מסקנות
מזרז את השלב המגביל את הקצב של סינתזת המלנין, טירוזינאז הפך לאחד היעדים החשובים ביותר לפיתוח של תרופות היפופיגמנטיות. טירוזינאז הוא המטרה הנחקרת ביותר לעיכוב מלנוגנזה. לכן, המעכבים המכוונים לטירוזינאז עשויים לעכב באופן ספציפי מלנוגנזה בתאים ללא תופעות לוואי אחרות. כתוצאה מכך, בשנים האחרונות פותחו מעכבים רבים וסקירה כללית של המעכבים הנדונים בסקירה זו מוצגת באיור 4. סוגים שונים של מעכבים כולל כלקונים, רזברטרול ופלבנונים נדונו בסקירה זו. מעניין מאוד, מעכבים עם פיגום b-phenyl-a ו-b-בלתי רווי קרבוניל סווגו לאחרונה בדוח זה והראו פעילויות מעכבות טירוזינאז יוצאות דופן. במיוחד, benzylidene-2-thiohydantoins ו-5-benxylene (thio)barbiturates הראו עוצמה מעכבת גדולה יותר (איור 7). מאמצי כימיה רפואית נוספים ויחסי מבנה-פעילות על הפיגומים הללו יביאו בעתיד מעכבים חדשים. פיגום חדש נוסף bis(4-hydroxybenzyl)sulfide 36 הראה עוצמה מעכבת יוצאת דופן נגד טירוזינאז עם ערך IC50 של 0.5 lM וערך Ki של 58 nM. תרכובת 36 שטופלה ב-50 lM הפחיתה 20 אחוז תכולת מלנין במערכת המלנוציטים האנושית ללא ציטוטוקסיות משמעותית. בנוסף, בדיקת דג הזברה in vivo גילה כי 36 מפחיתים ביעילות את היווצרות המלנין ללא השפעות שליליות. יתרה מכך, מחקר רעילות הפה החריפה אישר שתרכובת 36 הייתה נקייה מציטוטוקסיות ניכרת בעכברים. לפיכך, תרכובת 36 היא מועמדת פוטנציאלית לפיתוח חומר תרופתי בטוח ויעיל להלבנת עור.
על פי מחקרים רלוונטיים,cistancheהוא צמח נפוץ המכונה "עשב הנס מאריך חיים". המרכיב העיקרי שלו הואcistanoside, בעל השפעות שונות כגוןנוגד חמצון, אנטי דלקתי, וקידום תפקוד מערכת החיסון. המנגנון בין cistanche ועור הַלבָּנָהטמון בהשפעה נוגדת החמצון של cistancheגליקוזידים. המלנין בעור האדם מיוצר על ידי חמצון של טירוזין המזוזז על ידיטירוזינאז, ותגובת החמצון דורשת השתתפות של חמצן, ולכן הרדיקלים החופשיים בחמצן בגוף הופכים לגורם חשובמשפיעמלניןהפקה. Cistanche מכיל ציסטאנוסיד, שהוא נוגד חמצון ויכול להפחית את יצירת הרדיקלים החופשיים בגוף, ובכךעיכוב ייצור המלנין.
למידע נוסף:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
שימוש מחדש בתרופות קיימות הפך לאחת הגישות החשובות בתוכנית גילוי התרופות לפיתוח מעכבי מלנוגנזה חזקים. הנתונים הקשורים לתרופה קיימת יפחיתו את הזמן והעלות הקשורים לזכות האינטלקטואלית לפיתוח תרופות חדשות. לגישה זו מספר יתרונות; כולל זמינות, עלות נמוכה יותר ובטיחות/סבילות. פנילתיאוריאה ידועה מזה זמן רב כמעכבת טירוזינאז. החוקרים שלפו את התרופות שמקורן בתיאוריאה בשימוש קליני וחקרו את השפעתן על פעילות טירוזינאז. Ethionamide (26a) והאנלוגים שלו (26c-26e), כולל פרותיונמיד (26b), זוהו כמעכבי טירוזינאז (איור 9). Ethionamide היא תרופת קו שני מאושרת נגד שחפת המשמשת לטיפול בשחפת עמידה לריבוי תרופות. תרופות רבות נגד בלוטת התריס זוהו כמעכבי טירוזינאז חזקים; במיוחד, methimazole 27a, carbimazole 27b, thiouracil 27c, methylthiouracil 27d, ו-propylthiouracil 27e עיכבו טירוזינאז פטריות (איור 9).
באופן כללי, טירוזינאז פטריות הוא המודל המבחנה הנפוץ ביותר להקרנת חומרי היפופיגמנטציה בפיתוח חומרים להלבנת עור, בעוד ש-lysates melanocytic אנושי ועכבר שימשו במידה פחותה. הסיבה לכך היא שהטירוזינאז מהפטרייה Agaricus bisporus זמין בשפע וניתן לטהר אותו בקלות. עם זאת, בכמה היבטים, הטירוזינאז מפטריות שונה מאוד מהטירוזינאז האנושי. צורה מופרשת של טירוזינאז פטריות היא אנזים טטרמר הקיים בציטוזול של התאים, בעוד טירוזינאז אנושי הוא צורה מונומרית ולא פעילה הקשורה לממברנה הקשורה לממברנה. יתר על כן, דווח כי טירוזינאז אנושי הראה זיקה גבוהה פי 6- לפעילות חמצון L-DOPA מאשר טירוזינאז פטריות, ערך Km של טירוזינאז אנושי ופטריות עבור L-DOPA היה 0.31 mM ו-1.88 מ"מ, בהתאמה. בנוסף, זהות רצף חומצות האמינו בין טירוזינאז אנושי לפטריות היא 23 אחוזים. פערים מבניים אלו היו מתואמים היטב בפעילויות מעכבות טירוזינאז שנבדקו על ידי AbTYR ו-hTYR. נמצא כי מעכבי מלנוגנזה רבים לא הראו השפעות מעכבות על פעילות טירוזינאז פטריות (ראה השוואה של תוג'פליצינים, סעיף מעכבי טירוזינאז אנושיים).
לסיכום, אנו מקווים שסקירה זו תהיה שימושית עבור כימאים רפואיים העובדים על מלנוגנזה, במיוחד על חלבוני טירוזינאז, כדי לזהות מעכבים חדשים בעלי תכונות דמויות תרופה.
הצהרת גילוי
המחברים אינם מדווחים על ניגודי עניינים. המחברים בלבד אחראים לתוכן ולכתיבה של מאמר זה.
הפניות
1. זמין מהבהרת העור.
2. זמין מ- skin-lightening-products-market-to-reach-USD 23-bn-by-2020-גלובליים-industri-analists (פורסם ב-2015- 02-16).
3. Francisco S, Stefania B, Mauro P, et al. סוכני היפופיגמנטציה: סקירה מעודכנת על היבטים ביולוגיים, כימיים וקליניים. Pigment Cell Res 2006;19:550–7.
4. Tsatmali M, Ancans J, Thody AJ. תפקוד המלנוציטים והשליטה בו על ידי פפטידים מלנוקורטין. J Histochem Cytochem 2002;50:125–33.
5. Costin GE, Hearing VJ. פיגמנטציה של העור האנושי: מלנוציטים מווסתים את צבע העור בתגובה ללחץ. FASEB J 2007;21:976–94.
6. Ahn SJ, Koketsu M, Ishihara H, et al. ויסות סינתזת המלנין על ידי פחמימות המכילות סלניום. Chem Pharm Bull 2006;54:281–6.
7. Iozumi K, Hoganson GE, Pennella R, et al. תפקידו של טירוזינאז כגורם הקובע לפיגמנטציה במלנוציטים אנושיים מתורבתים. J Invest Dermatol 1993;100:806–11.
8. Li G, Ju HK, Chang HW, et al. מעכבי ביוסינתזה של מלנין מקליפת ה- Machilus thunbergia. ביול פארם בול 2003;26:1039–41.
9. Unver N, Freyschmidt-Paul P, Horster S, et al. שינויים בציר המלנין האפידרמיס ובמלנופגגים של פקטור XIIIa בלנטיגו סנילי ובעור מזדקן. Br J Dermatol 2006;155:119–28.
10. ברנר מ, שמיעה ו.ג. תפקידו המגן של המלנין מפני נזקי UV בעור האדם. Photochem Photobiol 2008;84:539–49.
11. Urabe K, Nakayama J, Hori Y. In Norlund JJ, Boissy RE, et al. עורכים. המערכת הפיגמנטרית: פיזיולוגיה ופתופיזיולוגיה. ניו יורק, ניו יורק: הוצאת אוניברסיטת אוקספורד; 1998:909–913.
12. Yang JY, Koo JH, Song YG, et al. גירוי מלנוגנזה על ידי scoparone בתאי מלנומה B16. Acta Pharmacol Sin 2006;27:1467–73.
13. Pillaiyar T, Manickam M, Jung SH. מעכבי מלנוגנזה: סקירת פטנטים (2009–2014). Expert Opin Ther Pat 2015;7:775–88.
14. Schiaffino MV. מסלולי איתות בביוגנזה ובפתולוגיה של מלנוזום. Int J Biochem Cell Biol 2010;42: 1094–104.
15. Slominski A, Tobin DJ, Shibahara S, et al. פיגמנטציה של מלנין בעור היונקים וויסותו ההורמונלי. Physiol Rev 2004;84:1155–228.
16. שימוע VJ. טירוזינאז יונקים - נקודת הבקרה הרגולטורית הקריטית בפיגמנטציה של מלנוציטים. Int J Biochem 1987;19:1141–7.
17. Halaban R, Patton RS, Cheng E, et al. החמצה לא תקינה של תאי מלנומה גורמת לשימור טירוזינאז במסלול ההפרשה המוקדם. J Biol Chem 2002;277:14821–8.
18. Sanchez-Ferrer A, Rodrguez-Lopez JN, Garca-Canovas F, et al. טירוזינאז: סקירה מקיפה של המנגנון שלו. Biochim Biophys Acta 1995;1247:1–11.
19. (א) Matoba Y, Kumagai T, Yamamoto A, et al. עדות קריסטלוגרפית לכך שמרכז הנחושת הדו-גרעיני של טירוזינאז גמיש במהלך הקטליזה. J Biol Chem
2008;281:8981–90. (ב) Bijelic A, Pretzler M, Molitor C, et al. המבנה של טירוזינאז צמח מעלי אגוז מגלה את החשיבות של "שאריות מנחי מצע" עבור הספציפיות האנזימטית. Angew Chem Int Ed Engl 2015;54:14677–80.
20. Decker H, Tuczek F. Tyrosinase/catechol oxidase פעילות של המוציאנינים: בסיס מבני ומנגנון מולקולרי. Trends Biochem Sci 2000;25:392–7.
21. Jimenez-Atienzar M, Escribano J, Cabanes J, et al. חמצון של הפלבנואיד אריודיטיול על ידי טירוזינאז. Plant Physiol Biochem 2005;43:866–73.
22. Cavalieri EL, Li KM, Balu N, et al. קטכול אורתו-קינונים: התרכובות האלקטרופיליות היוצרות תוספות DNA של דפורינציה ויכולות ליזום סרטן ומחלות אחרות. קרצינוגנזה 2002;23:1071–7.
23. Vontzalidou A, Zoidis G, Chaita E, et al. עיצוב, סינתזה ומחקרים מולקולריים של נגזרות דיהידרו סטילבן כמעכבי טירוזינאז חזקים. Bioorg Med Chem Lett 2012;22:5523–6.
24. קו תאים עצבי המביע Hasegawa T. Tyrosinase כמודל במבחנה של מחלת פרקינסון. Int J Mol Sci 2010;11: 1082–9.
25. Tessari I, Bisaglia M, Valle F, et al. התגובה של אלפא-סינוקלאין עם טירוזינאז: השלכות אפשריות על מחלת פרקינסון. J Biol Chem 2008;283:16808–17.
26. Greggio E, Bergantino E, Carter D. Tyrosinase מחמיר את רעילות הדופמין אך אינו קשור גנטית למחלת פרקינסון. J Neurochem 2005;93:246–56.
27. Yi W, Cao R, Peng W, et al. סינתזה והערכה ביולוגית של נגזרות חדשות של 4-הידרוקסי-בנזלדהיד כמעכבי טירוזינאז. Eur J Med Chem 2010;45:639–46.
28. פרידמן מ. השחמת מזון ומניעתו: סקירה כללית. J Agric Food Chem 1996;44:631–53.
29. מאייר א.מ. פוליפנול אוקסידאזים בצמחים-התקדמות לאחרונה. Phytochemistry 1987;26:11–20.
30. Liu SH, Pan IH, Chu IM. השפעה מעכבת של p-hydroxy benzyl alcohol על פעילות טירוזינאז ומלנוגנזה. ביול פארם בול 2007;30:1135–9.
31. Arndt KA, Fitzpatrick TB. שימוש מקומי בהידרוקינון כחומר לדיפיגמנטציה. J Am Med Assoc 1965;194:117–19.
32. Fitzpatrick TB, Arndt KA, el-Mofty AM, et al. הידרוקינון ופסורלנס בטיפול בהיפומלנוזה ובוויטיליגו. Arch Dermatol 1966;93:589–600.
33. Kligman AM, Willis I. נוסחה חדשה לדיפיגמנטציה של עור אנושי. Arch Dermatol 1975;111:40–8.
34. היילגמאייר GP, Balda BR. [דפיגמנטציה רעילה בלתי הפיכה. תצפיות בעקבות שימוש בתכשירי הלבנת עור המכילים hydroquinonemonobenzyl ether]. MMW Munch Med Wochenschr 1981;123:47–8.
35. Kumar K, Vani MG, Wang SY, et al. מחקרים במבחנה וב-in vivo חשפו את ההשפעות של דה-פיגמנטציה של חומצה גאלית: חומר חדשני להבהרת עור למחלות עור היפר-פיגמנטיות. Biofactors 2013;39:259–70.
36. Gonc¸alez M, Correa M, Chorilli M. אספקת עור של מערכות אספקת תרופות מבוססות ננוטכנולוגיה עמוסות חומצה קוג'ית לטיפול בהזדקנות העור. BioMed Res Int 2013;2013:271–6.
37. Ki DH, Jung HC, Noh YW, et al. ניסוח מראש וניסוח של QNT חדש שסונתז3-18 לפיתוח חומר הלבנת עור. Drug Dev Ind Pharm 2013;39:526–33.
38. Breathnach AC, Nazzaro-Porro M, Passi S, et al. טיפול בחומצה אזלאית בהפרעות בפיגמנטציה. Clin Dermatol 1989;7:106–19.
39. Verallo-Rowell VM, Verallo V, Graupe K, et al. השוואה כפולה סמיות של חומצה אזלאית והידרוקינון בטיפול במלזמה. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1989;143:58–61.
40. Shivhare S, Malviya K, Malviya K, et al. סקירה: חומרי הזנה והארה טבעיים לעור. Res J Top Cosmet Sci 2013; 4:21–5.
41. Huang CH, Sung HC, Hsiao CY, et al. אספקה טרנסדרמלית של שלוש נגזרות של ויטמין C על ידי Er: YAG וטיפול מקדים בלייזר פחמן דו חמצני. Lasers Med Sci 2013;28:807–14.
42. Yao CL, Lin YM, Mohamed MS, et al. השפעה מעכבת של אקטואין על מלנוגנזה בשורות תאי מלנומה B16-F0 ו-A2058. Biochem Eng J 2013;78:163–9.
43. Won YK, Loy CJ, Randhawa M, et al. יעילות ובטיחות קלינית של 4-הקסיל-1,3-פנילנדיול לשיפור היפרפיגמנטציה של העור. Arch Dermatol Res 2014;306:455–65.
44. Son K, Heo M. ההערכה של יעילות דה-פיגמנטציה בעור לפיתוח חומרי הלבנה חדשים בקוריאה. Int J Cosmet Sci 2013;35:9–18.
45. Chen YS, Lee SM, Lin CC, et al. מחקר קינטי על פעילויות מעכבות היווצרות טירוזינאז ומלנין של קרתמוס צהוב שבודד מ-Carthamus tinctorius L. J Biosci Bioeng 2013;115:242-5.
46. Hsieh PW, Chen WY, Aljuffali A, et al. אסטרטגיית תרופות משותפת לקידום מיקוד העור ולמזעור הדיפוזיה הטרנסדרמלית של הידרוקינון וחומצה טרנקסמית. Curr Med Chem 2013;20:4080–92.
47. Tse TW, Hui E. Tranexamic acid: אדג'ובנט חשוב בטיפול במלזמה. J Cosmet Dermatol 2013;12: 57–66.
48. Eimpunth S, Wanitphadeedecha R, Manuskiatti W. סקירה ממוקדת על היפרפיגמנטציה פוסט-דלקתית הנגרמת באקנה ואסתטית באסיה. J Eur Acad Dermatol 2013;27:7–18.
49. Engasser PG. אוכרונוזה נגרמת על ידי משחות הלבנה. J Am Acad Dermatol 1984;10:1072–3.
50. פישר א.א. חדשות עדכניות ליצירת קשר. הידרוקינון משתמש בתגובות חריגות. Cutis 1983;250:240–4.
51. Romaguera C, Grimalt F. Leukoderma מהידרוקינון. Contact Dermatitis 1985;12:183.
52. Curto EV, Kwong C, Hermersdorfer H, et al. מעכבים של טירוזינאז מלנוציטים יונקים: השוואות חוץ גופיות של אסטרים אלקיליים של חומצה גנטיזית עם מעכבים משוערים אחרים. Biochem Pharmacol 1999;57:663–72.
53. Zhou H, Kepa JK, Siegel D, et al. מטבוליט בנזן הידרוקינון מווסת מעלה את כונדרומודולין-I ומעכב יצירת צינורות בתאי אנדותל מח עצם אנושיים. Mol Pharmacol 2009;76:579–87.
54. Fujimoto N, Onodera H, Mitsumori K, et al. שינויים בתפקוד בלוטת התריס במהלך התפתחות היפרפלזיה של בלוטת התריס הנגרמת על ידי חומצה קוג'ית בחולדות F344. קרצינוגנזה 1999;20:1567–71.
55. Spınola V, Mendes B, CAmara JS, et al. השפעת הזמן והטמפרטורה על יציבות ויטמין C בתמציות גננות. UHPLC-PDA לעומת טיטרציה יודומטרית כשיטות אנליטיות. LWT-Food Sci Technol 2013;50:489–95.
56. Arulmozhi V, Pandian K, Mirunalini S. Ellagic acid ננו-חלקיקים מכופפים Chitosan עבור מערכת אספקת תרופות בקו תאי סרטן אוראלי אנושי (KB). Colloids Surf B Biointerfaces 2013;110:313–20.
57. Sonmez F, Sevmezler S, Atahan A, et al. הערכה של נגזרות כלקון חדשות כמעכבי פוליפנול אוקסידאז. Bioorg Med Chem Lett 2011;21:7479–82.
58. Takahashi M, Takara K, Toyozato T, et al. צ'לקון ביו-אקטיבי חדש של Morus australis מעכב פעילות טירוזינאז וביוסינתזה של מלנין בתאי מלנומה B16. J Oleo Sci 2012;61:585–92.
59. Radhakrishnan SK, Shimmon RG, Conn C, et al. Azachalcones: סוג חדש של מעכבי פוליפנול אוקסידאז חזקים. Bioorg Med Chem Lett 2015;25:1753–6.
60. Radhakrishnan SK, Shimmon RG, Conn C, et al. הערכה של אוקסימים חדשים של כלקון כמעכבים של יצירת טירוזינאז ומלנין בתאי B16. ארצ' פארם (וינהיים) 2016;349:20–9.
61. Radhakrishnan SK, Shimmon RG, Conn C, et al. קינטיקה מעכבת של רומן 2,3-dihydro-1H-inden-1-one נגזרות דמויות כלקון על טירוזינאז פטריות. Bioorg Med Chem Lett 2015;25:5495–9.
62. Wang Y, Curtis-Long MJ, Lee BW, et al. עיכוב פעילות טירוזינאז על ידי תרכובות פוליפנול משורשי פלמינגיה פיליפינסיס. Bioorg Med Chem
2014;22:1115–20.
63. Tan X, Song YH, Park C, et al. מעכב טירוזינאז בעל עוצמה גבוהה, neorauflavane מ- Campylotropis hirtella, ומנגנון מעכב עם עגינה מולקולרית. Bioorg Med Chem 2016;24:153–9.
64. Satooka H, Kubo I. Resveratrol כמעכב מסוג kcat עבור טירוזינאז: מעכב מלנוגנזה מוגבר. Bioorg Med Chem 2012;20:1090–9.
65. Lee TH, Seo JO, Baek SH, et al. השפעות מעכבות של רזברטרול על סינתזת מלנין בפיגמנטציה הנגרמת על-ידי אולטרה סגול B בעור חזיר ים. Biomol Ther (Seoul) 2014;22:35–40.
66. Franco DC, de Carvalho GS, Rocha PR, et al. השפעות מעכבות של אנלוגים של רזברטרול על פעילות טירוזינאז פטריות. מולקולות 2012;17:11816–25.
67. שיר י"מ, הא י"מ, קים ג"א, ואח'. סינתזה של Azoresveratrol חדש, Azo-oxyresveratrol, ונגזרותיהם כמעכבי טירוזינאז חזקים. Bioorg Med Chem Lett 2012;22:7451–5.
68. Bae SJ, Ha YM, Kim JA, et al. מעכב טירוזינאז מסונתז חדש: (E)-2-((2,4-dihydroxy phenyl)diazenyl) phenyl4-methyl benzenesulfonate כאנלוג של אזו-רזברטרול. Biosci Biotechnol Biochem 2013;77:65–72.
69. Bae SJ, Ha YM, Park YJ, et al. תכנון, סינתזה והערכה של נגזרות בנזילידן-אנילין המוחלפות ב-(E)-N כמעכבי טירוזינאז. Eur J Med Chem 2012;57:383–90.
70. Borges F, Roleira F, Milhazes N, et al. קומארינים פשוטים: פיגומים מיוחסים בכימיה רפואית. Front Med Chem 2009;4:23–85.
71. Masamoto Y, Murata Y, Baba K, et al. השפעות מעכבות של אסקולטין על ביוסינתזה של מלנין. ביול פארם בול 2004;27:422–5.
72. Fais A, Corda M, Era B, et al. פעילות מעכבת טירוזינאז של היברידיות קומרין-רזברטרול. מולקולות 2009;14:2514–20.
73. Matos MJ, Santana L, Uriarte E, et al. פנילקומארינים חדשים בהלוגן כמעכבי טירוזינאז. Bioorg Med Chem Lett 2011;21:3342–45.
74. אשרף Z, Rafiq M, Seo SY, et al. עיצוב, סינתזה והערכה של אנלוגים חדשים של אומבליפרון כמעכבי טירוזינאז פטריות פוטנציאליים. J Enzyme Inhib Med Chem 2015;30:874–83.
75. Asthana S, Zucca P, Vargiu AV, et al. מחקר קשרי מבנה-פעילות של הידרוקסי קומרינים וטירוזינאז פטריות. J Agric Food Chem 2015;63:7236–24.
76. Gardelly M, Trimech B, Belkacem MA, et al. סינתזה של נגזרות קומרין דיאזפוספיננס חדשניות עם פעילות ציטוטוקסית ואנטי טירוזינאז מקודמת. Bioorg Med Chem Lett 2016;26:2450–4.
77. Ha YM, Kim JA, Park YJ, et al. אנלוגים של 5-(בנזילידן מוחלף) הידנטואין כמעכבים של יצירת טירוזינאז ומלנין. Biochim Biophys Acta Gen Subj 2011;1810:612–19.
78. Ha YM, Kim JA, Park YJ, et al. סינתזה ופעילות ביולוגית של hydroxybenzylidenyl pyrrolidine-2,5-נגזרות דיון כמעכבים חזקים חדשים של טירוזינאז. Med Chem Comm 2011;2:542–9.
79. Kim SH, Ha YM, Moon KMC, et al. השפעה אנטי-מלנוגנית של (Z)-5-(2,4-dihydroxybenzylidene) thiazolidine-2,4-dion, מעכב טירוזינאז חדש. Arch Pharm Res 2013;36: 1189–97.
80. Chung KW, Park YJ, Choi YJ, et al. הערכה של פעילות אנטי-מלנוגנית חוץ-גופית ו-in vivo של מעכב טירוזינאז חזק (E)-3-(2,4 dihydroxybenzylidene)-pyrrolidine-2,5-דיון ({{8}). }}DBP). Biochim Biophys Acta (Gen Subj) 2012;1820:962–9.
81. Kim HR, Lee HJ, Choi YJ, et al. נגזרות של thiohydantoin המקושרות בנזילידן כמעכבים של טירוזינאז ומלנוגנזה: חשיבות הפונקציונליות של b-phenyl-a,b-בלתי רווי קרבוניל. Med Chem Comm 2014;5:1410–17.
82. Yun HY, Kim do H, Son S, et al. עיצוב, סינתזה והשפעות אנטי-לנוגניות של (E)-2-בנזואיל-3-(פניל מוחלפים)-אקרילוניטרילים. Drug Des Devel Ther 2015;9:4259–68.
83. Son S, Kim H, Yun HY, et al. אנלוגים של (E)-2-ציאנו-3-(פניל מוחלפים) אקרילאמיד כמעכבים חזקים של טירוזינאז: פיגום ליניארי b-phenyl-a,b-בלתי רווי. Bioorg Med Chem 2015;23:7728–34.
84. Isao K, Ikuyo KH. פעילות מעכבת טירוזינאז של תרכובות הטעם שמן זית. J Agric Food Chem 1999;47:4574–8.
85. Cui Y, Liang G, Hu YH, et al. נגזרות מוחלפות באלפא של קינמאלדהיד כמעכבי טירוזינאז: מנגנון מעכב וניתוח מולקולרי. J Agric Food Chem 2015;63:716–22.
86. Yan Q, Cao R, Yi W, et al. סינתזה והערכה של 5-benzylidene(thio)barbiturate-beta-D-glycosides כמעכבי טירוזינאז פטריות. Bioorg Med Chem Lett 2009;19:4055–8.
87. Yan Q, Cao R, Yi W, et al. השפעות מעכבות של נגזרות של 5-בנזילידן ברביטורט על טירוזינאז פטריות ופעילותן האנטיבקטריאלית. Eur J Med Chem 2009;44:4235–43.
88. Chen Z, Cai D, Mou D, et al. עיצוב, סינתזה והערכה ביולוגית של 5-בנזילידן(תיו) ברביטורטים המוחלפים בהידרוקסי או במתוקס כמעכבי טירוזינאז חדשים. Bioorg Med Chem 2014;22:3279–84.
89. Ambati NB, Anand V, Hanumanthu P. סינתזה קלה של 2-n(methyl amino) benzothiazoles. סינת'. Commun 1997;27:1487–93.
90. Pan B, Huang RZ, Han SQ, et al. עיצוב, סינתזה ופעילות אנטיביוטית של 2-ארילימינו-3-אריל-תיאזולידין-4-. Bioorg Med Chem Lett 2010;20:2461–4.
91. Criton M, Le Mellay-Hamon V. אנלוגים של N-hydroxy-N'-phenylthiourea ו-N-hydroxy-N'-phenylurea כמעכבים של היווצרות טירוזינאז ומלנין. Biorg Med Chem Lett 2008;18:3607–10.
92. Thanigaimalai P, Hoang TA, Lee KC, et al. דרישות מבניות של N-phenylthioureas ו-benzaldehyde thiosemicarbazones כמעכבי מלנוגנזה בתאי מלנומה B 16. Bioorg Med Chem Lett 2010;20:2991–3.
93. Thanigaimalai P, Lee KC, Sharma VK, et al. דרישה מבנית של אנלוגים של פנילתיאוריאה עבור פעילותם המעכבת של מלנוגנזה וטירוזינאז. Bioorg Med Chem Lett 2011;21:6824–8.
94. (א) הול AM, Orlow SJ. הפירוק של טירוזינאז המושרה על ידי פנילתיאוריאה מתרחשת בעקבות התבגרות גולגי. Pigment Cell Res 2005;18:122–9. (ב) Poma A, Bianchini S, Miranda M. עיכוב של ייצור מיקרו-גרעינים המושרה על ידי L-tyrosine על ידי phenylthiourea בתאי מלנומה אנושיים. Mutat Res 1999;446:143–8. (ג) Du BK, Erway WF. מחקרים על מנגנון הפעולה של תיאוריאה ותרכובות קשורות; עיכוב של אנזימים חמצוניים וחמצון המזרזים על ידי נחושת. J Biol Chem 1946;165:711–21.
95. (א) Choi J, Park SJ, Jee JG. אנלוגים של אתיונימיד, תרופה המשמשת לשחפת עמידה לריבוי תרופות, מציגים עיכוב חזק של טירוזינאז. Eur J Med Chem 2015;106:157–66. (ב) Choi J, Jee JG. מיקום מחדש של תרופות המכילות תיאוריאה כמעכבי טירוזינאז. Int J Mol Sci 2015;16:28534–48.
96. קופר DS. תרופות נגד בלוטת התריס. N Engl J Med 1984;311: 1353–62.
97. Liu P, Shu C, Liu L, et al. עיצוב וסינתזה של נגזרות תיאוריאה עם פיגומים הטרוציקליים המכילים גופרית כמעכבי טירוזינאז פוטנציאליים. Bioorg Med Chem 2016;24:1866–71.
98. Genc¸er N, Demir D, Sonmez F, et al. נגזרות סכרין חדשות כמעכבי טירוזינאז. Bioorg Med Chem 2012;20:2811–21.
99. (א) Zhu YJ, Song KK, Li ZC, et al. אנטי טירוזינאז ופעילות אנטי-מיקרוביאלית של טרנס-קינמאלדהיד תיוסמיקרבזון. J Agric Food Chem 2009;57:5518–23. (ב) Li ZC, Chen LH, Yu XJ, et al. קינטיקה של עיכוב של chlorobenzaldehyde thiosemicarbazones על טירוזינאז פטריות. J Agric Food Chem 2010;58:12537–40. (ג) חן לח, הו י"ח, שיר ו וגו'. סינתזה ומנגנון אנטי-טירוזינאז של benzaldehyde thiosemicarbazones: מעכבי טירוזינאז חדשים. J Agric Food Chem 2012;60:1542–7. (ד) Pan ZZ, Zhu YJ, Yu XJ, et al. סינתזה של 40-thiosemicarbazone griseofulvin והשפעותיו על השליטה בהשחמה אנזימטית ומחלות שלאחר הקציר של פירות. J Agric Food Chem 2012;60:10784–8. (ה) Yang MH, Chen CM, Hu YH, et al. קינטיקה מעכבת של DABT ו-DABPT כמעכבי טירוזינאז חדשים. J Biosci Bioeng 2013;115:514–27.
100. * (א) Liu JB, Yi W, Wan YQ, et al. 1-(1-Arylethylidene)thiosemicarbazide נגזרות: סוג חדש של מעכבי טירוזינאז. Bioorg Med Chem 2008;16:1096–102.(ב) Liu JB, Cao RH, Yi W, et al. מחלקה של מעכבי טירוזינאז חזקים: תרכובות אלקילידן תיוסמיקרבזיד. Eur J Med Chem 2009;44:1773–8. (ג) Yi W, Cao RH, Wen H, et al. גילוי של 4- פונקציונליות של פניל-O-beta-D-גליקוזידים כסוג חדש של מעכבי טירוזינאז פטריות. Bioorg Med Chem Lett 2009;19:6157–60. (ד) Yi W, Cao RH, Chen ZY, et al. עיצוב, סינתזה והערכה ביולוגית של פניל-מתילנתיו-סמי-קרבזונים המוחלפים בהידרוקסי או במתוקס כמעכבי טירוזינאז. Chem Pharm Bull 2009;57:1273–7. (ה) Yi W, Cao RH, Chen ZY, et al. תכנון רציונלי וסינתזה של 4-מתילן-פניל-o-substitutedthiosemicarbazones כמעכבי טירוזינאז חדשים. Chem Pharm Bull 2010;58:752–4. (ו) Yi W, Dubois C, Yahiaoui S, et al. חידוד של aryl thiosemicarbazone pharmacophore בעיכוב של טירוזינאז פטריות. Eur J Med Chem 2011;46:4330–5. (ז) Buitrago E, Vuillamy A, Boumendjel A, et al. חקר האינטראקציה של תרכובות N/S עם מרכז דיקופר: עיכוב טירוזינאז ומחקרי מודל. Inorg Chem 2014;53:12848–58.
101. (א) Thanigaimalai P, Lee KC, Sharma VK, et al. קטון תיוסמיקרבזונים: יחסי מבנה-פעילות לעיכוב המלנוגנזה שלהם. Bioorg Med Chem Lett 2011;21:3527–30. (ב) Lee KC, Thanigaimalai P, Sharma VK, et al. מאפיינים מבניים של thiosemicarbazones כמעכבים של מלנוגנזה. Bioorg Med Chem Lett 2010;20:6794–6.
102. You A, Zhou J, Song S, et al. שינוי מבוסס מבנה של 3-/4-aminoacetophenones נותן שינוי עמוק בפעילות על טירוזינאז: ממפעילים חזקים למעכבים יעילים ביותר. Eur J Med Chem 2015;93:255–62.
103. You A, Zhou J, Song S, et al. תכנון, סינתזה ויחסי מבנה-פעילות רציונליים של 4-אלקוקסי-ו-4--acyloxy-phenyl ethylene thiosemicarbazone אנלוגים כמעכבי טירוזינאז חדשים. Bioorg Med Chem 2015;23:924–31.
104. Girelli AM, Mattei E, Messina A, et al. עיכוב פעילות פוליפנול אוקסידאזים על ידי דיפפטידים שונים. J Agric Food Chem 2004; 52:2741–5.
105. Morita H, Kayashita T, Kobata H, et al. Pseudostellarins DF, פפטידים מחזוריים חדשים מעכבי טירוזינאז מ-Pseudostellaria heterophylla. טטרהדרון 1994;50:9975–82.
106. Ubeid AA, Zhao L, Wang Y, et al. אוליגופפטידים ברצף קצר עם פעילות מעכבת נגד טירוזינאז פטריות ואדם. J Invest Dermatol 2009;129:2242–9.
107. Kim H, Choi J, Cho JK, et al. סינתזה בשלב מוצק של חומצה קוג'ית - טריפפטידים ופעילותם מעכבת טירוזינאז, יציבות אחסון ורעילות. Bioorg Med Chem Lett 2004;14:2843–6.
108. Reddy B, Jow T, Hantash BM. אוליגופפטידים ביו-אקטיביים בדרמטולוגיה: חלק I. Exp Dermatol 2012;21:563–8.
109. Hsiao NW, Tseng TS, Lee YC, et al. גילוי מתמשך של פפטידים קצרים ממוצרים טבעיים כמעכבי טירוזינאז. J Chem Inf Model 2014;54:3099–111.
110. Tseng TS, Tsai KC, Chen WC, et al. גילוי של מעכבי דיפפטיד חזקים המכילים ציסטאין נגד טירוזינאז: חקירה מקיפה של 20 20 דיפפטידים בעיכוב היווצרות דופאכרום. J Agric Food Chem 2015;63: 6181–8.
111. Li DF, Hu PP, Liu MS, et al. עיצוב וסינתזה של hydroxypyridinone-L-phenylalanine conjugates כמעכבי טירוזינאז פוטנציאליים. J Agric Food Chem 2013;61:6597–603.
112. Zhao DY, Zhang MX, Dong XW, et al. עיצוב וסינתזה של נגזרות הידרוקסיפירידינון חדשות כמעכבי טירוזינאז פוטנציאליים. Bioorg Med Chem Lett 2016;16:30486–93.
113. Baek S, Kim J, Kim D, et al. השפעה מעכבת של dalbergioidin מבודד מתא המטען של Lespedeza cyrtobotrya על ביוסינתזה של מלנין. J Microbiol Biotechnol 2008;18:874–9.
114. Yanagihara M, Yoshimatsu M, Inoue A, et al. השפעה מעכבת של גנטין C, דימר רזברטרול ממלינג'ו (גנמון גנטום), על פעילות טירוזינאז וביוסינתזה של מלנין. ביול פארם בול 2012;35:993–6.
115. Roh JS, Han JY, Kim JH, et al. השפעות מעכבות של תרכובות פעילות מבודדות מזרעי חריע (Carthamus tinctorius L.) למלנוגנזה. ביול פארם בול 2004;27: 1976–8.
116. Kim JH, Kim MR, Lee ES, et al. השפעות מעכבות של קליקוזין מבודד מהשורש של Astragalus membranaceus על ביוסינתזה של מלנין. ביול פארם בול 2009;32:264–8.
117. Kong YH, Jo YO, Cho CW, et al. השפעות מעכבות של חומצה קינמית על ביוסינתזה של מלנין בעור. ביול פארם בול 2008;31:946–8.
118. Cho Y, Kim KH, Shim JS, et al. השפעות מעכבות של ממאיר מבודד מ-Myristica fragrans HOUTT. על ביוסינתזה של מלנין. ביול פארם בול 2008;31:986–9.
119. Lee MY, Kim JH, Choi JN, et al. עיכוב סינתזת המלנין ופעילויות ניקוי רדיקליות של תרכובות מבודדות מהחלק האווירי של Lespedeza cyrtobotrya. J Microbiol Biotechnol 2010;20:988–94.
120. Kim JP, Kim BK, Yun BS, et al. מלנוקורטינים A, B ו-C, הם מעכבי סינתזת מלנין חדשים המיוצרים על ידי Eupenicillium sharia. I. טקסונומיה, תסיסה, בידוד ותכונות ביולוגיות. J Antibiot (Tokyo) 2003;56:993–9.
121. Chen LG, Chang WL, Lee CJ, et al. עיכוב מלנוגנזה על ידי גלוטנינים ממרה סינית בתאי מלנומה של עכבר B16. ביול פארם בול 2009;32:1447–52.
122. Kim SJ, Son KH, Chang HW, et al. פלבנואידים פרניליים מעכבי טירוזינאז מבית Sophora flavescens. ביול פארם בול 2003;26:1348–50.
123. Khan SB, Azhar-Ul-Hak, Afza N, et al. אסטרים ארוכי שרשרת מעכבי טירוזינאז מ-Amberboa ramosa. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2005;53:86–9.
124. Chen WC, Tseng TS, Hsiao NW, et al. גילוי של מעכב טירוזינאז חזק מאוד, T1, בעל יכולת אנטי-מלנוגנזה משמעותית על ידי בדיקת דג זברה in vivo ומודלים מולקולריים חישוביים. Sci Rep 2015;5:7995.
125. Ai N, Welsh WJ, Santhanam U, et al. גישת סקר וירטואלית חדשה לגילוי מעכבי טירוזינאז אנושיים. PLoS One 2014;9:e112788.
126. Chou TH, Ding HY, Hung WJ, et al. מאפיינים נוגדי חמצון ועיכוב של מלנוגנזה מגורה הורמון מגרה אלפא-מלנוציטים של ונילין וחומצה וניל מ-Origanum vulgare. Exp Dermatol 2010;19: 742–50.
127. אשרף Z, Rafiq M, Seo SY, et al. מחקרי סינתזה, מנגנון קינטי ועגינה של נגזרות ונילין כמעכבים של טירוזינאז פטריות. Bioorg Med Chem 2015;23: 5870–80.
128. Uchida R, Ishikawa S, Tomoda H. עיכוב פעילות טירוזינאז ופיגמנטציה של מלנין על ידי 2-הידרוקסיטירוסול. Acta Pharm Sin B 2014;4:141–5.
129. Chan CF, Lai ST, Guo YC, et al. השפעות מעכבות של נגזרות מתימאזול סינתטיות על טירוזינאז פטריות ומלנוגנזה. Bioorg Med Chem 2014;22: 2809–15.
130. Yu F, Jia YL, Wang HF, et al. סינתזה של נגזרות הבסיס של טריאזול שיף והקינטיקה המעכבת שלהן על פעילות טירוזינאז. PLoS One 2015;10:e0138578.
131. אשרף Z, Rafiq M, Seo SY, et al. מחקרים קינטיים ובסיליקון של אנלוגים חדשים של תימול מבוססי הידרוקסי כמעכבים של טירוזינאז פטריות. Eur J Med Chem 2015;98: 203–11.
132. Lee DY, Jeong SC, Jeong YT, et al. השפעות אנטי-מלנוגניות של picrionoside A מבודד מעלי הג'ינסנג הקוריאני. ביול פארם בול 2015;38:1663–7.
133. Millot N, Lynn WG. שכיחותו של מלנין והשפעת פנילתיאוריאה. טבע 1966;209:99–101.
134. Baek SH, Ahn JW, Nam SH, et al. S-(-)-10,11-מתיל אסטר חומצה דיהידרוקסיפרנסואיק מעכב סינתזת מלנין בתאי מלנוציטים עכברים. Int J Mol Sci 2014;15:12750–63.
135. Choi J, Choi KE, Park SJ, et al. סקר וירטואלי מבוסס אנסמבל הוביל לגילוי של סוגים חדשים של מעכבי טירוזינאז חזקים. J Chem Inf Model 2016;56:354–67.
136. Cleland JG, Dargie HJ, Hodsman GP, et al. קפטופריל באי ספיקת לב. ניסוי מבוקר כפול סמיות. Br Heart J 1984;52:530–5.
137. קללנד JG. המהלך הקליני של אי ספיקת לב ושינויו על ידי מעכבי ACE: תובנות מניסויים קליניים אחרונים. Eur Heart J 1994;15:125–30.
138. Kuo TC, Ho FM. עיכוב תחרותי של טירוזינאז פטריות על ידי קפטופריל. Res J Biotechnol 2013;8:26–9.
139. Espın JC, Wichers HJ. השפעת קפטופריל על פעילות טירוזינאז פטריות במבחנה. Biochim Biophys Acta 2001;1544: 289–300.
140. Chu HL, Wang BS, Chang LC, et al. השפעות של קפטופריל על יצירת מלנין בתאי B16. J Food Drug Anal 2012;20: 668–73. 141. Yoshimori A, Oyama T, Takahashi S, et al. יחסי מבנה-פעילות של התוג'פליצינים לעיכוב טירוזינאז אנושי. Bioorg Med Chem 2014;22:6193–200.
142. Wang HM, Chen CY, Wen ZH. זיהוי מעכבי מלנוגנזה מ-Cinnamomum subavenium עם מערכות סקר חוץ גופיות ו-in vivo על ידי מיקוד לטירוזינאז האנושי. Exp Dermatol 2011;20:242–8.
143. Kolbe L, Mann T, Gerwat W, et al. 4-n-butyl resorcinol, מעכב טירוזינאז יעיל במיוחד לטיפול מקומי בהיפרפיגמנטציה. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27:19–23.
144. Kim DS, Kim SY, Park SH, et al. השפעות מעכבות של 4-n-butyl resorcinol על פעילות טירוזינאז וסינתזת מלנין. ביול פארם בול 2005;28:2216–19.
145. Katagiri T, Okubo T, Oyobikawa M, et al. פעולה מעכבת של 4-butyl resorcinol על מלנוגנזה והשפעת הלבנת העור שלו. J Soc Cosmet Chem Jpn 2001;35:42–9.
146. Okubo T, Oyohikawa M, Futaki K, et al. ההשפעות המעכבות של 4-N-butyl-resorcinol על מלנוגנזה [תקציר]. J Dermatol Sci 1995;10:88.
147. Huh SY, Shin JW, Na JI, et al. היעילות והבטיחות של 4-n-butyl resorcinol 0.1 אחוז קרם לטיפול במלזמה: ניסוי אקראי מבוקר עם פנים מפוצלות. אן דרמטול 2010;22:21–5.
148. Huh SY, Shin JW, Na JI, et al. יעילות ובטיחות של 4-n-butyl resorcinol 0.1 אחוזים מכוסה בליפוזום לטיפול במלזמה: ניסוי אקראי מבוקר עם פנים מפוצלות. J Dermatol 2010;37: 311–15.
149. Mohan NTM, Gowda A, Jaiswal AK, et al. הערכת היעילות, הבטיחות והסבילות של 4-n-butyl resorcinol 0.3 אחוז קרם: מחקר הודי רב-צנטרי על מלזמה. Clin Cosmet Investig Dermatol 2016;9:21–7.
למידע נוסף: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
