התקדמות המחקר באימונותרפיה של הגידול של יעד הכוכב CD47

איש קשר: אודרי הוaudrey.hu@wecistanche.com

CD47, חלבון טרנס-ממברנה, הוא מולקולת גליקופרוטאין על פני התא השייכת למשפחת העל אימונוגלובולינים ונקשרת למגוון חלבונים, כולל אינטגרין, טרומבוספונדין-1 וחלבון אלפא מווסת אותות (SIRPα).

בשנת 2009, פרופסור אירווינג ל. וייסמן, מומחה ידוע לתאי גזע סרטניים בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת סטנפורד, פרסם מאמר בכתב העת Cell, שהראה כי תאי הגידול מבטאים מאוד CD47, המשחרר את "אל תאכלו אותי" על ידי קשירת קשר לאותת חלבון אלפא רגולטורי (SIRPα) על פני השטח של מקרופאגים. אות, ובכך למנוע מתאי הגידול להיות פגוציטוסים על ידי מקרופאגים.

בשנים האחרונות, נתונים מצטברים הראו כי ציר CD47-SIRPα הוא מחסום חיסוני מרכזי בסוגי סרטן שונים, כולל ממאירויות המטולוגיות, בדומה ל-PD-1/PD-L1 בגידולים מוצקים. חסימת CD47-SIRPα התגלתה כאסטרטגיית חסימה של מחסום חיסוני מהדור הבא עבור ממאירויות שונות לאחר PD-1/PD-L1.

עם זאת, לפני שהפך למוקד החדש הנוכחי של התחום, הסיכויים ל- CD47 היו עגומים למדי לפני מספר שנים.

בשנת 2017, הניסוי הקליני שלב I האירופי של CD47 mAb Ti-061 (2016-004372-22) הסתיים. לאחר מכן, בשנת 2018, הנוגדן החד-שבטי CD47 CC-90002 נכשל בניסוי קליני שלב I (NCT0264102). המוליזה חמורה על ידי נוגדן חד שבטי CD47 היא בעיה מרכזית בכשלים קליניים אלה. נסיגות חוזרות ונשנות הופכות את הסיכויים לפיתוח CD47 לטיפול בסרטן לפסימיים מאוד.

בשנת 2019, כאשר הנוגדן החד-שבטי CD47 magrolimab ו- azacitidine שולבו בטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה (AML)/תסמונת מיאלודיספלסטית חריפה (MDS), הוא הראה יעילות מצוינת ובת קיימא עם רעילות המטולוגית הניתנת לניהול. מאז, הפיתוח של תרופות ממוקדות CD47 זכה לחיים חדשים ונכנס לעידן חדש.

מבנה וליגנדות של CD47

CD47 הוא חלבון טרנס-ממברנה גליקוסילי המתבטא בסוגי תאים שונים. CD47 שייך למשפחת העל אימונוגלובולינים והוא קומפלקס סופראמולקולרי המורכב מאינטגרינים, חלבוני G וכולסטרול. המבנה של CD47 כולל אזור משתנה חוץ-תאי המקיים אינטראקציה עם ליגנדות מקבילות, אזור טרנס-ממברנה שנוצר על ידי מקטע טרנס-ממברנה הידרופובי מאוד, ואזור תוך-תאי הידרופילי של קרבוקסיל-מסוף. לאחר הפעלת CD47, הוא יכול לתווך התפשטות תאים, נדידה, פגוציטוזה וסדרה של תהליכים כולל אפופטוזיס, הומאוסטזיס חיסוני ועיכוב של איתות NO.

ליגנדות ל-CD47 כוללות את SIRPα, טרומבוספונדין-1 (TSP-1) ואינטגרין (αvβ3 ו-α2β1). SIRPα, הידוע גם בשם SHPS-1, הוא חלבון טרנס-ממברנה שהתחום החוץ-תאי שלו מכיל שלושה תחומים דמויי אימונוגלובולינים דמויי-על-משפחתיים: דומיין מסוג V-מסוף NH2 ושני תחומי IgSF דמויי C1, NH2 תחום המסוף מסוגל להיקשר ל-CD47. SIRPα מתבטא מאוד על קרום של תאים מיאלואידים, כגון מקרופאגים, גרנולוציטים, מונוציטים ותאים דנדריטיים מיאלואידים. הוא מווסת את נדידת התאים ואת הפעילות הפאגוציטית, כמו גם הומאוסטזיס חיסוני ויצירת רשתות עצביות. TSP-1 הוא גליקופרוטאין מטריצה חוץ-תאית רב-תחומית הומוטרימרית השייכת למשפחת חלבוני ההפרשה החוץ-תאית, המורכבת ממגוון תחומים הידועים כקושרים רכיבי מטריצה חוץ-תאית וקולטני פני תאים. TSP-1 מופרש על ידי טסיות דם, מונוציטים, מקרופאגים ותאים שונים אחרים שאינם המטופויאטים. קשירת TSP-1 עד CD47 גורמת לשינויים בריכוזי יוני הסידן התוך-תאיים ובריכוזי אדנילט/ציקלופוספין מחזוריים המווסתים את הישרדות התאים ואת נדידתם, ו-TSP-1 גם משרה תגובות תאיות לפגיעה ברקמות.

הפונקציה הפתופיזיולוגית של CD47

תאים סרטניים מנצלים את הפונקציה "אל תאכלו אותי" של CD47 ומבטאים רמות גבוהות יותר של CD47 על פני השטח מאשר תאים לא ממאירים; מחקרים רבים הראו כי CD47 מתבטא יתר על המידה בסוגים שונים של גידולים, כולל מיאלומה, ליומיוסרקומה, לוקמיה לימפובלסטית חריפה , לימפומה שאינה הודג'קין, סרטן השד, אוסטאוסרקומה, קרצינומה של תאי קשקש בראש ובצוואר. רמות ביטוי גבוהות של CD47 מתואמות עם תגובת הטיפול והפרוגנוזה של התקדמות הסרטן.

הביטוי של CD47 משמש מקרופאגים כדי להבחין בין 'עצמי' או 'לא עצמי'. CD47 מתבטא על פני השטח של תאים לא ממאירים ותאים סרטניים שונים, ויכול להיקשר לחלבון SIRPα transmembrane על תאים מיאלואידיים (במיוחד מקרופאגים) כדי ליצור את קומפלקס האיתות CD47-SIRPα. תחום ה-IgV החוץ-תאי של SIRPα נקשר ל-CD47, וכתוצאה מכך פוספורילציה של טירוזין במוטיב ה-ITIM התוך-תאי; SIRPα נקשר גם לתחום SH2 המכיל טירוזין פוספטאז, ששניהם מעכבים עיכוב אות של מיוזין IIA מצטבר בסינפסות פאגוציטיות ומעודדים שחרור של אותות "אל תאכלו אותי" המעכבים פאגוציטוזיס בתיווך מקרופאגים ומגינים על תאים נורמליים מפני נזק על ידי מערכת החיסון.

לעומת זאת, כאשר ביטוי פני השטח של CD47 מצטמצם, מסלול האיתות CD47-SIRPα מוחלש, ומקרופאגים יכולים לנוע לעבר תאים אלה ולבלוע אותם. CD47 על אריתרוציטים רגילים נקשר ל- SIRPα על פני השטח של מקרופאגים כדי ליצור אותות מעכבים המונעים פאגוציטוזיס, אך כאשר אריתרוציטים הופכים לסנסנטיים, רמת הביטוי של CD47 יורדת, ואריתרוציטים סנסנטיים החסרים ב- CD47 נחשבים זרים ומוסרים על ידי אריתרוציטים בטחול. המקרופאגים מתבהרים במהירות. CD47 והליגנדות שלו לא רק מווסתות את התגובה החיסונית, אלא גם מתווכות תהליכים פתופיזיולוגיים שונים, כגון כימוטקסיס נויטרופילים והתפתחות מערכת העצבים, וממלאות תפקידים רגולטוריים בסבילות החיסונית ובהפעלת תאי T.

התקדמות קלינית של טיפול CD47 ממוקד בחו"ל

בשנים האחרונות, מחקר קליני על נוגדנים חד שבטיים CD47 בוצע במהירות בארצות הברית. נכון ל-28 באוגוסט 2021, 46 ניסויים קליניים של טיפול ממוקד CD47 נרשמו בניסויים קליניים. בניסויים קליניים אלה נחקרו חולים עם סוגים שונים של סרטן, כולל 29 ניסויים בגידולים מוצקים ו-14 ניסויים בממאירות המטולוגית ו-3 ניסויים מעורבים.

CC-90002

CC-90002 הוא הנוגדן האנושי הראשון נגד CD47 שנכנס למחקר קליני. הניסוי הקליני הראשון של CC-90002 (NCT02641002) הסתיים בסוף 2018 מכיוון שנתוני המונותרפיה הראשוניים שלו ב-R/R AML וב-MDS בסיכון גבוה לא הצליחו לספק ראיות מספיקות להסלמה/הרחבה נוספת של המינון. CC-90002 הופעל מחדש בניסוי קליני (NCT02367196) לאחר שינוי אסטרטגיית המינון ונהלים אחרים.

CC-90002 אינו מקדם את HA תוך שמירה על זיקה גבוהה לקשירת CD47 ומעכב אינטראקציה CD47-SIRPα. מחקרים על פאנל של קווי תאים סרטניים המטולוגיים מראים פאגוציטוזיס תלוי ריכוז CC-90002 בתיווך CC-90002 בקווי תאי MM עמידים ללנלידומיד ובתאי AML של מטופלים. בפרימטים שאינם בני אדם, CC-90002 הפגין תכונות פרמקוקינטיות מקובלות ופרופיל רעילות חיובי. נתונים אלה מדגימים את הפעילות הפוטנציאלית של CC-90002 בממאירות המטולוגית ומספקים את הבסיס למחקרים קליניים CC-90002-ST-001 (NCT02367196) ו- CC-90002-AML-001 (NCT0264102).

Hu5F9-G4 (5F9)

Hu5F9-G4 (5F9, Magrolimab) הוא נוגדן IgG4 אנושי המכוון ל-CD47 עם זיקה גבוהה. 5F9 משרה פאגוציטוזיס בתיווך מקרופאגים של תאי AML אנושיים ראשוניים במבחנה ומחסל לחלוטין את AML in vivo האנושי . 5F9 נכנסה לניסויים קליניים בחולים עם AML וגידולים מוצקים (NCT02216409).

מחקרים הראו כי Hu5F9-G4 לבדו או בשילוב עם נוגדנים אחרים עלול לגרום למוות בלתי צפוי של תאים המטופויאטיים רגילים. מטעמי בטיחות, 5F9 תוכנן עם משטר מינון משופר. כאשר 5F9 שימש כמונותרפיה, שיעורי התגובה היו נמוכים יחסית בחולים עם AML/MDS חוזר/עקשן וגידולים מוצקים. ייתכן שהסיבה לכך היא הזיקה המופחתת של IgG4 לקולטני Fcγ על מקרופאגים, ובכך להגביל את הפאגוציטוזיס התאי התלוי בנוגדנים (ADCP). בנוסף, דגימות פלזמה מחולים שטופלו ב- Hu5F9-G4 הראו תגובות חזקות לכל תאי הדם האדומים וטסיות הדם.

ניסוי קליני פאזה אחר של Ib/II בקרב 75 חולים עם לימפומה מסוג R/R שאינה הודג'קין הראה כי שיעור התגובה האובייקטיבי (ORR) של 5F9 בשילוב עם ריטוקסימאב היה 49%, ושיעור התגובה המלא (CR) היה 49%. 21%. במחקר פאזה אחר של Ib, בשילוב עם חומר הדה-מתילציה של הדנ"א אזציטידין, ORR היה 100% ו-CR היה 55% ב-11 חולי MDS שלא טופלו ו-14 חולי AML שלא טופלו ה-CR היה 64%.

TTI-621 ו- TTI-622

TTI-621 הוא חלבון היתוך SIRPα המיועד ל-CD47 שחוסם את CD47 באמצעות קולטן דמה (SIRPα-Fc). ניסויים קליניים של TTI-621 בממאירות המטולוגית חוזרת ועקשנית הראו כי מתן מערכתי של TTI-621 הביא לחסימת CD47 ולעלייה תלוית מינון בציטוקינים הקשורים לפאגוציטוזה, אשר נקשרו למחלת תרומבוציטופניה הפיכה חולפת הקשורה למחלת תרומבוציטופניה חולפת, מה שמצביע על פינוי משופר בתיווך מקרופאגים של טסיות הדם במחזור הדם, ולאחר מכן תגובה רגנרטיבית חזקה של מח העצם.

מחקר פאזה I של TTI-621 בשילוב עם ריטוקסימאב ב-164 מטופלים עם לימפומה שאינה הודג'קין של תאי B (B-NHL) הראה כי TTI-621 בשילוב עם ריטוקסימאב היה יעיל בחולי R/R B-NHL ו-T Cellular שאינם הודג'קין לימפומה (T-NHL) היו נסבלים היטב והראו פעילות מונותרפיה טובה בחולי R/R B-NHL. ה-ORR היה 13% עבור כל החולים, 29% (2/7) עבור לימפומה מפוזרת של תאי B גדולים (DLBCL), 25% (8/32) עבור TTI-621 מונותרפיה ב-T-NHL ו-25% (8/32) עבור DLBCL ה-ORR של TTI-621 בשילוב עם ריטוקסימאב היה 21% (5/24).

בינתיים, מחקר פאזה I של הסלמת מינון של חוסם קולטן CD47 אחר, TTI-622, בחולים עם לימפומה מתקדמת של R/R הראה כי חולה אחד עם DLBCL שלב 4 שאינו מרכז נביטה השיג בתחילה יחסי ציבור בשבוע 8, CR הושג בשבוע 36. ההבדל בין שתי התרופות הללו הוא תתי-הסוגים השונים של Fc. TTI-621 ו- TTI-622 משתמשים ב- IgG1 Fc ו- IgG4 Fc, בהתאמה. מכיוון שהאינטראקציה בין אזור IgG4 Fc של TTI-622 לבין קולטן Fc מוגבלת יותר מזו של IgG1, ההשערה היא כי TTI-622 יספק אות "פאגוציטי" מתון יותר למקרופאגים.

ALX-148

ALX148 הוא חלבון היתוך של קולטן דמה המורכב מתחום SIRPα שעבר מוטציה וקושר CD47 עם זיקה גבוהה ותחום Fc לא פעיל שמקל על HA ואנמיה. התוצאות עד כה מצביעות על כך ש-ALX148 נסבל היטב בדרך כלל עם תופעות לוואי מתונות כאשר הוא ניתן בשילוב עם תרופות אנטי-סרטניות אחרות, כגון הרספטין וקיטרודה, בחולים עם גידולים מוצקים. למרות שלא נצפו תגובות מלאות או חלקיות עם מונותרפיה, שיעור התגובה החלקית היה 22% בחולים עם סרטן קיבה חיובי ל-HER2 בשילוב עם טרסטוזומאב ו-16% בחולי HNSC בשילוב עם פמברוליזומאב.

נתונים קליניים עדכניים מראים כי שילוב של ALX148 עם משטר מינון סטנדרטי של טרסטוזומאב, רמוצירומאב ופקליטקסל הדגים בתחילה שיעור תגובה אובייקטיבי מבטיח של 72% ומערכת הפעלה מוערכת של 12 חודשים של 76%. מינון נסבל מקסימלי לא הושג.

AO-176

AO-176 הוא נוגדן חד שבטי אנטי-CD47 אנושי. AO-176 לא רק נקשר באופן מועדף לתאי הגידול על פני תאים רגילים, ונקשר בצורה יעילה יותר לגידולים במיקרו-סביבה חומצית (pH נמוך), אלא גם הורג ישירות את תאי הגידול באופן אוטונומי-תאי, במקום תאים תלויי נוגדנים רעילות (ADCC). בהשוואה לנוגדנים חוסמי CD47 אחרים, AO-176 נקשר באופן זניח לאריתרוציטים ואינו גורם ל-HA ולאנמיה חולפת.

מחקר ראשון בבני אדם בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים הראה כי AO-176 הוא טיפול אנטי-CD47 נסבל היטב עם פעילות אנטי-סרטנית עמידה שנצפתה. נכון לעכשיו, ניסויים קליניים של AO-176 בשילוב עם פקליטקסל בטיפול בגידולים מוצקים מסוימים (NCT03834948) ומיאלומה נפוצה (NCT04445701) נמשכים.

SRF231

SRF231 הוא נוגדן IgG4 אנטי-CD47 אנושי לחלוטין שהוענק בעבר לתרופת יתום על ידי ה-FDA לטיפול בחולים עם מיאלומה נפוצה. ל-SRF231 יש פעילות אנטי-סרטנית כפולה: SRF231 יכול להיקשר ל-CD32a על מקרופאגים כדי לגרום לפאגוציטוזיס בתיווך FcγR של תאים סרטניים, והוא פועל כפיגום להעברת אותות מוות בתיווך CD47 לתאי הגידול. מחקרים פרה-קליניים הראו כי SRF231 יכול להיקשר ל-CD47 עם זיקה גבוהה, להרוג תאים סרטניים במבחנה, ויש לו פעילות אנטי-סרטנית חזקה. יתר על כן, יתרון בטיחות פוטנציאלי של SRF231 הוא שהוא אינו גורם להגגלוטיניזציה או פאגוציטוזה הניתנים לזיהוי.

TG-1801

TG-1801 הוא נוגדן דו-ספציפי נגד CD19 ו-CD47. על ידי התמקדות ב- CD47 ו- CD19 בשילוב, ל- TG-1801 יש פוטנציאל להתגבר על המגבלות של טיפולים קיימים ממוקדי CD47 ולהימנע מתופעות הלוואי של חסימה חסרת הבחנה של CD47 על תאים בריאים. נכון לעכשיו, TG-1801 עובר שני ניסויים קליניים שלב I (NCT03804996 ו- NCT04806305).

765063 BI

BI 765063 (OSE-172) הוא אנטגוניסט נוגדן חד שבטי IgG4 אנושי של SIRPα שחוסם את ציר SIRPα/CD47. BI 765063 היה מחקר שלב I של הסלמת מינון של סוכן יחיד בקרב 50 מטופלות עם גידולים מוצקים מתקדמים, כולל גידולים בשחלות, המעי הגס, הריאות, השד, המלנומה והכליות, והראה פרופיל בטיחות נסבל היטב, פרמקוקינטיקה ויעילות. מטופל אחד עם קרצינומה הפטוצלולרית (HCC) עם גרורות בכבד ובריאות ושבעה טיפולים קודמים הראה הפוגה חלקית שנמשכה 27 שבועות לאחר הטיפול.

ישנם גם כמה נוגדנים חד שבטיים או דו-שבטיים של CD47 וחלבוני היתוך בניסויים קליניים, כגון DSP107 (NCT04937166, NCT04440735), IMC-002 (NCT04306224) ו- STI-6643 (NCT04900519).

התקדמות קלינית של טיפול ממוקד CD47 בסין

בשנים האחרונות, סין גם עשתה התקדמות רבה בטיפול נגד CD47. על פי NMPA, לפחות 17 תרופות המכוונות ל-CD47 אושרו למחקר קליני, המהוות יותר ממחצית התרופות העולמיות המכוונות ל-CD47.

TJC4

TJC4 (ידוע גם בשם TJ011133, lemzoparlimab) הוא נוגדן CD47 אריתרופואיטי מובחן מאוד עם אפיטופים ייחודיים. יש לו פעילות אנטי-סרטנית חזקה והוא ממזער את ההיקשרות לתאי דם אדומים רגילים, ובכך מפחית את ה-HA שעלול להיגרם על-ידי cd47 mAbs מסוימים.

תוצאות ראשוניות ממחקר פאזה I/IIa של mzoparlimab (NCT04202003) הראו פרופיל בטיחות נסבל היטב ויעילות קלינית מתונה בקרב 5 מטופלים עם R/R AML ו- MDS שקיבלו 2-4 טיפולים קודמים . יש לציין במיוחד, חולה אחד עם AML עקשן ראשוני השיג מצב מורפולוגי ללא לוקמיה (MLFS) לאחר שקיבל 2 מחזורים של lemzoparlimab במינון של 1 מ"ג / ק"ג.

נכון לעכשיו, ישנם שני ניסויים קליניים מתמשכים בשלב I, NCT04895410 ב- MM ו- NCT04912063 ב- AML/MDS.

IBI188 ו-IBI322

IBI188 הוא נוגדן חד-שבטי אנושי רקומביננטי נגד CD47 החוסם באופן ספציפי את ציר CD47-SIRPα. תוצאות פרה-קליניות מראות כי טיפול ב-IBI188 מעלה את תנועתיות תאי המקרופאגים ואת הגנים הקשורים לדלקת, והשפעות אנטי-סרטניות משופרות של IBI188 נצפו במודלים של AML xenograft. נכון לעכשיו, ישנם חמישה ניסויים קליניים מתמשכים של IBI188 המכוונים נגד ממאירויות שונות (NCT04861948, NCT04485065, NCT04485052, NCT03717103, NCT03763149).

IBI322 הוא BsAb חדשני המכוון הן ל-CD47 והן ל-PD-L1. הוא אושר למחקר קליני בסין בינואר 2020, וההתוויות הן גידולים מוצקים וגידולים המטולוגיים. נכון לעכשיו, נרשמו ארבעה ניסויים קליניים הקשורים ל- IBI322, כלומר NCT04912466, NCT04338659, NCT04328831 ו- NCT04795128, עבור ממאירויות שונות.

HX009

HX009 הוא נוגדן כפול שחוסם גם את CD47 וגם את PD-1. בתיאוריה, Hx009 יכול להפעיל בו זמנית תגובות חיסוניות מולדות ונרכשות, לעכב את הבריחה החיסונית של הגידול ולשחרר דיכוי חיסוני של מחסום חיסוני, ובכך להשיג אפקט אנטי-סרטני סינרגטי.

ניסוי קליני פאזה I (NCT04097769) העריך את הבטיחות והיעילות של HX009 ב-21 חולים עם ממאירויות מתקדמות. מתוך 18 החולים שעברו לפחות הערכת גידול אחת לאחר ההתחלה, 3 חולים השיגו יחסי ציבור ו-6 חולים סבלו ממחלה יציבה. נכון לעכשיו, ישנם שני ניסויים קליניים מתמשכים, כלומר NCT04097769 ו- NCT04886271.

IMM01, IMM0306, IMM2902

IMM01 הוא דור חדש של חלבון היתוך SIRPαFc המכוון ל-CD47. כמונותרפיה, יש לו פעילות אנטי סרטנית חזקה in vivo. נכון לעכשיו, יש 1 ניסוי קליני מתמשך (CTR20191531). תוצאות ראשוניות מראות תגובות חסרות תקדים אצל חלק מהחולים, במיוחד בחולים עם לימפומה קלאסית של R/R הודג'קין (cHL). מבין חמשת הנבדקים שנרשמו ל-cHL, חולה אחד עם מחלה עמידה ל-PD-1 השיג יחסי ציבור והמשיך בטיפול לאחר 57 שבועות, ושלושה חולים השיגו SD, לשיעור בקרת מחלות כולל של 80%.

IMM01 אינו נקשר לאריתרוציטים אנושיים, והאימונוגניות של IMM01 מופחתת לאחר שינוי deglycosylation. לכן, ל- IMM01 יש PK טוב, חדירות רקמות טובה יותר וזמינות ביולוגית טובה יותר, ופרופיל בטיחות טוב יותר, אשר בא לידי ביטוי בהיעדר נוגדנים נגד תרופות (ADA) ותופעות לוואי חמורות הקשורות לתרופות (SAEs).

IMM0306 היא מלכודת נוגדנים דו-ספציפית המכוונת הן ל-CD47 והן ל-CD20. IMM0306 מתוכנן לקשור CD20 עם זיקה גבוהה יותר מאשר CD47, ובכך למנוע קשירת CD47 ברקמות רגילות, ובכך להפחית את הרעילות הקשורה למטרות CD47. נכון לעכשיו, שני ניסויים קליניים נמצאים בעיצומם (NCT04746131 ו- CTR20192612).

IMM2902 היא מלכודת נוגדנים דו-ספציפית נוספת המכוונת הן ל-CD47 והן ל-Her2. התוכנית אושרה לאחרונה על ידי ה-NMPA וה-FDA לניסוי קליני שלב I בגידולים מוצקים חיוביים ל-Her2.

AK117

AK117 הוא נוגדן חד שבטי נגד CD47 בעל מבנה ייחודי. זה לא רק שמר על פעילות antitumor אלא גם ביטל את האגלוטינציה של אריתרוציטים והפחית באופן משמעותי את הפעילות הפאגוציטית של מקרופאגים על אריתרוציטים. מחקר ראשוני שנערך בקרב 15 מטופלים עם גידולים מוצקים מתקדמים או גרורתיים בניסוי קליני שלב 1 (NCT04349969) הראה כי AK117 היה בטוח ונסבל היטב, ללא תגובות הקשורות לעירוי שנצפו (IRRs) או תופעות לוואי חמורות הקשורות לטיפול (TRAEs).

נכון ל-30 באוגוסט 2021, 4 ניסויים קליניים נמשכים (NDS04900350, NCT0498088, NCT0478334 ו-NCT0434999). במקביל, ישנם 3 ניסויים קליניים מתמשכים בסין (CTR2011305, CTR2010825, CTR20202684).

SHR-1603

SHR-1603 הוא נוגדן חד שבטי IgG4 אנושי נגד CD47. נכון לעכשיו, ניסוי קליני אחד כל אחד במערכות NCT (NCT03722186) ו- CDT (CTR20181964) נמצא בהקפאה.

ZL-1201

ZL-1201 הוא נוגדן חד שבטי CD47 אנטי-אנושי. ביולי 2020 אושרה בסין הזרקת ZL-1201 למחקרים קליניים בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים או ממאירויות המטולוגיות. קודם לכן, הוא אושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי לניסויים קליניים בארצות הברית. כיום מתקיים ניסוי קליני שלב I בחולים עם סרטן מתקדם במערכת ה-NCT (NCT04257617) וניסוי קליני בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים מקומיים או ממאירויות המטולוגיות במערכת ה-CDT (CTR2010973).

JMT601

JMT601 (CPO107) הוא חלבון היתוך SIRPα דו-ספציפי עם מיקוד סינרגטי הנקשר ל-CD20 ו-CD47. הוא מבוסס על נוגדן אנטי-CD20 מאושר עם תוספת של מקטע הקישור CD47 SIRPα. מחקרי טוקסיקולוגיה פרה-קליניים הראו כי ל-JMT601 אין קשר משמעותי לתאים שליליים ל-CD20, וגם אין לו השפעות משמעותיות על תאים חיוביים ל-CD47 כגון תאי דם אדומים וטסיות דם. נכון לעכשיו, אושר ניסוי קליני רב-מרכזי שלב I/II (NCT04853329).

אחר

ישנם גם מספר מועמדים פוטנציאליים במחקר קליני, כגון LQ001, PT217, HLX-24 וכו '. לסיכום, למסלול האיתות CD47-SIRPα יש פוטנציאל טיפולי גדול, ו-CD47 הפך למטרה תחרותית נוספת לאחר PD-1/PD-L1 באימונותרפיה של סרטן.

אנטי-קנר: צמח ציסטנצ'ה

הערה: צמח המרפא הסיני המסורתי ציסטנצ'ה (הידוע גם בשם "עשב הדרקון" ו"ג'ינסנג המדברי"), גדל רק במדבריות הצחיחים והחמים. כאחד מתשעת צמחי המרפא האלמותיים, ציסטנצ'ה (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) עם מרכיבים יעילים עשירים כגון אכינאקוסיד, אקטאוזיד, גליקוזידים פנילתנואידים מוחלטים, פלבונואידים, רב-סוכרים וכו', מרכיבים יעילים אלה הפכו את ציסטאנש לצמח מזין יקר ערך ולחומר מזון לחסינות של אנשים, איברים פנימיים, תאי מוח ותאי עצב וכו '. המחקרים הפרמקולוגיים המודרניים אישרו את ההשפעות הבאות של cistanche (היתרונות של cistanche): לשפר את החסינות; לשפר את התפקוד המיני ואת תפקוד הכליות; נגד עייפות; אנטי אייג'ינג; לשפר את הזיכרון; מחלת אנטי-פרקינסון; מחלת אנטי אלצהיימר; נוגד חמצון; קלות-עצירות; אנטי דלקתי; לקדם צמיחת עצם, הלבנת עור; להגן על הכבד; וכו.