רעילות נפרו של מעכבי מחסום חיסוני: ניתוח חוסר מידתיות מ-2013 עד 2020

רעילות נפרומתרחשת מדי פעם במהלך הטיפול עםמעכבי נקודת ביקורת חיסונית(ICIs). מעט מחקרים קשורים משווים את ההבדלים בין התרופות הללו. מחקר זה נועד לאפייןרעילות נפרולאחר ייזום ICI באופן שיטתי. הנתונים חולצו ממסד הנתונים של ה-FDA של ארה"ב (FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). ניתוח חוסר פרופורציונליות, כולל רכיבי מידע (ICs) ויחס סיכויי דיווח (RORs), בוצע כדי לקבוע את הרעילות הכלייתית הפוטנציאלית של ICIs. בסך הכל זוהו במסד הנתונים של FAERS 7,204 דיווחים על אירועים חריגים בכליות (AEs). דווחו לרוב עבור ניבולומאב (46.84%). אותות חזקים זוהו בחולים גברים בשילוב עם ICIs. ביישום הקליני של ICIs, יש לשים לב לחולים, במיוחד למטופלים גברים, עםפגיעה חריפה בכליות, דַלֶקֶת הַכְּלָיוֹת, דלקת כליות אוטואימונית, ותופעות נפרוטוקסיות אחרות. השימוש ב-ICI עשוי להחמיר את מצבם.

מילות מפתח:אירועים שליליים; מערכת דיווח על אירועים חריגים; ניתוח חוסר מידתיות;מעכבי נקודת ביקורת חיסונית; רעילות נפרו

לחץ כאן כדי לקבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לתפקוד הכליה

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

מבוא

מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs) הם סוג חדש של תרופות לטיפול בסרטן. הם השיגו פופולריות במהירות בזכות הצלחתם בשיפור התוצאות הקליניות בהרבה מאוד סוגי סרטן (Wrangle et al. 2018). נקודות הבידוק החיסוניות תכנתו מסלול חלבון 1 למוות תאי (PD-1/PD-L1) וחלבון T-לימפוציטים ציטוטוקסי 4 (CTLA-4) ​​פעלו כתפקיד "בלם" בתפקוד החיסון והציעו שעיכוב נקודת ביקורת חיסונית עשוי להפעיל מחדש תאי T ולחסל תאי סרטן ביעילות (Ljunggren et al. 2018).

עדויות מצטברות מצביעות על כך שהעיכוב של PD-1 מקדם תגובה חיסונית יעילה נגד תאים סרטניים (Messenheimer et al. 2017). בנוסף, הפיתוח של מעכבי PD-L1 מחסום שינתה את הנוף של טיפול בסרטן ריאות לא-קטן (NSCLC), עם 2 אישורים ממינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) למעכבי PD-1 עבור טיפול קו שני (Sacher and Gandhi 2016). לגבי הביטויים הקליניים של CTLA-4, טיפול קו ראשון עם ניבולומאב בתוספת איפילימומאב הביא למשך הישרדות כללי ארוך יותר מאשר טיפול כימותרפי בחולים עם NSCLC, ללא תלות ברמת הביטוי PD-L1 (Hellmann et al. 2019) ).

עם זאת, הסיכון לתופעות לוואי (AEs) של ICIs משך תשומת לב בפרקטיקה הקלינית.רעילות נפרוהוא AE אחד בכל מקום. זה עלול לגרום לאירועים חמורים וקטלניים אם הרופאים לא יזהו ויטפלו בה באופן מיידי. תופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון הכלייתית נדירות, עם שכיחות משוערת של 2% עם אנטי-PD-1/PD-L1 ו-5% עם טיפול משולב בסקירה של ניסויים שלב 2 ו-3 שפורסמו, אך מחקרים עדכניים יותר הציעו כי השכיחות שלפגיעה חריפה בכליותגבוה מזה שדווח בתחילה (Li et al. 2021).

במחקר זה, נערך ניתוח חוסר מידתיות כדי לאפיין ולהעריך רעילות נפרו הקשורה למשטרי ICI תוך שימוש בנתוני AE במסד הנתונים של FDA Adverse Event Reporting (FAERS). למרות שהנתונים במסד הנתונים של FAERS עשויים להיעדר מידע קליני מפורט, גישה זו עשויה לסייע בגילוי קשרים פוטנציאליים לרעילות תרופתית.

חומרים ושיטות

עיצוב מחקר ומקורות נתונים

מחקר רטרוספקטיבי זה, מעקב תרופתי, הוא ניתוח חוסר מידתיות המבוסס על מסד הנתונים של FAERS, אוסף של דיווחים על תופעות לוואי של צרכנים, ספקי שירותי בריאות, יצרני תרופות ואחרים. הוא מאפשר זיהוי אותות וכימות של הקשר בין תרופות לדיווחים על AEs (Min et al. 2018). נתוני הקלט למחקר זה נלקחו מהפרסום הציבורי של מסד הנתונים של FAERS, המכסים את התקופה מהרבעון הראשון של 2013 ועד הרבעון השני של 2020.

תהליך

התרופות שנחקרו כללונוגדניםמיקוד ל-PD-1 (ניוולומאב ופמברוליזומאב), PD-L1 (אטזוליזומאב, ניבולומאב ו-durvalumab), ו-CTLA-4 (ipilimumab ו-tremelimumab). שמות גנריים ושמות מותג שימשו לזיהוי הרשומות הקשורות ל-ICIs מכיוון שאין מערכת קידוד אחידה לתרופות.

מחקר זה כלל את כל הפרעות הכליות (למעט נפרופתיות) (מילון רפואי לפעילות רגולטורית (MedDRA) קוד 10038430) ואת כל הנפרופתיה (קוד MedDRA 10029149) לפי גרסה 23.0 של MedDRA. במסד הנתונים של FAERS, כל דוח מקודד באמצעות המונחים המועדפים (PTs) של MedDRA, המינוח הרפואי הבינלאומי שפותח על ידי המועצה הבינלאומית להרמוניזציה של דרישות טכניות לרישום תרופות לשימוש אנושי.

ניתוח סטטיסטי

חוסר פרופורציונליות מופיע כאשר תרופה מזוהה עם AE ספציפי במחקרי מעקב תרופתי. טבלאות מגירה של שתיים על שתיים שימשו לספירת דיווחי AE של התרופות החשודות וסמים אחרים (טבלה 1). שתי שיטות כריית נתונים, דיווח על יחסי סיכויים (ROR) ורשתות עצביות של התפשטות ביטחון בייסיאני (BCPNNs) של רכיבי מידע (ICs), שימשו לחישוב חוסר פרופורציונליות.

ניתן לבטא את ה-ROR כ(Stricker and Tijssen 1992)

ניתן לחשב את שגיאת התקן של ln (ROR) ו-95% רווח סמך לפי

ניתן לחשב את ה-BCPNN ואת השונות שלו (Weinstein et al. 2009)

ו-ij {{0}}, i=1,=2, j=1 ו-= 2; C הוא המספר הכולל של הדיווחים במסד הנתונים, Cij הוא מספר השילובים בין תרופות ICI (i) לתגובת הנפרוטוקסיות (j), Ci הוא המספר הכולל של דיווחים על תרופות ICI (i) במאגר ו Cj הוא המספר הכולל של הדיווחים על תגובת הנפרוטוקסיות (j) במסד הנתונים. האות נחשב למשמעותי אם הגבול התחתון של רווח הסמך של 95% (ROR025) היה גבוה מ-1, או אם הקצה התחתון של רווח הסמך של 95% של רכיב המידע (IC025) היה גדול מ-0. כל הניתוחים בוצעו עם SAS גרסה 9.4 ו-R גרסה 3.6.3. אישור אתיקה והסכמה להשתתפות אינם רלוונטיים.

תוצאות

אבחון מתואר

סך של 52,583,692 רשומות ממסד הנתונים של FAERS היו מעורבים במחקר זה, ו-7,204 דיווחים היו תופעות לוואי של רעילות נפרו לאחר טיפול עם ICIs. המאפיינים הקליניים של חולים עםרעילות כליות using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) היה גדול יותר מזה של הלא קשישים (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

טבלה 2 מציגה את המאפיינים הקליניים של חולים עם רעילות בכליות המשתמשים ב-ICIs וכל תרופה אחרת. המספר והאחוז מוצגים. *ערך חסר במסד הנתונים של FAERS. תופעות לוואי, תופעות לוואי; IC025, הקצה התחתון של רווח הסמך של 95% של IC; ROR025, הגבול התחתון של רווח הסמך של 95% של ROR; תאים ריקים; אין מספיק נתונים לחישוב.

עם זאת, הבדלים בתופעות נפרוטוקסיות ספציפיות שונות נצפו בכל משטרי ICI. בין כל הדיווחים על תופעות לוואי של רעילות כליות, פגיעה חריפה בכליות (2,404, 33.37%), אי ספיקת כליות (1,128, 15.66%), ליקוי כליות (778, 10.8%), דלקת כליות אינטרסטיציאלית (617, 505%) (617, 505%), 505% נפריטיס. 4.86%) והפרעה בכליות (299, 4.15%) היו השכיחות שדווחו (טבלה 5). דוחות אלו מהווים 77.47% מכלל הדוחות. הדיווחים האחרים על תופעות לוואי של רעילות נפרו נחשבים נדירים.

הספקטרום של AEs של נפרוטוקסיות שונה במשטרים אימונותרפיים

באופן כללי, ICIs כמעט ולא היו קשורים עם AE כליות. כאשר בוצע ניתוח נוסף, היה הבדל משמעותי בין תופעות לוואי הקשורות לרעילות נפרו לבין atezolizumab בסך הכל (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), אך לא ICIs אחרים (טבלה 6). 11 מונחים מועדפים (PTs) היו קשורים באופן מובהק לטיפול באטזוליזומאב, החל מפיאלונפריטיס (ROR025=1.20, IC025=0.07) ועד גלומרולונפריטיס כרונית (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab היה עם הספקטרום הרחב ביותר של AEs כליות עם 26 PTs שזוהו כאותות, החל מאנוריה (ROR025=1.02, IC025=−0.03) ועד דלקת כליות אוטואימונית (ROR025=29.03 , IC025=3.46). 21 PTs היו קשורים באופן מובהק לטיפול בפמברוליזומאב, החל מנמק צינורי כליות (ROR025=1.06, IC025=0.04) ועד להפרעת כליות בתיווך חיסוני (ROR025=185.22 , IC025=1.69). תשעה PTs היו קשורים באופן מובהק לטיפול באיפילימומאב, החל מתסמונת נפרוטית (ROR025=1.08, IC025=-0.04) ועד לדלקת כליות אוטואימונית (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). עבור durvalumab, זוהו 7 אותות דיס פרופורציונליים, החל ממיקרואנגיופתיה ביוטית (ROR025= 1.97, IC025=0.77) ועד לדלקת כליה אוטואימונית (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). דווח על מספר קטן מהאותות האחרים. אבל נמצאו כמה אותות חזקים מאוד. Avelumab היה קשור הרבה יותר ל-pyelonephritis (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab היה קשור הרבה יותר לדלקת נפריטיס אוטואימונית (ROR025=375.35, IC025=0.83) ודחיית השתלת כליה (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab היה קשור הרבה יותר לדלקת כליות (ROR025=27.90, IC025=2.83) וכו' (איורים 1 ו-2).