאינוריה ושכיחות סרטן: מחקר הלב הקוריאני.Am J Kidney Dis2017; 70: 512– 521 

6. Ishii T, Fujimaru T, Nakano Eet al.קשר בין מחלת כליות כרונית ותמותה בסרטן שלב IV.Int J Clin Oncol2020; 25: 1587– 1595

7. Xu H, Matsushita K, Su Get al.קצב סינון גלומרולרי משוער והסיכון לסרטן.Clin J Am Soc Nephrol2019; 14: 530–539 

8. Iff S, Craig JC, Turner Ret al.הפחתה משוערת של GFR ותמותה מסרטן.Am J Kidney Dis2014; 63: 23–30

9. Park S, Lee S, Kim Yet al.סיכון לסרטן במחלת כליות כרונית לפני דיאליזה: מחקר ארצי מבוסס אוכלוסייה עם קבוצת ביקורת מותאמת.כליות רפואה קלינית2019; 38: 60–70

10. Wong G, Staplin N, Emberson Jet al.מחלת כליות כרונית והסיכון לסרטן: מטה-אנליזה של נתוני חולה בודדים של 32,057 משתתפים משישה מחקרים פרוספקטיביים.סרטן BMC2016; 16: 488 

11. כריסטנסון A, Savage C, Sjoberg DDet al.קשר של סרטן עם פגיעה בינונית בתפקוד הכליות בקו הבסיס בקבוצה גדולה, מייצגת,עוקבה מבוססת אוכלוסיה במעקב במשך עד 30 שנה.Int J Cancer2013; 133: 1452–1458