התקדמות המחקר על המנגנון של יוני נחושת ופיברוזיס כלייתי בשנת 2023
Feb 21, 2024
מחלת כליות כרונית (CKD) היא מבנה או תפקוד כליות לא תקין הנגרם מסיבות שונות במשך יותר מ- או שווה ל-3 חודשים. ללא קשר לסיבה, CKD מאופיין באובדן נפרון מתקדם, נזק מיקרו-וסקולרי, יכולת התחדשות מופחתת, דלקת, עקה חמצונית ושינויים מטבוליים, מה שמוביל בסופו של דבר לאי ספיקת כליות ומחלת כליות סופנית. מחקרים אפידמיולוגיים מראים כי מ-1990 עד 2019, השכיחות של CKD עלתה משמעותית מ-6.7% ל-10.6%. ביניהם, 10% עד 15% מחולי CKD התקדמו למחלת כליות סופנית ונזקקו לטיפול דיאליזה לכל החיים, שהביא נזק רב לחברה ולמשפחות. מביא נטל כבד [1-2]. פיברוזיס בכליות הוא תכונה פתולוגית שכיחה וביטוי סופי של CKD. המאפיינים המורפולוגיים שלו כוללים גלומרולוסקלרוזיס, ניוון צינורי כליות, דלקת כרונית בין-תשתית והיווצרות צלקת. זה נגרם על ידי שקיעה מוגזמת של רכיבי מטריקס תאיים כולל קולגן. אל [2~3]. מחקר על פיברוזיס בכליות תמיד היה נקודה חמה במחקר CKD, ויותר מ-50% מהמחקרים מדי שנה מתמקדים בפיברוזיס בכליות.
נחושת היא יסוד מתכת קורט חיוני עבור אורגניזמים. כקו-פקטור או רכיב מבני של אנזימים, הוא משתתף בפעילויות חיים שונות כגון ניקוי רדיקלים חופשיים בתאים, סינתזת רקמת חיבור, היווצרות פיגמנט, ויסות חיסוני וסינתזת נוירומדין [4 ~ 5]. לנחושת יש מנגנוני ספיגה, הפצה ומטבוליזם קפדניים בגוף. יוני נחושת חוץ-תאיים קיימים בצורה של Cu (II) ויכולים להיקשר ישירות לטרנספורטר המתכת הדו ערכי 1, אך יוני נחושת אלו אינם ניתנים לניצול ישיר על ידי תאים [6]. נהוג להאמין שלסוגי תאים שונים יש מסלולי ספיגת נחושת דומים. שני הרדוקטאזים של ערמונית אנושית 6- אנטיגנים אפיתל טרנסממברניים 2 ו-3 אחראים להפחתת Cu (II) על פני השטח של תאי יונקים ל-Cu (I). )[7]. לאחר מכן, Cu(Ⅰ) יכול להיקשר לטרנספורטר נחושת 1 (CTR1) ולהועבר לתא.
שלושה חלבונים עיקריים מעבירים יוני נחושת לאברונים תת-תאיים: (1) צ'פרון נחושת Superoxide dismutase 1, שיכול להעביר נחושת ל-SOD1. (2) צ'פרון נחושת ציטוכרום c אוקסידאז (COX17), מעבורות בין הציטופלזמה והמיטוכונדריה, מעביר נחושת לציטוכרום אוקסידאז בשני מסלולים; אחד מעביר יוני נחושת אל ציטוכרום אוקסידאז חסר חלבון 1 או 2, שני החלבונים ממוקמים על הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה, והם מעבירים יוני נחושת לאתר נחושת A של תת-יחידה ציטוכרום c אוקסידאז 2; השני יעביר לחלבון מכלול ציטוכרום c אוקסידאז, ציטוכרום c חלבון מכלול אוקסידאז יכול להעביר יוני נחושת לאתר נחושת B של תת-יחידת ציטוכרום c אוקסידאז 1 [8]. מחקרים דיווחו כי החלבון המעביר יוני נחושת מהציטופלזמה למיטוכונדריה הוא חלבון אניון נחושת לא מזוהה [9]. (3) חלבון נוגד החמצון מוביל הנחושת 1 יכול לקבל יוני נחושת המועברים על ידי CTR1 ולהעביר אותם ל-Golgi. יוני הנחושת הנכנסים ל-Golgi מספקים אז נחושת לאנזימי הנחושת הממוקמים ב-Golgi דרך הפפטיד ATPase המעביר יוני נחושת ופפטיד ATPase המעביר את יוני הנחושת, בעיקר כולל טירוזינאז [10] וסופראוקסיד דיסמוטאז 3 [11], LOX[12] וכו' כאשר יש יותר מדי יוני נחושת בתא, פפטיד ATPase מעביר יון נחושת / פפטיד ATPase מעביר יון נחושת יכול לעבור לממברנת התא כדי לגרש עודפי יוני נחושת מהתא ולשמור על הומאוסטזיס נחושת תוך תאי [13].
יוני נחושת קשורים להתרחשות והתפתחות של פיברוזיס באיברים שונים. במגוון של פיברוזיס איברים שונים, יוני נחושת רקמות מוגברים. וואנג וחב'. מצא שעומס יתר של יוני נחושת גרם ליצירת מיני חמצן תגובתיים במיטוכונדריה, המקדם ביטוי גנים הקשור לפיברוזיס והתמיינות מיופיברובלסטים [14]. הצטברות נחושת במיטוכונדריה של קרדיומיווציטים גורמת לנזק למיטוכונדריאלי, לשחרור ציטוכרום C ואפופטוזיס של תאים, מה שמוביל עוד יותר לנזק לבבי ומחמיר פיברוזיס לבבי [15]. במחלת וילסון, יוני נחושת מצטברים בצורה חריגה במיטוכונדריה. כאשר משתמשים במחלי נחושת פניצילאמין או מתנקטין, המבנה והתפקוד של המיטוכונדריה משתפרים באופן משמעותי, ופיברוזיס בכבד מוקל [16]. יוני נחושת בפלזמה מוגדלים באופן משמעותי בחולים עם אי ספיקת כליות, מה שמעיד על כך שיוני נחושת מצטברים במידה מסוימת בגוף כאשר תפקוד הכליות נפגע [17]. באופן דומה, במודל של סוכרת חולדות, השימוש בקלאטורים סלקטיביים של יוני נחושת דו ערכיים יכול לעכב את ההפעלה של גורם גדילה 1 (TGF- 1) מתמר לא תקין ולשפר פיברוזיס כלייתי [18]. עם זאת, המנגנון שבאמצעותו יוני הנחושת גורמים לפגיעה בתפקוד הכלייתי ולפיברוזיס בכליות אינו ידוע.
המחקר של קבוצת המחקר שלנו מתמקד בעיקר בתפקידם של יוני נחושת והמסלולים הקשורים ביניהם בפיברוזיס כלייתי. מחקרים קודמים מצאו שיוני נחושת בפלזמה גדלו באופן משמעותי בחולים עם אי ספיקת כליות, מה שמעיד על כך שיוני נחושת מצטברים במידה מסוימת בגוף כאשר התפקוד הכלייתי נפגע [17]. ערכנו בדיקה ראשונית בנושא. מצאנו כי במודל החולדות של פיברוזיס כליות הנגרמת על ידי חסימה חד צדדית של השופכה, תכולת הנחושת ברקמת הכליה גדלה באופן משמעותי; הביטוי של CTR1 גדל הן במודלים של פיברוזיס והן ברקמת הכליה של חולים עם פיברוזיס כליות. תוצאות דומות נמצאו בתאי אפיתל צינורי כליות ופיברובלסטים שטופלו ב-TGF- 1-. מבחינה מכאנית, הרגולציה העליונה של CTR1 מסתמכת על מסלול האיתות TGF- 1-Smad3, והתוצאות של חיסון כרומטין הוכיחו גם ש-Smad יכול להיקשר לפרומוטור של CTR1 בפיברובלסטים של הכליה. CTR1 מוגבר גורם לזרימה תוך תאית מוגברת של נחושת. יוני נחושת תוך תאיים מוגברים מפעילים ליסיל אוקסידאז (LOX) כדי לשפר את הקישור הצולבות של קולגן ואלסטין, ובכך לקדם פיברוזיס כליות. שימוש בקלטור יוני נחושת אמוניום טטרתיומוליבדאט או וויסות מטה של CTR1 להפחתת יוני נחושת תוך תאיים יכול לשפר פיברוזיס בכליות הנגרמת על ידי חסימה חד צדדית של השופכה ולעכב את ההפעלה של פיברובלסטים כליות המושרים על ידי TGF- 1. לסיכום, הצטברות נחושת תוך תאית מפעילה את LOX ומעודדת קישור צולב של קולגן ואלסטין, מה שמוביל לפיברוזיס כליות מוגברת. עיכוב עומס נחושת תוך תאי עשוי להיות דרך אפשרית להפחית פיברוזיס בכליות [5]. עם זאת, בפיברוזיס כלייתי, התפלגות יוני הנחושת התוך-תאיים אינה ידועה.
ב-17 במרץ 2022, חוקר פרסם מאמר מחקר הקשור למוות מנחושת בכתב העת האקדמי הבינלאומי המוביל Science [19]. מחקר זה מאשר בתאים אנושיים שמוות תאים תלוי נחושת הוא סוג חדש של מוות תאי השונה ממנגנוני מוות תאים ידועים. כאשר שיטות מוות תאים ידועות (כגון אפופטוזיס, פירופטוזה, פרופטוזיס) נחסמות, נמק וכו'), יוני נחושת עדיין יכולים לגרום למוות של תאים. צוות המחקר כינה שיטה זו של מוות תאים - מוות נחושת. צוות המחקר חשף עוד את המנגנון של מוות נחושת. מוות תאים תלוי-נחושת זה מתרחש באמצעות קשירה ישירה של יוני נחושת לרכיבים בעלי אציל שומני במחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית בנשימה המיטוכונדריאלית, מה שמוביל לצבירה של חלבונים אצילים שומניים ובעקבותיו. מתח ובסופו של דבר מוות של תאים.
מיטוכונדריה הן לא רק מאגרי נחושת חשובים אלא גם האברונים העיקריים המנצלים נחושת בתוך התא. מכיוון שתאי צינורי הכליה דורשים כמות גדולה של ATP כדי לשמור על איזון נוזלי הגוף ובסיס חומצה. לכן, הכליות עשירות במיטוכונדריה. מחקרים קודמים הראו שתאי אפיתל צינורי אפופטוטיים יכולים לקדם פיברוזיס כלייתי באמצעות גורמים פרופיברוטיים פראקריניים או תגובות חיסוניות. אפופטוזיס מחולקת למסלולים אנדוגניים ואקסוגניים, ולמיטוכונדריה תפקיד מרכזי בתהליך האפופטוזיס האנדוגני של תאים. לא דווח על הקשר בין עומס נחושת במיטוכונדריה של תאי אפיתל צינורי כליה לבין תפקוד מיטוכונדריאלי, אפופטוזיס של תאים ופיברוזיס כליות. יש להבהיר את התפקיד והמנגנון הרגולטורי של הומאוסטזיס נחושת במיטוכונדריה.
המחקר האחרון שפורסם מוכיח כי הצטברות יוני נחושת משפיעה על הפעילות של קומפלקס שרשרת נשימה המיטוכונדריאלית IV, וגורמת לנזק לתאים ולהחמרת פיברוזיס בכליות [20]. ניתן לשפר את המבנה המיטוכונדריאלי לאחר טיפול עם chelators TM. מחקר זה מתמקד בפגיעה במיטוכונדריה המתווכת על ידי עומס יתר של יוני נחושת במיטוכונדריה, ומבהירה את המנגנונים הספציפיים שבאמצעותם הצטברות יוני נחושת במיטוכונדריה בתנאים פיברוטיים מעורבת בנזק מבני ותפקודי של המיטוכונדריה, אפופטוזיס של תאים ופיברוזיס כליות על ידי עיכוב פעילות מערכת הנשימה. מתחם שרשרת IV. מנגנונים מולקולריים. במקביל, מחקר זה בוחן את התפקיד החשוב של טרנספורטר הנחושת המבוטא מאוד COX17 בהקלת עומס יתר תוך מיטוכונדריאלי ומרחיב את ההבנה של מנגנון הפיצוי המוקדם של פיברוזיס כליות.
על אף שיוני נחושת מוגברים יכולים לגרום לצורות שונות ולדרגות שונות של נזק לתאים, ראוי לציין שמחקרים הוכיחו שמוות מתון של נחושת תאי יכול להקל על פיברוזיס ריאתי על ידי עיכוב ההפעלה של פיברובלסטים [21]. לכן, הקשר ומנגנון ההשפעה בין עומס יתר של יוני נחושת ופיברוזיס בכליות ראויים לחקירה נוספת.
כיצד Cistanche מטפל במחלת כליות?
Cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כולל מחלת כליות. הוא נגזר מהגבעולים המיובשים של Cistanche deserticola, צמח שמקורו במדבריות סין ומונגוליה. המרכיבים הפעילים העיקריים של cistanche הם phenylethanoid glycosides, echinacoside ו-acteoside, אשר נמצאו כבעלי השפעות מועילות על בריאות הכליות.
מחלת כליות, המכונה גם מחלת כליות, היא מצב בו הכליות אינן פועלות כראוי. זה יכול לגרום להצטברות של חומרי פסולת ורעלים בגוף, מה שמוביל לתסמינים וסיבוכים שונים. Cistanche עשוי לסייע בטיפול במחלת כליות באמצעות מספר מנגנונים.
ראשית, ל-cistanche נמצאה תכונות משתנות, כלומר היא יכולה להגביר את ייצור השתן ולסייע בסילוק חומרי פסולת מהגוף. זה יכול לעזור להקל על העומס על הכליות ולמנוע הצטברות של רעלים. על ידי קידום משתן, cistanche עשוי גם לסייע בהפחתת לחץ דם גבוה, סיבוך שכיח של מחלת כליות.
יתרה מכך, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות נוגדות חמצון. סטרס חמצוני, הנגרם מחוסר איזון בין ייצור הרדיקלים החופשיים לבין ההגנה נוגדת החמצון של הגוף, ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות מחלת כליות. הן עוזרות לנטרל רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני, ובכך להגן על הכליות מנזק. הגליקוזידים הפנילאתנואידים המצויים ב-cistanche היו יעילים במיוחד בניקוי רדיקלים חופשיים ובעיכוב חמצון שומנים.
בנוסף, ל-cistanche נמצאה השפעות אנטי דלקתיות. דלקת היא גורם מפתח נוסף בהתפתחות והתקדמות של מחלת כליות. התכונות האנטי דלקתיות של Cistanche מסייעות בהפחתת ייצור ציטוקינים פרו דלקתיים ומעכבות את ההפעלה של מסלולי דלקת חובה, ובכך מקלות על דלקת בכליות.
יתר על כן, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות אימונומודולטוריות. במחלת כליות, מערכת החיסון יכולה להיות פגומה, מה שמוביל לדלקת מוגזמת ולנזק לרקמות. Cistanche עוזר לווסת את התגובה החיסונית על ידי וויסות הייצור והפעילות של תאי חיסון, כגון תאי T ומקרופאגים. ויסות חיסוני זה מסייע בהפחתת דלקת ומניעת נזק נוסף לכליות.
יתר על כן, נמצא כי cistanche משפר את תפקוד הכליות על ידי קידום התחדשות של צינורות כליה עם תאים. תאי אפיתל צינורי כליה ממלאים תפקיד מכריע בסינון ובספיגה מחדש של מוצרי פסולת ואלקטרוליטים. במחלת כליות, תאים אלו עלולים להינזק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכליות. היכולת של Cistanche לקדם את התחדשות התאים הללו מסייעת בשיקום תפקוד כליות תקין ושיפור בריאות הכליות הכללית.
בנוסף להשפעות הישירות הללו על הכליות, נמצא כי ל-cistanche יש השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות בגוף. גישה הוליסטית זו לבריאות חשובה במיוחד במחלת כליות, מכיוון שהמצב משפיע לעיתים קרובות על מספר איברים ומערכות. הוכח כי ל-che יש השפעות הגנה על הכבד, הלב וכלי הדם, המושפעים בדרך כלל ממחלת כליות. על ידי קידום בריאותם של איברים אלו, cistanche מסייע לשפר את תפקוד הכליות הכולל ולמנוע סיבוכים נוספים.
לסיכום, cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במחלת כליות. לרכיבים הפעילים שלו השפעות משתנות, נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והתחדשות, המסייעות בשיפור תפקוד הכליות ומגן על הכליות מנזק נוסף. , ל-cistanche השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות, מה שהופך אותה לגישה הוליסטית לטיפול במחלת כליות.
