התקדמות המחקר בנושא דלקת כליות חיסונית בשנת 2023 Ⅲ
Jan 29, 2024
לופוס נפריטיס (LN)·
(1) הליגה האירופית של איגודי ריאומטולוגיה (EULAR) מעדכנת את ההמלצות לניהול זאבת אדמנתית מערכתית (SLE) בשנת 2023
EULAR מעדכנת את המלצות הטיפול ב-SLE על סמך ראיות חדשות. המומחים המובילים בעולם בתחום SLE מארבע יבשות הקימו קבוצת עבודה וערכו סקירת ספרות שיטתית. קבוצת העבודה הסכימה על חמישה עקרונות-על וצמצמה את ההמלצות ל-13.
כדי לפתח מסגרת כללית לטיפול בחולים עם SLE ותפקיד האינטראקציה בין רופא למטופל, הקבוצה הסכימה על 5 עקרונות, כך ש-SLE דורשת ניהול רב תחומי, פרטני, חינוך מטופל וקבלת החלטות משותפת, תוך התחשבות ב יש לקחת בחשבון את העלות לחולים ולחברה בכל פעילות Assess מחלת SLE בעת ההצגה (תדירות תלויה בשיקול דעת הרופא) ולהעריך נזק לאיברים באמצעות כלים מאומתים (לפחות פעם בשנה). קבוצת העבודה הגיעה ל-13 המלצות בתחומים של שימוש מיטבי בתרופות נפוצות (1-4), ביטויי איברים (5-12), וטיפולים ומחלות נלוות אחרות.
הדגשים המומלצים כוללים:
●יש לתת הידרוקסיכלורוקין לכל חולי SLE במינון יעד של 5 מ"ג/(ק"ג·ד), ויש לשקול את הסיכון האישי לאריתמה ורעילות ברשתית.
●יש להשתמש בקורטיקוסטרואידים כ"טיפול גישור" במהלך פעילות המחלה ויש להמעיט בהם ולהפסיק את הטיפול לצורך טיפול תחזוקה במידת האפשר.
●שקול cyclophosphamide ו-rituximab בהתאמה למחלה קשה ועמידה.
●יש לשקול מאפייני מטופל שונים בטיפול ב-LN, באמצעות מעכבי belimumab או calcineurin.
●לספק גישה הוליסטית לטיפול בחולי SLE הזקוקים לטיפול מדכא חיסון וכאלה הזקוקים לטיפול משלים.
● ביצוע בקרת איכות בצורת טבלה כרשימת בדיקה של אופן ביצוע הטיפול הרפואי והסיעודי.
(2) NLRP12 משמש כנקודת ביקורת חיסונית מולדת המעכבת איתות אינטרפרון (IFN) ומאטה את התקדמות ה-LN
בפברואר 2023, J Clin Invest פרסם מנגנון חדש של ויסות של ציטוקין המפתח IFN ב-SLE. NLRP12 הוא חלבון NLR המכיל פירין המהווה מווסת שלילי של הפעלה חיסונית מולדת וייצור IFN מסוג I (IFN-I). בפברואר 2023, Szu-Ting Chen et al. מצא כי רמת הביטוי של NLRP12 בתאים חד-גרעיניים בדם היקפי של חולי SLE הייתה נמוכה והייתה בקורלציה שלילית עם רמות ביטוי IFNA ופעילות המחלה. בטיפול ב-IFN-I, ביטוי NLRP12 מדוכא על ידי ויסות אפיגנטי תלוי 1-התלוי בגורם שעתוק הקשור ל-Runt, מה שמשפר את לולאת המשוב השלילי בין ביטוי NLRP12 נמוך לייצור IFN-I. רמות חלבון נמוכות של NLRP12 במונוציטים SLE מתואמים עם הפעלה ספונטנית של איתות חיסוני מולד ותגובתיות יתר לגירוי חומצת גרעין. עכברי Nlrp12-/- שטופלו ב-Pristane מציגים דלקת ותגובות חיסוניות משופרים. בעכברים הרגישים ל-NLRP12-חסרי SLE, מאופיינת היפרטרופיה מסומנת של רקמת לימפה. בנוסף, יש ייצור מוגבר של נוגדנים עצמיים, שיפור בתצהיר IgG גלומרולרי, גיוס מונוציטים והחמרה בתפקוד הכליות. כל אלה באים לידי ביטוי בצורה אופיינית תלוית IFN-I במודלים של עכברים. המחקר חשף קשר מובהק בין ביטוי NLRP12 נמוך לבין התקדמות SLE, דבר המצביע על ההשפעה של NLRP12 על הומאוסטזיס וסובלנות חיסונית.
(3) גרסאות פתוגניות חדשות של DDX58 גורמות להפעלת יתר של RIG-I ומובילות ל-LN
בפברואר 2023, כתב העת של האגודה האמריקאית לנפרולוגיה פרסם את התוצאות של וריאנט הגן הפתוגני DDX58 שזוהה על ידי ריצוף של אקסומים שלמים בקבוצת חולי LN סינית. המחקר גילה גרסה פתוגנית חדשה של DDX58 R109C בחמש משפחות LN שאינן קשורות. המוטציה DDX58 R109C היא מוטציה של רווח בתפקוד המפחיתה את תפקוד המעכב שלה, מה שמוביל להיפראקטיבציה של RIG-I, הגברת Ubiquitination של RIG-I K63, גיוס של MAVS ואיתות IFN-I משופר. ניתוח טרנסקריפטום מצא איתות IFN מוגבר במיוחד במונוציטים של המטופל. טיפול במעכבי JAK (בריציטיניב 2 מ"ג/ד') יכול לדכא ביעילות את אות IFN במטופל אחד. התוצאות מצביעות על כך שגרסה חדשה של DDX58 R109C הגורמת ל-LN קושרת את מחלת IFN ל-LN, מה שמציע טיפולים ממוקדים עתידיים המבוססים על האטיולוגיה הפתוגנית.
(4) המנגנון של מעכבי סודיום-גלוקוז קוטרנספורטר 2 (SGLT2) בטיפול ב-LN
באוקטובר 2023, Annals of Rheumatism פרסמו עדויות ניסיוניות לכך שמעכבי SGLT2 אולי מילאו תפקיד מגן חיובי ב-LN. מחקר זה הראה באמצעות ניסויים בבעלי חיים כי אמפגליפלוזין יכול להפחית באופן משמעותי את רמות ה-dsDNA בדם, קריאטינין בדם וחלבון בשתן בעכברי SLE, ויכול להקל באופן משמעותי על נזק לרקמות הכליות. מחקרים מצאו ש-SGLT2 מתבטא מאוד בפודוציטים של חולי LN ועכברים ועשוי להיות קשור לנזק לפודוציטים. מעכבי SGLT2 יכולים להגן על פודוציטים על ידי הפחתת רמת ה-NLRP3 inflammasome, עיכוב פעילות mTORC1 וקידום אוטופגיה. במקביל, המחקר ניתח בדיעבד 9 חולי LN שקיבלו טיפול במעכבי SGLT2 ומצא כי לאחר חודשיים של מעקב, רמת הפרוטאוריה של החולה ירדה ב-29.6% ל-96.3%, ובמהלך תקופת הטיפול במעכבי SGLT2, תפקוד הכליות השתפר. לשמור אותו יציב. התוצאות מספקות בסיס תיאורטי חדש לטיפול לא-אימונוסופרסיבי ב-LN.
(5) Daratumumab בטיפול ב-LN עקשן
ב-2023 באוגוסט, "Nature Medicine" פרסם את התוצאות של Daratumumab (נוגדן חד שבטי אנטי-CD38 המכוון לתאי פלזמה) בטיפול ב-6 חולים עם LN עקשן. לאחר שנה אחת של טיפול נוגדנים חד שבטיים, רק חולה אחד לא השתפר. לאחר 3 חודשים, 3 מתוך 5 החולים הנותרים השיגו הפוגה כלייתית מלאה, ו-2 השיגו הפוגה כלייתית חלקית. לאחר 12 חודשים, רמת הקריאטינין הממוצעת בסרום בקבוצה זו ירדה מ-2.3 מ"ג/ד"ל ל-1.5 מ"ג/ד"ל, והפרוטאינוריה הכוללת ירדה מממוצע של 5.6 גרם\ד"ל ל-0.8 גרם\ד'. במהלך הטיפול, רמות גמא-IFN ירדו, רמות האינטרלוקין-10 עלו, רמות גורמי ההבשלה של תאי B ירדו, ולא זוהו תאי CD38 במחזור. מחקר זה מציע כי מיקוד למערכות תאי B שאינן תאים המבטאים CD20- עשוי להיות כיוון טיפולי עבור סוג זה של חולים.
(6) נתוני ניתוח תת-קבוצות של belimumab בטיפול ב-LN
ב-2023 במרץ, כתב העת American Journal of Kidney Diseases פרסם את תוצאות ניתוח תת-הקבוצות של אוכלוסיית מזרח אסיה בניסוי הקליני BLISS-LN שלב III. המחקר כלל 142 חולי LN מסין, הונג קונג, דרום קוריאה וטייוואן, שקיבלו בלימומאב (n=74) או פלצבו (n=68) בתוספת טיפול סטנדרטי. החולים קיבלו בלימומאב תוך ורידי במינון 10 מ"ג/ק"ג או פלצבו, בתוספת טיפול סטנדרטי (השראת קורטיקוסטרואידים פומיים וציקלופוספאמיד, ולאחר מכן תחזוקה של אזתיופרין, או אינדוקציה ותחזוקה של MMF), ותקופת התצפית הכוללת הייתה 104 שבועות. על פי שיקול דעתו של החוקר, ניתן לתת 1 עד 3 פולסים תוך ורידי של מתילפרדניזולון, 500 עד 1000 מ"ג בכל פעם, במהלך תקופת האינדוקציה. נקודת הסיום העיקרית הייתה התגובה הכלייתית היעילות העיקרית בשבוע 104 [PERR, כלומר UPCR פחות או שווה ל-0.7 גרם/גרם, הפחתת eGFR לא עולה על 20% או יותר מ-60 מ"ל/(דקה·1.73 מ"ר) , וללא כישלון טיפול]. נקודות קצה משניות מרכזיות כוללות תגובה כלייתית מלאה (CRR, יחס חלבון לקריאטינין בשתן<0.5 g/g, eGFR reduction not more than 10% or ≥90 ml/(min·1.73m2), and no treatment failure) at week 104; PERR at 52 weeks; time to kidney-related events or death and safety. The study results showed that at week 104, compared with the placebo, the belimumab group had PERR [53% vs 37%; OR, 1.76 (95% CI, 0.88-3.51)] and CRR [35% vs 25%; OR, 1.73 (95%CI, 0.80~3.74)] higher. At week 52, the belimumab group was more likely to achieve PERR [62% vs 37%; OR, 2.74 (95% CI, 1.33-5.64)]. Compared with placebo, belimumab reduced the risk of kidney-related events or death at any time [HR, 0.37 (95% CI, 0.15 to 0.91)]. Safety was similar across treatment groups.
(7) בטיחות ויעילות של Voclosporin בטיפול ב-LN
ב-2023 ביולי, Arthritis & Rheumatology פרסמו תוצאות מניסוי AURORA 2, שהעריך וקלוספורין בהשוואה לפלסבו בחולים עם LN שקיבלו שנתיים נוספות של טיפול לאחר השלמת מחקר AURORA 1 שנמשך שנה. בטיחות, סבילות ויעילות לטווח ארוך. המטופלים שנרשמו המשיכו לקבל טיפול כפול סמיות ב-voclosporin או פלצבו, כפי שנקבע באקראי ב-AURORA 1, בשילוב עם MMF וקורטיקוסטרואידים במינון נמוך. נקודות הסיום העיקריות היו בטיחות, שהוערכה על ידי תופעות לוואי, והערכות ביוכימיות והמטולוגיות, ויעילות, שהוערכה על ידי תגובה כלייתית. סך של 216 מטופלים השתתפו ב-AURORA 2. הטיפול נסבל היטב, כאשר {{10}}.1% מהחולים השלימו את המחקר, ולא היו אותות בטיחות בלתי צפויים. תופעות לוואי התרחשו ב-86% מהחולים בקבוצת ה-voclosporin ו-8{{3{{40}}}}% מהחולים בקבוצת הביקורת, בהתאמה. פרופיל תופעות הלוואי היה דומה לזה של AURORA 1, אך התדירות הופחתה. החוקרים דיווחו כי תופעות הלוואי של הפחתת eGFR ויתר לחץ דם התרחשו בתדירות גבוהה יותר בקבוצת ה-voclosporin מאשר בקבוצת הביקורת (10.3% לעומת 5.0% ו-8.6% לעומת 7.0%, בהתאמה). ממוצע eGFR מתוקן היה בטווח התקין ויציב בשתי קבוצות הטיפול. שיפוע ה-eGFR במשך שנתיים בקבוצת ה-voclosporin היה -0.2 ml/(min·1.73m2) (95% CI, -3.0 עד 2.7), בהשוואה ל--5. 4 מ"ל/(דקה·1.73 מ"ר) (95% CI, -3.0 עד 2.7) בקבוצת הביקורת. CI, -8.4~2.3). פרוטאינוריה המשיכה להשתפר במהלך 3 שנות טיפול, והתגובה הכלייתית הייתה גבוהה יותר בקבוצת ה-voclosporin (50.9% לעומת 39.0%; OR, 1.74; 95% CI, 1.00-3.03). לאחר 3 שנות מעקב, הנתונים מוכיחים את הבטיחות והיעילות של טיפול ארוך טווח בציקלוספורין בחולים עם LN.
כיצד Cistanche מטפל במחלת כליות?
Cistancheהיא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כוללכִּליָהמַחֲלָה. הוא נגזר מהגבעולים המיובשים שלCistancheמדברית, צמח שמקורו במדבריות סין ומונגוליה. המרכיבים הפעילים העיקריים של cistanche הםפנילתנואידגליקוזידים, echinacoside, ואקטאוזיד, שנמצאו כבעלי השפעות מועילות על בריאות הכליות.
מחלת כליות, המכונה גם מחלת כליות, מתייחסת למצב בו הכליות אינן פועלות כראוי. זה יכול לגרום להצטברות של חומרי פסולת ורעלים בגוף, מה שמוביל לתסמינים וסיבוכים שונים. Cistanche עשוי לסייע בטיפול במחלת כליות באמצעות מספר מנגנונים.
ראשית, ל-cistanche נמצאה תכונות משתנות, כלומר היא יכולה להגביר את ייצור השתן ולסייע בסילוק חומרי פסולת מהגוף. זה יכול לעזור להקל על העומס על הכליות ולמנוע הצטברות של רעלים. על ידי קידום משתן, cistanche עשוי גם לסייע בהפחתת לחץ דם גבוה, סיבוך שכיח של מחלת כליות.
יתרה מכך, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות נוגדות חמצון. סטרס חמצוני, הנגרם מחוסר איזון בין ייצור הרדיקלים החופשיים לבין ההגנה נוגדת החמצון של הגוף, ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות מחלת כליות. הן עוזרות לנטרל רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני, ובכך להגן על הכליות מנזק. הגליקוזידים הפנילאתנואידים המצויים ב-cistanche היו יעילים במיוחד בניקוי רדיקלים חופשיים ובעיכוב חמצון שומנים.
בנוסף, ל-cistanche נמצאה השפעות אנטי דלקתיות. דלקת היא גורם מפתח נוסף בהתפתחות והתקדמות של מחלת כליות. התכונות האנטי דלקתיות של Cistanche מסייעות בהפחתת ייצור ציטוקינים פרו דלקתיים ומעכבות את ההפעלה של מסלולי דלקת חובה, ובכך מקלות על דלקת בכליות.
יתר על כן, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות אימונומודולטוריות. במחלת כליות, מערכת החיסון יכולה להיות פגומה, מה שמוביל לדלקת מוגזמת ולנזק לרקמות. Cistanche עוזר לווסת את התגובה החיסונית על ידי וויסות הייצור והפעילות של תאי חיסון, כגון תאי T ומקרופאגים. ויסות חיסוני זה מסייע בהפחתת דלקת ומניעת נזק נוסף לכליות.
יתר על כן, נמצא כי cistanche משפר את תפקוד הכליות על ידי קידום התחדשות של צינורות כליה עם תאים. תאי אפיתל צינורי כליה ממלאים תפקיד מכריע בסינון ובספיגה מחדש של מוצרי פסולת ואלקטרוליטים. במחלת כליות, תאים אלו עלולים להינזק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכליות. היכולת של Cistanche לקדם את התחדשות התאים הללו מסייעת בשיקום תפקוד כליות תקין ושיפור בריאות הכליות הכללית.
בנוסף להשפעות הישירות הללו על הכליות, נמצא כי ל-cistanche יש השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות בגוף. גישה הוליסטית זו לבריאות חשובה במיוחד במחלת כליות, מכיוון שהמצב משפיע לעיתים קרובות על מספר איברים ומערכות. הוכח כי ל-che יש השפעות הגנה על הכבד, הלב וכלי הדם, המושפעים בדרך כלל ממחלת כליות. על ידי קידום בריאותם של איברים אלו, cistanche מסייע לשפר את תפקוד הכליות הכולל ולמנוע סיבוכים נוספים.
לסיכום, cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במחלת כליות. לרכיבים הפעילים שלו השפעות משתנות, נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והתחדשות, המסייעות בשיפור תפקוד הכליות ומגן על הכליות מנזק נוסף. , ל-cistanche השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות, מה שהופך אותה לגישה הוליסטית לטיפול במחלת כליות.
