התקדמות המחקר בנושא דלקת כליות חיסונית בשנת 2023Ⅴ
Jan 29, 2024
גלומרולונפריטיס ממברנופרוליפרטיבי (MPGN)
(1) HLA-DR17 עשוי להיות גורם מנבא למחלת כליות סופנית הנגרמת על ידי MPGN
הצוות של פרופסור Halimat Afolabi מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת סטנפורד בקליפורניה פרסם מחקר על סרוטיפים של אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA) ב-MPGN ב-Am J Kidney Dis. מבין 58 סרוטיפים של HLA שנבדקו, 18 היו קשורים למחלה סופנית הנגרמת על ידי MPGN. מחלת כליות קשורה, ול-HLA-DR17 יש את המתאם החזק ביותר בחולים שחורים ולבנים כאחד. כתת-סוג של MPGN, שום סרוטיפ של HLA אינו קשור באופן מובהק סטטיסטית למחלת הכליות הסופית הנגרמת על ידי קבוצת המחלה הצפופה (DDD), מה שמצביע על כך שהפתוגנזה הבסיסית של MPGN ו-DDD עשויה להיות שונה. אדם פ' לוין ואח'. ערך GWAS על MPGN בשנת 2020 והגיע למסקנה שהגנוטיפ של HLA קשור ל-MPGN, אך מעט מחקרים הוכיחו את הדיוק של ניתוח זה מאז. מחקר זה הוא המחקר הגדול ביותר עד כה על הקשר של MPGN עם DDD ו-HLA, אך נדירות המחלה מגבילה את גודל המדגם של המחקר, במיוחד כאשר הוא מרובד לפי גזע מוגדר. לכן, ייתכן שלמחקר זה אין כוח מספיק כדי לאמת את מתאם HLA.
(2) נוכחותם של וריאנטים נדירים בגנים משלימים קשורה לפרוגנוזה כלייתית גרועה ב-MPGN
בנובמבר 2023, Sophie Chauvet ואחרים פרסמו מחקר על המתאם בין גורמים גנטיים משלימים לבין פרוגנוזה של MPGN בכתב העת של האגודה האמריקאית לנפרולוגיה קלינית. נתונים אפידמיולוגיים, קליניים ואימונולוגיים ותוצאות כליות נאספו בדיעבד באמצעות סקר של 3 גנים משלימים: CFH, CFI ו-C3 ב-296 מקרים של C3 נפרופתיה (C3G) ו-102 מקרים של MPGN בתיווך קומפלקס חיסוני. 53 גרסאות נדירות שונות זוהו ב-66/398 (17%) חולים, כולל 30 (57%), 13 (24%), 10 (19%) ו-38 מינים (72%) שסווגו כפתוגניים . המאפיינים הקליניים וההיסטולוגיים של 3 קבוצות הווריאציות היו דומים, והתוצאות הכליות היו גרועות ללא קשר לגיל בהתחלת הטיפול והטיפול שקיבל. 65% (43/66) מהחולים עם גרסאות נדירות השיגו אי ספיקת כליות לאחר חציון של 41 (19-104) חודשים, בעוד ש-28% (55/195) מהקבוצה הלא-ווריאנטית השיגו אי ספיקת כליות בחציון של 34 (12-143) חודשים. כישלון, לפיו נוכחות של גרסאות נדירות בגנים משלימים נחשבת קשורה להישרדות כלייתית ירודה.
(3) מעכבי משלים לטיפול ב-MPGN
מרינה נוריס וג'וזפה רמוצי סוקרים את הסטנדרטים הנוכחיים לטיפול ב-MPGN בגיליון אוגוסט 2023 של Nephrol Dial Transplant, דנים בפתופיזיולוגיה, אבחון, חיזוי פרוגנוסטי וטיפול ב-C3G וב-MPGN (IG-MPGN) הקשורים לתסביך החיסוני. פיתוחים חדשים. בנוסף למעכבי האנזים הבסיסיים הממיר אנגיוטנסין/חוסמי קולטן אנגיוטנסין II, חולים עם תסמונת נפרוטית או הידרדרות מתקדמת בתפקוד הכליות יכולים לנסות MMF ופרדניזון פומי, אך הטיפול האופטימלי נמשך התזמון והיתרונות לטווח הארוך אינם ברורים.
למרות שקיימים טיפולים כגון הורמונים, תרופות מדכאות חיסוניות ונוגדנים חד שבטיים נגד C5, עדיין חסרה תוכנית טיפול אחידה בקונצנזוס עבור MPGN. MPGN היא קבוצה של מחלות הטרוגניות. אם לוקחים C3G כדוגמה, הפרעות בגנים משלימים נמצאות רק ב-13% עד 25% מהחולים. שיעור הנוכחות של נוגדנים עצמיים משלימים משתנה מאוד בין האוכלוסיה, אם כי אקוליזומאב זמין. זה עשוי להיות אופציה כאופציה בחולים עם מחלה שאינה עמידה לטיפולים אחרים או שיש לה מחלה מתקדמת, אך עד כה, לא אושרו מעכבי משלים. בשביל יחס. היווצרות ופעילות מוגברת של המסלול האלטרנטיבי המשלים C3 convertase נחשבת לבסיס הפתוגנזה של C3G, ומסלול זה הפך גם למטרה לפיתוח של טיפולים חדשים.
שני מחקרי שלב II (NCT03369236, NCT03459443) העריכו את הפרמקוקינטיקה/פרמקודינמיקה, היעילות והבטיחות של Danicopan בחולים עם C3G וחולים עם C3G או IG-MPGN, בהתאמה. בשני המחקרים, רמות C3 ו-sC5b-9 לא הגיעו לטווח התקין, ממצא המאשר שריכוזי Danicopan בפלזמה אינם אופטימליים בשמירה על עיכוב פעילות המסלול החלופי. לכן, תגובות קליניות מוגבלות נצפו בשני המחקרים: אינדקס מורכב של ביופסיה וציוני מדד הפעילות השתפרו מעט מהבסיס, אך המדד הכרוני הממוצע לא השתפר או החמיר, וצביעה גלומרולרית C3 לא השתנתה מהבסיס. בשני מחקרי Danicopan, ריכוז FD הבסיסי היה קשור הפוך ל-eGFR.
ממצא זה תואם את העובדה ש-FD מסונן דרך הגלומרולוס ומקוטלג באבובית הפרוקסימלית, כך שלמטופלים עם ליקוי כליות יש רמות FD גבוהות מהרגיל. יתר על כן, מידת עיכוב המסלול החלופי והתגובה הקלינית לעיכוב FD מציגים שונות בין-אישית גדולה.
Iptacopan מעכב באופן ספציפי את הפעילות האנזימטית של C3 convertase, חוסם את המחשוף C3 והפעלה של לולאת ההגברה מבלי להשפיע על המסלול הקלאסי/לקטין. במחקרים פרה-קליניים, Iptacopan חסמה את הפעלת המשלים בסרום של חולי C3G ועיכבה את הפעילות של C3 convertase המיוצבת על ידי C3NeFs. במחקר שלב II פתוח (NCT03832114), טיפול ב-Iptacopan למשך 12 שבועות היה קשור להפחתה משמעותית (45%) בפרוטאינוריה בחולים עם C3G בכליה המקומית (Cohort A) והפחתה משמעותית בתצהיר C3 לאחר שקיעת C3. -השתלה בהשתלות כליה של חולים עם C3G חוזרים (קבוצה B).
תוצאות ראשוניות לאחר 12 חודשים עבור 26 מטופלים שנכנסו למחקר ההרחבה ארוך הטווח (NCT03955445) מראות ש-53% מהמטופלים בקבוצה A השיגו את נקודת הסיום המרוכבת של eGFR יציב/משופר, ירידה גדולה או שווה ל-50% ב-UPCR מהבסיס , ועלייה גדולה או שווה ל-50% בסרום C3%. בחולים בקבוצה B, eGFR היה יציב ורמות C3 עלו ב-96%. מחקר שלב III רב-מרכזי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו (APPEAR-C3, NCT04817618) מתקיים בחולים מתבגרים ומבוגרים עם C3G, מוקצה אקראי ל-iptacopan או פלצבו למשך 6 חודשים, ואחריו iptacopan למשך 6 חודשים. טיפול בתווית פתוחה. מטרתו העיקרית הייתה להעריך את היעילות של Iptacopan לעומת פלצבו בהפחתת פרוטאינוריה.
Pegcetacoplan הוא פפטיד מחזורי סינתטי שיכול לעכב את הפעלת C3 באמצעות שלושה מסלולים. Pegcetacoplan גם נקשר ל-C3b, ומונע את הפעילות של המסלולים החלופיים C3 ו-C5 convertases. הבטיחות והיעילות של Pegcetacoplan נחקרו במחקר שלב II פתוח (DISCOVERY, NCT03453619), אשר כלל 21 חולים עם נגעים גלומרולריים שונים. תוצאות של 7 מטופלי C3G שהשלימו 48 שבועות של טיפול הראו עלייה של 6-פיפול בסרום C3 וירידה של 57.3% ברמות sC5b-9 בפלזמה, מה שמצביע על כך שפגצ'טקופלן יכול לנטרל היפראקטיביות משלימה ברמות C3 ו-C5 . במהלך הטיפול, הפרוטאוריה ירדה ב-50.9% ואלבומין בסרום עלה. מחקר שלב III מבוקר פלצבו, כפול סמיות מתקיים כעת במבוגרים ומתבגרים עם C3G או IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (מחקר שלב III להערכת היעילות של Pegcetacoplan בחולים עם גלומרולופתיה C3 או IG-MPGN) ואבטחה )].
נקודת הסיום העיקרית הייתה שיעור הנבדקים עם ירידה של 50% לפחות ב-UPCR מנקודת ההתחלה בשבוע 26.
מחקרי שלב II מתוכננים בחולי כליות אחרים עם C3G ומעכבי משלים אחרים, כולל KP104 דו-פונקציונלי, נוגדן חד-שבטי אנטי-C5 המקושר לתחום הרגולטורי של FH המעכב הן את המסלול הסופי המשותף והן את המסלול האלטרנטיבי C3 convertase (NCT05517980), ואת נוגדן חד שבטי מואנש נגד Bb NM8074 (NCT05647811). תרופות חדשות ממוקדות משלים נכנסות לקליניקה, ומרחיבות את הפוטנציאל הטיפולי של C3G ו-IG-MPGN.
כיצד Cistanche מטפל במחלת כליות?
Cistancheהיא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כוללכִּליָהמַחֲלָה. הוא נגזר מהגבעולים המיובשים שלCistancheמדברית, צמח שמקורו במדבריות סין ומונגוליה. המרכיבים הפעילים העיקריים של cistanche הםפנילתנואידגליקוזידים, echinacoside, ואקטאוזיד, שנמצאו כבעלי השפעות מועילות על בריאות הכליות.
מחלת כליות, המכונה גם מחלת כליות, מתייחסת למצב בו הכליות אינן פועלות כראוי. זה יכול לגרום להצטברות של חומרי פסולת ורעלים בגוף, מה שמוביל לתסמינים וסיבוכים שונים. Cistanche עשוי לסייע בטיפול במחלת כליות באמצעות מספר מנגנונים.
ראשית, ל-cistanche נמצאה תכונות משתנות, כלומר היא יכולה להגביר את ייצור השתן ולסייע בסילוק חומרי פסולת מהגוף. זה יכול לעזור להקל על העומס על הכליות ולמנוע הצטברות של רעלים. על ידי קידום משתן, cistanche עשוי גם לסייע בהפחתת לחץ דם גבוה, סיבוך שכיח של מחלת כליות.
יתרה מכך, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות נוגדות חמצון. סטרס חמצוני, הנגרם מחוסר איזון בין ייצור הרדיקלים החופשיים לבין ההגנה נוגדת החמצון של הגוף, ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות מחלת כליות. הן עוזרות לנטרל רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני, ובכך להגן על הכליות מנזק. הגליקוזידים הפנילאתנואידים המצויים ב-cistanche היו יעילים במיוחד בניקוי רדיקלים חופשיים ובעיכוב חמצון שומנים.
בנוסף, ל-cistanche נמצאה השפעות אנטי דלקתיות. דלקת היא גורם מפתח נוסף בהתפתחות והתקדמות של מחלת כליות. התכונות האנטי דלקתיות של Cistanche מסייעות בהפחתת ייצור ציטוקינים פרו דלקתיים ומעכבות את ההפעלה של מסלולי דלקת חובה, ובכך מקלות על דלקת בכליות.
יתר על כן, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות אימונומודולטוריות. במחלת כליות, מערכת החיסון יכולה להיות פגומה, מה שמוביל לדלקת מוגזמת ולנזק לרקמות. Cistanche עוזר לווסת את התגובה החיסונית על ידי וויסות הייצור והפעילות של תאי חיסון, כגון תאי T ומקרופאגים. ויסות חיסוני זה מסייע בהפחתת דלקת ומניעת נזק נוסף לכליות.
יתר על כן, נמצא כי cistanche משפר את תפקוד הכליות על ידי קידום התחדשות של צינורות כליה עם תאים. תאי אפיתל צינורי כליה ממלאים תפקיד מכריע בסינון ובספיגה מחדש של מוצרי פסולת ואלקטרוליטים. במחלת כליות, תאים אלו עלולים להינזק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכליות. היכולת של Cistanche לקדם את התחדשות התאים הללו מסייעת בשיקום תפקוד כליות תקין ושיפור בריאות הכליות הכללית.
בנוסף להשפעות הישירות הללו על הכליות, נמצא כי ל-cistanche יש השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות בגוף. גישה הוליסטית זו לבריאות חשובה במיוחד במחלת כליות, מכיוון שהמצב משפיע לעיתים קרובות על מספר איברים ומערכות. הוכח כי ל-che יש השפעות הגנה על הכבד, הלב וכלי הדם, המושפעים בדרך כלל ממחלת כליות. על ידי קידום בריאותם של איברים אלו, cistanche מסייע לשפר את תפקוד הכליות הכולל ולמנוע סיבוכים נוספים.
לסיכום, cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במחלת כליות. לרכיבים הפעילים שלו השפעות משתנות, נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והתחדשות, המסייעות בשיפור תפקוד הכליות ומגן על הכליות מנזק נוסף. , ל-cistanche השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות, מה שהופך אותה לגישה הוליסטית לטיפול במחלת כליות.
