מתילנלטרקסון תת עורי לטיפול בעצירות הנגרמת על ידי אופיואידים בחולי סרטן לעומת חולים שאינם סרטניים: ניתוח של משתני יעילות ובטיחות משני מחקריםⅠ

מטרה: מתילנלטרקסון מעכב עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים (OIC) על ידי קישור לקולטנים היקפיים של µ-אופיואידים מבלי להשפיע על כאבים מרכזיים בתיווך קולטן אופיואידים. ניתוח זה השווה את היעילות והבטיחות של מתילנלטרקסון בקרב חולי מחלה מתקדמת עם וללא סרטן פעיל ו-OIC. מטופלים ושיטות: ניתוח פוסט-הוק זה כלל שני מחקרים רב-מרכזיים, אקראיים, כפול סמיות, מבוקרי פלצבו במבוגרים עם מחלה מתקדמת ו-OIC שקיבלו מתילנלטרקסון תת עורי.

לחץ להקלה מיידית על עצירות מבוגרים

מדדי היעילות כללו את שיעור החולים שהשיגו השלפה ללא הצלה (RFL), זמן עד ל-RFL, השלפות שבועיות בתוך 24 שעות לאחר המינון, שימוש במשלשלים הצלה וציוני כאב. תופעות הלוואי היו במעקב ליתר ביטחון. תוצאות: לאחר איגום, 178 חולים קיבלו מתילנלטרקסון (n=116 עם סרטן), ו-185 קיבלו פלצבו (n=114 עם סרטן). שווי הממוצע היומי של אופיואידים למורפיום (מ"ג/ד) היו גבוהים יותר בסרטן (מתילנלטרקסון: 180; פלצבו: 188) לעומת חולים שאינם סרטניים (מתילנלטרקסון: 120; פלצבו: 80).

The proportions of patients achieving RFL within 4 hours after ≥2 of the first 4 doses were significantly greater with methylnaltrexone (cancer: 56.9%; noncancer: 58.1%) versus placebo (cancer: 5.3%; noncancer: 11.3%; P < 0.0001). The median time to laxation within 24 hours after the first methylnaltrexone dose was significantly shorter in cancer and noncancer patients versus placebo (cancer: 0.96 vs. 22.53 hours, P < 0.0001; noncancer: 1.25 vs >24 שעות, P=0.0002). המספר הממוצע של הרפיות שבועיות בתוך 24 שעות לאחר מינון עד שבוע 2 היה גבוה יותר באופן מובהק בחולי סרטן שטופלו ב-Methylnaltrexone לעומת פלצבו וחולים שאינם סרטניים (סרטן: 7.9 לעומת 4.9, P <0.0001; אי סרטן: 8.4 לעומת 5.0, P <0.0001).

מתילנלטרקסון הפחית את השימוש במשלשל הצלה מבלי להשפיע על ציוני הכאב. בהתאם לנתונים קודמים, מתילנלטרקסון נסבל היטב בחולי סרטן וחולי סרטן, ופרופיל AE לא הצביע על תסמינים של גמילה מאופיואידים.מסקנה: מתילנלטרקסון הפחית את זמן RFL בחולים במחלה מתקדמת עם וללא סרטן פעיל תוך שמירה על בקרת כאב עם טיפול באופיואידים למרות שימוש גבוה יותר באופיואידים בקרב חולי סרטן.

מילות מפתח: מתילנלטרקסון, עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים, אנטגוניסט לקולטן µ-אופיואידים, סרטן, כאב כרוני

מבוא

כאב בינוני עד חמור מתרחש בחולים עם סרטן, ולמרות הסיכונים הטמונים בהם, הטיפול כולל לעתים קרובות משככי כאבים אופיואידים.חולים המטופלים בכאב הקשור לסרטן עם אופיואידים.3 כאשר הטיפול היומיומי באופיואידים ממושך בחולי סרטן, הסבירות ל-OIC עולה.4-6 התפתחות ה-OIC עלולה להגביל את השימוש באופיואידים, ובכך לפגוע בכאבי כאבים יעילים בחולים עם כאב כרוני. 5,7 OIC משפיע גם על איכות החיים בחולים עם סרטן.

בניסוי של חולים יפנים, איכות החיים שנמדדה שבועיים לאחר התחלת אופיואיד חזק ירדה משמעותית בקרב חולי סרטן עם OIC בהשוואה לאלו ללא OIC. המנגנון התיווך הבסיסי של קולטן אופיואידים נותר בלתי ממוקד. 2,9-11 OIC מתרחש כתוצאה מקשירת אופיואידים לקולטני μ-אופיואידים היקפיים במערכת העיכול, מה שמוביל לאיפונון לא תקין של הפרשה וספיגה של מערכת העיכול.9,12-14 אלה שיקולים הובילו לפיתוח של קבוצת אנטגוניסט קולטן µ-אופיואידים הפועלים היקפית (PAMORA) של סוכנים לטיפול ספציפי ב-OIC.15

עם זאת, עצירות בחולים עם סרטן היא לרוב רב-גורמית ועשויה לנבוע ממספר מקורות בנוסף לשימוש באופיואידים. לדוגמה, עצירות עשויה להיות תוצאה של תפקוד פיזיולוגי הקשור לסרטן (למשל, חסימת מערכת העיכול, גידולים, הפרעה בתפקוד אוטונומי), תרופות נלוות (למשל, תרופות אנטי-כולינרגיות, תרופות נגד הקאות, כימותרפיה), התייבשות, חוסר תנועה, דיאטה או סיבות מטבוליות (למשל, היפרקלצמיה, היפוקלמיה), בין גורמים אחרים.11

לפיכך, התגובה של חולי סרטן שטופלו באופיואידים עם עצירות ל-PAMORA עשויה להיות שונה מזו של חולים אחרים שטופלו באופיואידים עם מחלות קשות ומתקדמות שאינן סרטניות. מספר דיווחים הצביעו על כך שאופיואידים והפעלה של קולטני אופיואידים (MOR) עשויים להיות גורם סיכון כולל להישרדות בחולים עם סרטן מתקדם.16-19 בנוסף להשפעה השלילית של OIC על הסימפטומים וניצול משאבי הבריאות בסרטן מטופלים,20 הנוכחות של עצירות הופיעה בעצמה כגורם סיכון הישרדותי פוטנציאלי עבור חולים כאלה.21–23

ככזה, השליטה בעצירות בתיווך אופיואידים מקבלת משמעות גדולה עוד יותר. ואכן, בניתוח רטרוספקטיבי של הטיפול בחולי מחלה מתקדמת עם OIC, Janku וחב' מצאו שעיכוב היקפי של µ-אופיואידים שיחק תפקיד בשיפור הישרדות הסרטן, השפעה שעלולה להיות קשורה ישירות לשיפור תפקוד המעי.24 ממצאים אלה משלימים גם את הפרה-קלינית מחקרים המראים שהפעלת ה-MOR מבוסס הגידול הייתה מעורבת ישירות כגורם סיכון בהתקדמות הסרטן באמצעות מגוון מנגנונים, כולל אנגיוגנזה הקשורה ל-MOR;18,25 השפעה שהוכחה במספר מחקרים כמעכבת על ידי אופיואיד פריפריאלי אנטגוניסט.17,26,27 במידה ש-OIC עשוי להיות לא רק סימפטום מטריד בחולי סרטן, אלא גורם התורם לירידה בהישרדות, חשוב לקבוע את היעילות של אנטגוניזם אופיואידי היקפי בטיפול בסימפטום זה.

מתילנלטרקסון (Relistor®, Salix Pharmaceuticals, חטיבה של Bausch Health US, LLC, Bridgewater, ניו ג'רזי, ארה"ב) הוא אנטגוניסט קולטן מיקרו-אופיואיד סלקטיבי הפועל היקפי (PAMORA) המשפר את מעבר מערכת העיכול בחולים שטופלו באופיואידים.28 מאז מתילנלטרקסון בעל יכולת מוגבלת לחצות מחסום דם-מוח שלם עקב קוטביות גבוהה ומסיסות שומנים נמוכה, הוא יכול לפעול על קולטני אופיואידים במערכת העיכול מבלי להשפיע על השפעות הכאב של האופיואיד.14,28-32 טבליות מתילנלטרקסון ותת עור ( זריקות SC) מאושרות לטיפול ב-OIC במבוגרים עם כאב כרוני הקשור לסרטן קודם או לטיפול בו שאינם דורשים הסלמה תכופה (לדוגמה, שבועית) במינוני אופיואידים.28

הזרקת Methylnaltrexone SC היא ה-PAMORA היחידה שאושרה לטיפול ב-OIC במבוגרים עם מחלה מתקדמת או כאב הנגרמים על ידי סרטן פעיל הדורשים הסלמה במינון אופיואידים לטיפול פליאטיבי.28 בשני מחקרים ראשוניים שהושלמו בעבר בחולים עם מחלות מתקדמות כולל סרטן, SC methylnaltrexone הפגין יעילות חזקה והיה נסבל היטב בטיפול ב-OIC מבלי להשפיע על שיכוך כאבים מרכזי או לזרז גמילה מאופיואידים.29,31

עם זאת, למיטב ידיעתנו, אף מחקר פרוספקטיבי לא העריך את היעילות והבטיחות של PAMORAs או משלשלים לטיפול ב-OIC בחולים עם סרטן בארצות הברית, ואין מחקרים שפורסמו המשווים שימוש ב-SC methylnaltrexone בקרב חולים עם ובלי סרטן . ניתוח פוסט-הוק זה העריך נתונים משני מחקרים מרובי מינונים מעוצבים באופן דומה ואפיין את הדמוגרפיה הבסיסית ואת נקודות הקצה של היעילות והבטיחות של חולים עם וללא סרטן, שקיבלו אופיואידים וטופלו במתילנלטרקסון או פלצבו. התוצאות עשויות לספק בסיס למחקרים עתידיים להערכת יתרונות קליניים נוספים של מתילנלטרקסון בחולי סרטן.

צמחי מרפא טבעיים להקלה על עצירות-Cistanche

Cistanche הוא סוג של צמחים טפילים השייך למשפחת ה- Orobanchaceae. צמחים אלו ידועים בסגולותיהם הרפואיות ושימשו ברפואה סינית מסורתית (TCM) במשך מאות שנים. מיני Cistanche נמצאים בעיקר באזורים צחיחים ומדבריים של סין, מונגוליה וחלקים אחרים של מרכז אסיה. צמחי ה- Cistanche מאופיינים בגבעולים הבשרניים והצהבהבים שלהם ומוערכים מאוד בשל היתרונות הבריאותיים הפוטנציאליים שלהם. ב-TCM, מאמינים כי ל-Cistanche יש תכונות טוניקות והוא משמש בדרך כלל להזנת הכליה, לשיפור החיוניות ולתמיכה בתפקוד המיני. הוא משמש גם לטיפול בבעיות הקשורות להזדקנות, עייפות ורווחה כללית. בעוד ל-Cistanche יש היסטוריה ארוכה של שימוש ברפואה מסורתית, המחקר המדעי על יעילותו ובטיחותו מתמשך ומוגבל. עם זאת, ידוע שהוא מכיל תרכובות ביו-אקטיביות שונות כגון פנילתנואידים גליקוזידים, אירידואידים, ליגנאנים ופוליסכרידים, אשר עשויים לתרום להשפעותיו הרפואיות.

של Wecistancheאבקת cistanche, טבליות cistanche, כמוסות cistanche,ומוצרים אחרים מפותחים באמצעותמִדבָּרcistancheכחומרי גלם, שלכולם השפעה טובה על הקלה על עצירות. המנגנון הספציפי הוא כדלקמן: ל- Cistanche מאמינים שיש יתרונות פוטנציאליים להקלה על עצירות בהתבסס על השימוש המסורתי שלו ותרכובות מסוימות שהוא מכיל. בעוד שמחקרים מדעיים ספציפיים על ההשפעה של Cistanche על עצירות מוגבלים, מניחים שיש לו מספר מנגנונים שעשויים לתרום לפוטנציאל שלו להקל על עצירות. אפקט משלשל:Cistancheזה זמן רב בשימוש ברפואה הסינית המסורתית כתרופה לעצירות. מאמינים שיש לו השפעה משלשלת קלה, שיכולה לעזור לקדם תנועות מעיים ולגרום לעצירות. ניתן לייחס השפעה זו לתרכובות שונות המצויות ב-Cistanche, כגון פנילתנואידים גליקוזידים ופוליסכרידים. לחות המעיים: בהתבסס על שימוש מסורתי, Cistanche נחשבת לבעלת תכונות לחות, המכוונות במיוחד למעיים. מקדם הידרציה ושימון של המעיים, זה עשוי לעזור לרכך כלים ולהקל על מעבר קל יותר, ובכך להקל על עצירות. השפעה אנטי דלקתית: עצירות יכולה לפעמים להיות קשורה לדלקת במערכת העיכול. Cistanche מכיל תרכובות מסוימות, כולל phenylethanoid גליקוזידים וליגננים, אשר מאמינים כי יש תכונות אנטי דלקתיות. על ידי הפחתת דלקת במעיים, זה עשוי לעזור לשפר את סדירות תנועת המעיים ולהקל על עצירות.