מתילנלטרקסון תת עורי לטיפול בעצירות הנגרמת על ידי אופיואידים בחולי סרטן לעומת חולים שאינם סרטניים: ניתוח של משתני יעילות ובטיחות משני מחקריםⅢ

תוצאות

חולים

באוכלוסייה המאוחדת, בסך הכל 178 חולים קיבלו מתילנלטרקסון ו-185 חולים קיבלו פלצבו; 65.2% (n=116) מהחולים בקבוצת המתילנלטרקסון ו-61.6% (n=114) מהחולים בקבוצת הפלצבו חלו בסרטן. נתונים דמוגרפיים ומאפיינים בסיסיים מוצגים בטבלה 1.

לחץ לעצירות קשה

חולים עם סרטן נטלו מינונים חציוניים גבוהים יותר של מורפיום אופיואידים (מתילנלטרקסון: 180 מ"ג/ד; פלצבו: 188 מ"ג/ד') בתחילת הדרך בהשוואה לאלו ללא סרטן (מתילנלטרקסון: 120 מ"ג/ד'; פלצבו: 80 מ"ג/ד') . כמעט כל החולים (98.6%) השתמשו במשלשלים בתחילת המחקר, עם שימוש משלשל דומה בין הקבוצות. לא היו הבדלים בולטים בציוני הכאב הנוכחיים והגרועים ביותר בין אוכלוסיות המחקר בתחילת המחקר.

השפעה על הרפיון בחולים עם וללא סרטן, מתילנלטרקסון גרם לתגובת RFL גדולה יותר באופן משמעותי תוך 4 שעות לאחר המנה הראשונה של הטיפול בהשוואה לפלסבו (P < 0.0001; איור 1). נצפו גם הבדלים משמעותיים ב-RFL לאחר 2 מ-4 המנות הראשונות של תרופת המחקר או שווה ל-2 (איור 1B). ההסתברות ללקות ב-RFL תוך 4 ו-24 שעות לאחר המנה הראשונה של תרופות המחקר הייתה גדולה משמעותית לאחר טיפול במתילנלטרקסון הן בחולים סרטן והן בחולים שאינם סרטניים בהשוואה לפלסבו (איור 2).

The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 שעות בחולים שאינם סרטניים שקיבלו מתילנלטרקסון ופלסבו, בהתאמה (P=0.0002).

נתונים אלו מצביעים על כך שרוב חולי הסרטן והלא סרטניים שקיבלו מתילנלטרקסון והגיבו לטיפול עשו זאת בשעה הראשונה לאחר המנה הראשונה של תרופת המחקר. המספר השבועי הממוצע של הרפיות בתוך 24 שעות לאחר המינון היה דומה בחולים שטופלו במתילנלטרקסון עם וללא סרטן בשבוע 2 של המחקר והיה גבוה יותר בחולים סרטניים וגם בחולים שאינם סרטניים שקיבלו מתילנלטרקסון לעומת פלצבו (איור 3). בין קבוצות הסרטן והלא סרטן, שיעורים גבוהים משמעותית של חולים שקיבלו מתילנלטרקסון לעומת פלצבו השיגו יותר או שווה ל-3 RFL בשבוע בשני השבועות 1 ו-2 של המחקר (איור 4).

שימוש בתרופות הצלה וציוני כאב

שיעורים קטנים יותר של חולים שטופלו במתילנלטרקסון, הן בקבוצות סרטן והן בקבוצות שאינן סרטניות, דרשו שימוש במשלשלים בהצלה בהשוואה לחולי סרטן וללא סרטן שקיבלו פלצבו. עם זאת, הבדלים אלה לא הגיעו למשמעות (איור 5). לא היו שינויים משמעותיים בציוני הכאב הנוכחיים מהבסיס ליום 7 לאחר המינון בקרב חולים שטופלו במתילנלטרקסון או פלצבו הן בקבוצות הסרטן (P=0.7043) והן בקבוצות שאינן סרטניות (P=0.6075) . בקרב מטופלים עם סרטן, ציוני הכאב הנוכחיים היו 3.6 בנקודת ההתחלה ו-2.9 ביום ה-7 לאחר המינון עבור אלו שקיבלו מתילנלטרקסון ו-3.5 בנקודת ההתחלה ו-3.2 ביום ה-7 לאחר המינון עבור אלו שקיבלו פלצבו.

ציוני הכאב הנוכחיים של נקודת הבסיס והיום ה-7 שלאחר המינון עבור חולים ללא סרטן היו 4.4 ו-3.6, בהתאמה, בקרב אלו שקיבלו מתילנלטרקסון ו-4.0 ו-3.5, בהתאמה, בקרב אלו שקיבלו פלצבו. באופן דומה, ציוני הכאב הגרועים ביותר לא היו שונים באופן מובהק מהבסיס ליום ה-7 לאחר המינון בחולי סרטן (P=0.9200) ומטופלים שאינם סרטניים (P=0.7800) שטופלו עם מתילנלטרקסון או פלצבו. בקרב חולים עם סרטן, ציוני הכאב הגרועים ביותר היו 5.1 בנקודת ההתחלה ו-4.0 ביום ה-7 לאחר המינון עבור אלו שקיבלו מתילנלטרקסון ו-5.2 בנקודת ההתחלה ו-4.3 ביום ה-7 לאחר המינון עבור אלו שקיבלו פלצבו. עבור אלה ללא סרטן, ציוני הכאב הגרועים ביותר בקו הבסיס וביום 7 לאחר המינון היו 5.6 ו-4.7, בהתאמה, עבור מתילנלטרקסון ו-5.4 ו-4.4 עבור פלצבו.

אירועים שליליים

Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5% מהמטופלים בכל קבוצת טיפול. ה-TEAEs השכיחים ביותר בחולי סרטן שקיבלו מתילנלטרקסון או פלצבו כללו כאבי בטן (24.1% [n=28] ו-9.6% [n=11], בהתאמה), התקדמות המחלה (8.6% [n { {9}}] ו-14.0% [n=16], בהתאמה), ובחילה (14.7% [n=17] ו-14.0% [n = 16], בהתאמה). TEAEs דומים דווחו בקבוצה הלא-סרטנית.

ה-TEAEs השכיחות ביותר שדווחו בחולים שאינם סרטניים שקיבלו מתילנלטרקסון או פלצבו כללו כאבי בטן (17.5% [n=11] ו-11.3% [n=8], בהתאמה), בחילות (4.8% [n {{ 8}}] ו-9.9% [n=7], בהתאמה), ושלשולים (4.8% [n=3] ו-8.5% [n=6], בהתאמה). תופעות לוואי חמורות דווחו בשכיחות גבוהה יותר בחולים עם סרטן שטופלו במתילנלטרקסון (17.2% [n=20]) בהשוואה לאלו ללא סרטן (7.9% [n=5]). תופעות לוואי חמורות של התקדמות המחלה (מתילנלטרקסון, 7.8% [n=9]; פלצבו, 11.4% [n=13]) והתקדמות ניאופלזמה ממאירה (מתילנלטרקסון, 5.2% [n=6); פלצבו, 10.5% [n=12]) דווחו בחולי סרטן.

תופעות לוואי חמורות אחרות שהתרחשו אצל יותר מ-2 חולי סרטן או שווה ל-2 חולי סרטן היו נפילה (מתילנלטרקסון, 0%; פלצבו, 1.8% [n=2]), דחיסת חוט השדרה (מתילנלטרקסון, 0 %; פלצבו, 1.8% [n=2]), וקוצר נשימה (מתילנלטרקסון, 0%; פלצבו, 1.8% [n=2]). תופעות לוואי חמורות שהופיעו אצל שני חולים שאינם סרטניים או יותר מ-2 חולים היו אי ספיקת לב מחמירה (מתילנלטרקסון, 1.6% [n=1]; פלצבו, 1.4%[n=1]) והתקדמות מחלה במקביל (מתילנלטרקסון, 3.2% [n=2]; פלצבו, 1.4% [n=1]).

דִיוּן

כמעט שני שלישים מהחולים שנכללו בניתוח פוסט-הוק זה חלו בסרטן. מאפייני הבסיס היו דומים בין חולי סרטן לחולי סרטן, למעט חולי סרטן קיבלו מינון גבוה יותר של שוות ערך למורפיום אופיואידים בתחילת המחקר. למרות זאת, יחד עם מספר גורמים שאינם קשורים לא-נופיואידים שיכולים לתרום לעצירות בחולי סרטן (למשל, חוסר תפקוד פיזיולוגי הקשור לסרטן, תרופות נלוות, התייבשות, חוסר תנועה, דיאטה או סיבות מטבוליות),11 אחוז החולים המגיעים לתגובת רפיון. היה דומה בחולי סרטן וחולי סרטן שאינם סרטניים וגבוה משמעותית מתרופת דמה. מתילנלטרקסון גרם לרפיון תוך 4 שעות לאחר מתן המנה הראשונה ברוב החולים עם וללא סרטן, לעומת פחות מ-20% מהחולים שקיבלו פלצבו.

תוצאות דומות התקבלו תוך 4 שעות לאחר לפחות 2 מתוך 4 המנות הראשונות של מתילנלטרקסון. השפעת הרפיון של מתילנלטרקסון הושגה במהירות תוך שעה אחת בקרב רוב המגיבים לחולים. בסך הכל, הזמן עד ל-RFL הופחת משמעותית לאחר טיפול במתילנלטרקסון בהשוואה לפלסבו.

המספר הממוצע של הרפיון שבועי בתוך 24 שעות ממתן תרופת המחקר עד שבוע 2 היה גבוה משמעותית עם מתילנלטרקסון לעומת פלצבו. הן בקרב קבוצות הסרטן והן בקרב קבוצות שאינן סרטניות, שיעורים גבוהים משמעותית של חולים שקיבלו מתילנלטרקסון לעומת פלצבו השיגו יותר מ-3 RFL בשבוע בשני השבועות 1 ו-2.

תוצאות אלו מראות כי מתילנלטרקסון מפחית ביעילות את OIC בחולי סרטן, למרות הסבירות שגורמים שאינם קשורים לאופיואידים תרמו לעצירות באוכלוסייה זו ותומכים בשימוש ב-SC methylnaltrexone בחולים עם סרטן פעיל הנוטלים אופיואידים לכאבים הקשורים לסרטן.

תגובת השלשלת הקשורה ל-methylnaltrexone הפחיתה את הצורך במשלשלסי הצלה הן בחולים עם ובלי סרטן. חשוב לציין, לא היו שינויים משמעותיים מהבסיס ליום 7 לאחר המינון בציוני הכאב הנוכחיים או הגרועים ביותר עבור חולי סרטן וחולים שאינם סרטניים שקיבלו מתילנלטרקסון או פלצבו. תוצאות אלו מדגימותשטיפול במתילנלטרקסון אפשר לחולים להמשיך בטיפול באופיואידים מבלי לחוות עלייה בכאב תוך הפחתת העצירות.

בהתאם למחקרים קודמים בחולים עם מחלות מתקדמות, מחקר זה הראה שמתילנלטרקסון נסבל היטב בחולי סרטן וחולים שאינם סרטניים. יַחַס. למרות תופעות לוואי כגון כאבי בטן ובחילות התרחשו בתדירות גבוהה יותר עם מתילנלטרקסון, ייתכן שהדבר נבע מתגובת הרפיון המוגברת שנצפתה במהלך הטיפול. 33 פרופיל האינטנסיביות של מתילנלטרקסון אינו מרמז על תסמינים הקשורים לגמילה מאופיואידים, דבר המאשש את ההשפעה הסלקטיבית של התרופה על הפריפריה. קולטני μopioid.30,31,33

תופעות לוואי חמורות של התקדמות המחלה והתקדמות ניאופלזמה ממאירה דווחו בחולי סרטן במהלך מחקרים אלו. חשוב לציין שחולים אלו נטלו מינונים גבוהים יותר של אופיואידים בתחילת הדרך בהשוואה לחולים שאינם סרטניים, וכי בחולי סרטן מתקדמים, קולטנים היקפיים לאופיואידים עשויים למלא תפקיד בהתקדמות המחלה.24,25,34 אכן, תאים, בעלי חיים, ונתונים אנושיים מצביעים על כך שלמיקוד לקולטנים אלה יש פוטנציאל כטיפול אנטי סרטני.17,24,25,35

בהתבסס על עדויות אלה, Janku וחב' בחנו את ההשפעות הפוטנציאליות של מתילנלטרקסון על ההישרדות.24 ממצאים חשפו זמני הישרדות כלליים ארוכים יותר באופן משמעותי עבור חולי סרטן שטופלו במתילנלטרקסון לעומת פלצבו, ויתרונות גדולים אף יותר נצפו באותם חולים שהייתה להם תגובת רפיון ל-methylnaltrexone . לא נצפו הבדלים הקשורים לטיפול בהישרדות הכוללת בחולים שאינם סרטניים.

ביחד, ממצאים אלה עשויים להצביע על השפעה ישירה של מתילנלטרקסון על מטרות גידול סלולריות הקשורות לקולטני μ-אופיואידים היקפיים24 שעלולה לגרום להאטה בהתקדמות המחלה. לא ברור אם גורמים אחרים הקשורים להקלה ב-OIC כגון השפעות עקיפות על תפקוד המעי ודיכוי חיסוני עשויים להיות מעורבים בהפחתת התקדמות הסרטן.21,22,24,36,37 יתרה מכך, עצירות עשויה להיות גורם סיכון להפחתת הישרדות. לאיכות החיים הגלובלית של החולים,21 מצב ביצועים, כולל ירידה בתיאבון ותסמונת אנורקסיה-קכקסיה,21,22 וכן עלייה בחדירות המעי.38

נתונים מהניתוח הפוסט-הוק הנוכחי אינם יכולים לספק מסקנות לגבי השפעת האופיואידים על סרטן והישרדות, אך הם מצביעים על כך שמתילנלטרקסון היה בטוחויעיל באוכלוסיית סרטן מתקדמת ושלא נצפו הבדלים בתגובת הרפיון ל-methylnaltrexone בין חולי סרטן לחולי סרטן. תוצאות ראשוניות אלו מספקות בסיס להבנה טובה יותר של ההשפעות הקליניות של מתילנלטרקסון בחולי סרטן המקבלים אופיואידים ומסייעות לתמוך במחקרים עתידיים של מתילנלטרקסון כטיפול פוטנציאלי לסרטן.

לניתוח הפוסט-הוק הזה יש כמה מגבלות. שני המחקרים שאוגדו בניתוח זה לא נועדו בתחילה להשוות תוצאות של סרטן לעומת חולים שאינם סרטניים. בנוסף, הניסויים היו קצרים לאור מחלותיהם המתקדמות של החולים. ההשפעה של מתילנלטרקסון במשך 10-שבוע הרחבת תווית פתוחה נמצאה תואמת באופן כללי לזו של ניסוי אקראי מבוקר של 2-שבוע, אם כי שוב חולים לא היו מרובדים על ידי סרטן/לא סרטן.29 בהתחשב ב- אבחנות מחלה מתקדמת באוכלוסיה זו, חולים אלו היו מטבעם חולים מאוד; תופעות לוואי שנצפו במהלך המחקר יכולות להיות מיוחסות למחלה הבסיסית.

מסקנות

טיפול ב-methylnaltrexone הביא לשיעורים גבוהים משמעותית של חולי סרטן וחולים שאינם סרטניים עם OIC שהשיגו תגובות רפיון תוך 4 שעות ממתן הטיפול בהשוואה לפלסבו. בנוסף, בקרב אלה שהשיגו תגובה משלשלת, הרפיון התרחש מהר יותר באופן משמעותי עם מתילנלטרקסון מאשר עם פלצבו והיה קשור בצורך מופחת במשלשלים הצלה וללא שינויים משמעותיים בכאב.

מתילנלטרקסון גם נסבל באופן כללי היטב בכל קבוצות החולים. תוצאות אלו מראות כי מתילנלטרקסון מפחית ביעילות את OIC בחולי סרטן וגם בחולים שאינם סרטניים, למרות מספר הגורמים הקשורים ללא נופיואידים שעשויים לתרום לעצירות באוכלוסייה הקודמת, ותומכים באישור ובשימוש ב-SC מתילנלטרקסון עבור OIC בחולים עם סרטן פעיל נטילת אופיואידים לכאבים הקשורים לסרטן.

צמחי מרפא טבעיים להקלה על עצירות-Cistanche

Cistanche הוא סוג של צמחים טפילים השייך למשפחת ה- Orobanchaceae. צמחים אלו ידועים בסגולותיהם הרפואיות ושימשו ברפואה סינית מסורתית (TCM) במשך מאות שנים. מיני Cistanche נמצאים בעיקר באזורים צחיחים ומדבריים של סין, מונגוליה וחלקים אחרים של מרכז אסיה. צמחי ה- Cistanche מאופיינים בגבעולים הבשרניים והצהבהבים שלהם ומוערכים מאוד בשל היתרונות הבריאותיים הפוטנציאליים שלהם. ב-TCM, מאמינים כי ל-Cistanche יש תכונות טוניקות והוא משמש בדרך כלל להזנת הכליה, לשיפור החיוניות ולתמיכה בתפקוד המיני. הוא משמש גם לטיפול בבעיות הקשורות להזדקנות, עייפות ורווחה כללית. בעוד ל-Cistanche יש היסטוריה ארוכה של שימוש ברפואה מסורתית, המחקר המדעי על יעילותו ובטיחותו מתמשך ומוגבל. עם זאת, ידוע שהוא מכיל תרכובות ביו-אקטיביות שונות כגון פנילתנואידים גליקוזידים, אירידואידים, ליגנאנים ופוליסכרידים, אשר עשויים לתרום להשפעותיו הרפואיות.

של Wecistancheאבקת cistanche, טבליות cistanche, כמוסות cistanche, ומוצרים אחרים מפותחים באמצעותמִדבָּרcistancheכחומרי גלם, שלכולם השפעה טובה על הקלה על עצירות. המנגנון הספציפי הוא כדלקמן: ל- Cistanche מאמינים שיש יתרונות פוטנציאליים להקלה על עצירות בהתבסס על השימוש המסורתי שלו ותרכובות מסוימות שהוא מכיל. בעוד שמחקרים מדעיים ספציפיים על ההשפעה של Cistanche על עצירות מוגבלים, מניחים שיש לו מספר מנגנונים שעשויים לתרום לפוטנציאל שלו להקל על עצירות. אפקט משלשל:Cistancheזה זמן רב בשימוש ברפואה הסינית המסורתית כתרופה לעצירות. מאמינים שיש לו השפעה משלשלת קלה, שיכולה לעזור לקדם תנועות מעיים ולגרום לעצירות. ניתן לייחס השפעה זו לתרכובות שונות המצויות ב-Cistanche, כגון פנילתנואידים גליקוזידים ופוליסכרידים. לחות המעיים: בהתבסס על שימוש מסורתי, Cistanche נחשבת לבעלת תכונות לחות, המכוונות במיוחד למעיים. קידום הידרציה ושימון המעיים עשוי לעזור לרכך כלים ולהקל על מעבר קל יותר, ובכך להקל על עצירות. השפעה אנטי דלקתית: עצירות יכולה לפעמים להיות קשורה לדלקת במערכת העיכול. Cistanche מכיל תרכובות מסוימות, כולל פנילתנואידים גליקוזידים וליגננים, אשר מאמינים שיש להם תכונות אנטי דלקתיות. על ידי הפחתת דלקת במעיים, זה עשוי לעזור לשפר את סדירות תנועת המעיים ולהקל על עצירות.