השפעות חיזור של מימן מולקולרי ויעילותו הטיפולית בטיפול במחלות ניווניות של עצבים חלק 1

תַקצִיר:

מתח חמצוני (OS) ולחץ נוירו-דלקתי משפיעים על הפרעות נוירולוגיות רבות. למרות המשמעות הקלינית של נזק חמצוני בהפרעות נוירולוגיות, עדיין, אין שיטות טיפול יעילות ובטוחות למחלות נוירולוגיות. עם זאת, מימן מולקולרי (H2) דווח לאחרונה כנוגד חמצון ואנטי דלקתי לטיפול במספר מחלות הקשורות ללחץ חמצוני.

לחץ חמצוני הוא נושא שמשך תשומת לב רבה בשנים האחרונות ונחקר רבות בתחומי הביולוגיה והרפואה. עקה חמצונית מתייחסת לתהליך של שינויים חריגים בסביבה הפנימית והחיצונית של התאים עקב נוכחותם של כמויות גדולות של רדיקלים חופשיים או פרוקסידים. עם השינויים באורחות החיים של האדם והזיהום הסביבתי הגובר, ההשפעה של עקה חמצונית גוברת.

אולם למרבה המזל, מחקרים מראים שלחץ חמצוני אינו שלילי לחלוטין. מתח חמצוני מתון מקדם תפקוד תקין של תאים וגוף וקשור לשיפור הזיכרון. מחקרים רבים הראו שאנשים החשופים ללחץ חמצוני גבוה במשך זמן רב, כמו קשישים וחולים עם מחלות מסוימות, אכן נמצאים בסיכון לירידה בזיכרון. עם זאת, לאנשים בריאים, מתח חמצוני מתון מועיל לשיפור הזיכרון ויכולות הלמידה.

לחץ חמצוני יכול להשפיע על תפקודם של נוירונים במוח במגוון דרכים. ראשית, מתח חמצוני מקדם קשרים בין נוירונים, מקדם העברת מידע ויכולות קוגניטיביות. שנית, מתח חמצוני מתון יכול להגדיל את מספר תאי הגזע העצביים במוח, ובכך לקדם את התמדה של זיכרון ולמידה. בנוסף, סטרס חמצוני יכול גם להגביר את הרמות של חלק מהנוירוטרנסמיטורים במוח, כמו דופמין ונוראפינפרין, הקשורים קשר הדוק ללמידה ולזיכרון.

לסיכום, מתח חמצוני מתון מועיל לזיכרון וליכולות הלמידה. למרות שלחץ חמצוני עלול לגרום לכמה השפעות שליליות, עלינו לשים לב ולתפוס את ההשפעות החיוביות של עקה חמצונית מתונה. בחיים, אנו יכולים לשלוט ביעילות על רמת הלחץ החמצוני באמצעות אורח חיים בריא יותר, תזונה ופעילות גופנית, ובכך להגן ולשפר את הזיכרון ויכולות הלמידה שלנו טוב יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לעזור לשפר את מהירות הזיכרון, הלמידה והחשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

בניסויים קליניים בבעלי חיים ובבני אדם, המסלולים למתן H2 מסווגים בעיקר לשלושה סוגים: שאיפת גז H2, המסת מים H2 והזרקת H2-H2- מלוחים מומסים. סקירה זו בוחנת התקדמות משמעותית בתחום מחקר על שימוש ב-H2 במחלות ניווניות (NDs), כולל מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, הפרעות תינוקות במוח, ועוד NDs (איסכמיה ברשתית ופציעה מוחית טראומטית).

למרות שרוב הבעיות הנוירולוגיות אינן ניתנות לריפוי כרגע, מחקרים אלה הראו את הפוטנציאל הטיפולי למניעה, טיפול והפחתה של מתן H2. מספר משפיענים אפשריים של H2--, כולל מולקולות איתות של תאים והורמונים, המונעים מערכת הפעלה ודלקת, יטופלו גם הם. עם זאת, נדרשים יותר מחקרים קליניים ומחקרים קשורים אחרים כדי להעריך את מולקולת היעד H2 הישירה.

מילות מפתח: מימן מולקולרי; דַלֶקֶת; הגנה עצבית; הפרעה נוירולוגית; מתח חמצוני; נוגד חמצון.

1. הקדמה

מחלות ניווניות (ND) הן קבוצות של הפרעות הזדקנות שונות המביאות בדרך כלל למוות הדרגתי ולעלייה בתאי עצב, מה שמוביל באנשים הפגועים לתפקוד מוטורי וזיכרון לקוי [1].

המנגנון המדויק לפתוגנזה של NDs נותר ברובו לא מוגדר; עם זאת, עדויות מתעוררות מצביעות על כך שלחץ חמצוני (OS) ממלא תפקיד חשוב בפתוגנזה של הפרעות רבות הקשורות למוח, כולל מחלת אלצהיימר (AD), מחלת פרקינסון (PD), איסכמיה מוחית ופציעות מוח אחרות [2-4].

התאים שלנו צריכים לשמור על רמות מתונות של מיני חמצן תגובתי (ROS) כדי לבצע פונקציות ביולוגיות תקינות. עם זאת, ייצור חמור של ROS אחראי לגורם לנזק חמצוני שעלול להוביל לאפופטוזיס [5]. נראה כי ייצור מוגזם זה של ROS הוא גורם אפשרי לשינויים מבניים ותפקודיים של מולקולות ביו-תאיות, כולל חלבונים, חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) ושומנים, ולפיכך בסופו של דבר מגביל את התפקוד וההישרדות הנוירונים ונצפה בדרך כלל במוחם של חולים עם מצבים נוירודגנרטיביים [ 3,4].

מערכת העצבים המרכזית (CNS) מנצלת כמויות גדולות של חמצן לביצוע תהליכים פיזיולוגיים, וכתוצאה מכך ייצור רמות שופעות של רדיקלים חופשיים [5]. מערכות נוגדות חמצון אנדוגניות, כגון אלו הכוללות סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD), קטלאז (CAT), גלוטתיון-פרוקסידאז (GPx) וגלוטתיון, ממלאות תפקיד חשוב בהצלת תאי מוח ממערכת ההפעלה ושומרות על איזון החיזור הנכון ברקמת המוח, על ידי מגרה מנגנוני הגנה נוגדת חמצון לאיזון נגד ROS.

נוגדי חמצון אנזימטיים אלו הם נוגדי חמצון שוברי שרשרת שיכולים לנקות מינים רדיקליים [6]. SOD המכיל מנגן מפחית את האניון הרדיקלי סופראוקסיד המיוצר במהלך שרשרת הובלת האלקטרונים במטריצה ​​המיטוכונדרית, בעוד ש-CAT ו/או GPx ממלאים תפקידי מפתח בפירוק מי חמצן למים וחמצן [6,7].

מחקרים שונים דיווחו על ירידה ברמות של פעילות אנזים נוגדת חמצון, כגון CAT ו-SOD, במחלות נוירולוגיות כולל PD [8,9]. מעניין לציין שמחקר אחד הראה שפגיעה בפעילות SOD מובילה לפתוגנזה אפשרית הקשורה ל-OS ב-PD ו-AD [10]. יתר על כן, מחקר הראה כי חוסר פעילות של CAT מביא לעלייה בציטוטוקסיות ולעלייה ב-ROS, המייצג תפקיד חיוני של CAT בשמירה על איזון חמצוני [11].

עדויות מתפתחות מדגישות ומאששות את התפקיד של מערכת ההפעלה בפתוגנזה של NDs [2-4]. כתוצאה מכך, בשנים האחרונות, חוקרים התעניינו לא להעריך את תפקידם של נוגדי החמצון במניעה והקלה של מחלות אלו. עובדה מקובלת היא כי לנוגדי חמצון טבעיים ולאנזימים נוגדי חמצון יש תפקיד מפתח בהפחתת ה-ROS הסלולרי [12].

לאחרונה, מימן מולקולרי (H2) משך תשומת לב רבה בתחום הרפואי כגז לא פונקציונלי שהוא בטוח ויעיל ומחליש את מערכת ההפעלה בכך שהוא פועל כסורק רדיקלי עבור רדיקלי הידרוקסיל (•OH) ופרוקסיניטריט (ONOO-) [13].

מחקרים שונים הדגישו את ההשפעות המועילות של H2 בהפחתת הפתופיזיולוגיה של מחלות שונות על ידי הפחתת מערכת ההפעלה [13,14]. ישנם מסלולים נוחים ויעילים רבים למתן H2, כגון שאיפה, צריכת מים עשירים במימן דרך הפה (HRW), הזרקת מי מלח עשיר במימן (HS) ושילוב ישיר (אמבטיה, טיפות עיניים ועוד) [14,15 ].

H2 דווח כגז טיפולי במודל עכברוש של פגיעה מוחית איסכמיה-רפרפוזיה (IR) ודווח כבעל השפעה מונעת על פגיעה IR בעצבי הראייה במודל של חומר לבן במוח [16]. יתרה מכך, ההשפעה המגנה של H2 במי שתייה באמצעות ההשפעות נוגדות החמצון של נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra pars compacta (SNpc) נחקרה במודל של בעלי חיים [17].

יתרה מכך, מעניין שמחקר אחר הראה ששתיית מים מומסים (HW) וחשיפה לסירוגין ל-H2 מונעות נוירוטוקסיות של PD [18]. ניסוי קליני שבוצע על ידי Nagatani ועמיתיו הראה כי מתן תוך ורידי של HRW נמצא בטוח עבור חולים הסובלים מאוטם מוחי חריף, כולל אלה שטופלו במפעיל פלסמינוגן אטימות [19].

בנוסף, מחקר הראה כי שאיפת גז H2 נסתר על ידי נזק מוחי שנגרם חסימה מוחית אמצעית בחולדות העלתה את התוצאות הקוגניטיביות, והפחיתה את הפגיעה המוחית בחולים עם אוטם מוחי חריף [20].

ל-H2 נמצאה השפעות מתקנות וארגוגניות במחקרים קליניים ופרה-קליניים שונים על ליקוי קוגניטיבי קל [21,22]. רוב הפציעות המוחיות במערכת העצבים שלנו מגיבות לדלקת עצבית, אשר נבדלת בשינויים פנוטיפיים במיקרוגליה ובאסטרוציטים, וייצור מוגזם של רדיקלים חופשיים, ציטוקינים ונוירוטרופינים.

עדויות מצביעות על כך שוויסות מצב חיזור מיקרוגליאלי ממלא תפקיד חיוני בוויסות התגובה הנוירו-דלקתית [23]. מחקרים הראו שצריכה קבועה של HW מפחיתה את עוצמת התוצאות ההתנהגותיות החריפות ומעודדת התאוששות מדלקת עצבית [24]. H2 יכול להפחית את ההפעלה של ציטוקינים פרו-דלקתיים, מיקרוגליה ו-8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG) כדי להפחית נזק חמצוני ודלקת עצבית במוח העובר במודלים של בעלי חיים [24,25] .

בנוסף, מחקר הראה ש-HHיש אפקט מגן מפני אנצפלופתיה היפוקסית-איסכמיה של יילודים על ידי הפחתת רמות האנולאזה הספציפית לנוירונים בסרום, אינטרלוקין-6 (IL-6) וגורם נמק הגידול- (TNF- ) [26]. לכן, מאמר סקירה זה מדגיש את המעורבות של מערכת ההפעלה ב-NDs ואת ההשפעה של H2 בטיפול במחלות אלו.

2. מאפייני מימן מולקולרי

H2 פועל כנוגד חמצון מתון אך יעיל [13,27]. מימן הוא היסוד הנפוץ ביותר בעולם, המהווה כ-75% מהמסה של העולם. מימן קיים במים ובתרכובות אורגניות כמו גם אנאורגניות. גז H2 הוא גז דו-אטומי חסר צבע, חסר ריח, עתיר דלק. יש פחות מ-1 ppm של גז מימן באטמוספירה של כדור הארץ [28].

H2 אינו מגיב עם רוב התרכובות, כולל גז חמצן, בטמפרטורת החדר. גז H2 דליק רק בטמפרטורות העולה על 537 ◦C. H2 (4-75%, v/v) הוא חומר נפץ עקב תגובת שרשרת החמצון המהירה. ניתן להמיס H2 במים בלחץ אטמוספרי עד ל-0.8 mM (1.6 ppm, w/v) [28]. בשנים האחרונות, מחקרים שונים הקשורים ל-H2 משכו את תשומת הלב של החוקרים ברחבי העולם, בשל ההגנה והטיפול שלו. אפקטים [14,15]. יתרה מזאת, למימן יתרון משמעותי יותר על פני גזים אחרים המשמשים למטרות רפואיות, מבחינת רעילותו; מימן נשאר לא רעיל עד לריכוזים גבוהים ואף משמש ביישומי צלילה [29,30].

מחקרים מצאו שההשפעות של שאיפת מימן אינן נראות לעין ואינן משפיעות על לחץ הדם או פרמטרים אחרים, כגון pH וטמפרטורה. לפיכך, לשם השוואה, למימן יש פחות תופעות לוואי מנוגדי חמצון אחרים, מכיוון שהוא רק מפחית את •OH [13,31].

3. מסלולי ניהול של מימן

ניתן לתת או להכניס H2 לגוף בדרכים שונות. ניתן לחלק את המסלולים הללו לשלושה סוגים: שאיפת גז H2, שתיית HW והזרקת HS. שאיפת גז H2 היא השיטה הפשוטה והנפוצה ביותר מאז הדיווחים הראשוניים לגבי השימוש ב-H2 [13]. H2 בשאיפה מתפזר לתוך alveoli הריאה ומועבר לכל הגוף.

הליך זה יכול, עם זאת, להיות לא נוח ואפילו מסוכן, שכן גז H2 הוא חומר נפץ בריכוזים מעל 4% באוויר [27]. לכן, ריכוז הגז המעורב של H2 נשמר בדרך כלל בין 1% ל-4%. שאיפת גז H2 משפרת מצבים חריפים כגון פציעת איסכמיה-פרפוזיה (IRI) ומספר פגיעות בהשתלות איברים. HRW בטוח ונוחה יותר משאיפת גז H2.

דווח כי HW ad libitum מונע טרשת עורקים בקרב עכברים עם נוק-אאוט אפוליפופרוטאין E, מודל לטרשת עורקים המתפתחת באופן ספונטני [32]. צריכה של H2 מונעת ליקויים הנגרמים מלחץ במשימות למידה תלויות היפוקמפוס במהלך ריסון פיזי כרוני בעכברים [33].

לאחרונה, שאיפת H2 וצריכת HW הראו התאמות שונות לאותות וביטוי גנים בעכברים [34]. למרות שהתהליך הוא פולשני, היעילות הנוירו-פרוטקטיבית במוח בעקבות הזרקת IRI תוך-פריטונאלית של HS הייתה דומה לזו של שאיפת גז H2 [35]. במערכת העיכול האנושית, H2 מיוצר על ידי חיידקי מעיים וממלא תפקיד מפתח במסלולים מטבוליים.

הוא מתפקד כנוגד חמצון ייחודי ומונע הפרעות קרדיווסקולריות [15]. אחד מהמחקרים הראה שחיידקי המעי ממלאים תפקיד בהתקדמות של הפרעות נוירולוגיות. בהקשר זה, מטופלים הסובלים מהפרעות שונות במערכת העצבים המרכזית נמצאו בעלי חדירות מעיים מוגברת היוצרת מעבר למטבוליטים מזיקים מהמעי לדם אשר משפיעה רבות על מערכת העצבים המרכזית [36].

מחקר הראה כי מתן אוראלי של HW מוביל להשפעות הגנה במודלים של חולדות ועכברים של PD [17]. ממצאים אלו מדגימים את השימוש הפוטנציאלי ב-HRW להגנה מפני NDs, כמו גם את האפשרות להשתמש ב-HRW לטיפול בהפרעות מוחיות חריפות, כפי שמוצג באיור 1. המסלול הקשור לגורם אריתרואידי 2-לגורם 2 (Nrf2) הוא גורם חיוני. תפקיד בהגנה על תאים מפני גורמי לחץ שונים ותפקוד לקוי שלו נמצא בקורלציה עם ירידה בסובלנות למערכת ההפעלה [37]. Nrf2 הוא מנגנון הגנה חשוב של המוח מפני רעלים בשני תאי גליה ותאי עצב [38,39].

מסלול Nrf2 מכוון לגנים שונים כגון heme oxygenase-1 (HO-1), גלוטתיון S-transferase, SOD, CAT, NAD(P)Hdehydrogenase(quinone)1 ואחרים, ובכך מגן על הנוירונים של CNS נגד OS [40,41]. Nrf2 ואנזימים נוגדי חמצון שונים עשויים גם להגביר את הביטוי של מתווכים אנטי דלקתיים, אנזימים המטבולים תרופות פאזה I ו-II ומסלולים מיטוכונדריאליים [42,43].

מחקרים עדכניים הראו ש-Nrf2 ממלא פעולת הגנה מפני רעלנים עצביים כגון 6-הידרוקסידופמין ו-1-מתיל-4-פניל-1, 2, 3,6-טטרה-הידרופירידין ( MPTP), בשני מודלים במבחנה ובדגמי PD [44,45]. בהקשר זה, מתן אוראלי של HRW הראה השפעה נוירו-פרוטקטיבית נגד פגיעה מוחית טראומטית (TBI) על ידי הפעלת מסלול האיתות Nrf2.

יתר על כן, ממצאים דומים דווחו ב-NDs שונים כגון PD, AD, IR ושבץ דימומי, וההשפעות מיוחסות לתכונות נוגדות החמצון של HRW [46-48].

4. H2 פועל כחומר נוגד חמצון

Hz הוא מאוד תגובתי, דנטורציה חלבון, ומקדם פירוק DNA. זה יכול להפחית באופן סלקטיבי OH ו-ONOO-, ולגרום לתגובה נרחבת עם חלבונים, שומנים וחומצות גרעין [49]. בהתבסס על מודלים של בעלי חיים ותצפיות קליניות, גוף מצטבר של ראיות הראה שניתן להשתמש ב-H ביעילות כדי להגן מפני מחלות הקשורות לנזק חמצוני [50].

זה מקטין את כמות ה-ROS הציטוטוקסי (®OH), ומגן בהצלחה על תאים [50]. מחקרים אחרים הדגימו השפעות הגנה דומות נגד lRl באיברים, כגון הכבד, הלב והמעיים [51]. במודלים של שבץ חריף של חולדה 1% עד 4% H, שאיפה מקלה על ממדי האוטם [52]. H, שאיפה מונעת נזק חימצוני קריטי ב-1% עד 3% מהמקרים [53].

צריכת HRW מחלישה את ליקוי הלמידה והזיכרון בעכברים על ידי הפחתת נזקי החמצון. נשימת גז ברמה נמוכה (l, 3 v/100 v) מפחיתה על פי הדיווחים מערכת ההפעלה, דיסליפידמיה חריגה הנגרמת על ידי היפוקסיה, היפרטרופיה של קרדיומיוציטים ופיברוזיס פריוסקולרי בעכברי C57BL/6] [54בנוסף, בליעת HRW מעוררת את Nrf2/ מסלול הגנה נוגד חמצון וביטוי גנים נוגדי חמצון כדי להאיץ את הירידה בפגיעה ברירית הפה בחולדות [55].

באופן דומה, ממצאי מחקר אחר הראו של-HRW הייתה השפעה מועילה על פצעי עור חריפים בחולדות שנגרמו מקרינה [56]. מספר מסלולים תחליפיים נחקרים כיום כמרכיבים עיקריים במאפיינים הממתנים את האנרגיה של הרץ, כולל (1) וויסות עלייה מקושר גרלין של קולטן גרלין (GHS-R1); (2) מוטיבציה הקשורה לגרלין של טרנספורטר גלוקוז 1; (3) גירוי שאינו קשור לגרלין של טרנספורטר גלוקוז 4; ו-(4) ביטוי משופר ללא גרלין של גורם גדילה פיברובלסט 21 (FGF21), מווסת הוצאות אנרגיה [57,58].

HRW הראה תכונות נוירו-פרוטקטיביות במודל PD המושרה על ידי MTTP של עכברים [45,59,60]. לין ועמיתיו דיווחו כי HRW מפחית את מערכת ההפעלה בחולים עם הפטיטיס B כרונית ותסמונת מטבולית [61]. מחקרים הראו שייתכן כי H2 הועיל על ידי הפעלת מסלול האיתות Nrf2, ובכך משפר את פעילות נוגדת החמצון והפחתת מערכת ההפעלה, אפופטוזיס ודלקת [46,62 ].

H2 מגביר את הפעילות נוגדת החמצון של אנזימים בקרינה ו-TBI באמצעות וויסות העל של Nrf2 [63]. המנגנון האנטי דלקתי הבסיסי של H2 יכול אפילו לעשות שימוש על ידי מקרופאגים דרך מסלול האיתות Nrf2 [64]. Nrf2 הוא גורם שעתוק המשלב אלמנטים של תגובה נוגדת חמצון כדי לשלוט בביטוי של נוגדי חמצון, להגן על הגוף מפני פציעות ודלקות מפני נזק חמצוני [65].

5. השפעות אנטי דלקתיות של H2 במודלים שונים של מחלות נוירודגנרטיביות

מחקרים רבים דיווחו על הפעולה האנטי דלקתית של H2 [63,64,66]. התפשטות טיפולית, חדירה גבוהה והיעדר תופעות לוואי ברורות הם חלק מיתרונותיו. H2 סולק רדיקלי ROS ויעיל ביותר בהפחתת דלקת ברקמות ואיברים רבים, כולל הלב, המוח והריאות, ומוכר כמגן מפני נזקי חמצון [67,68].

HRW נחקר רבות בשל יכולתו לעכב תגובות דלקתיות ולהקל על אפופטוזיס עצבי [18,69]. סביר להניח שמיקרוגליה תגרום לדלקת עצבית במוח. מיקרוגליה ו-ROS פעילים מייצרים ציטוקינים פרו-דלקתיים. אחד המחקרים הראה כי ל-H2 השפעה מבטיחה על מניעה ודלקת הקשורה לפגיעה מוחית סביב הלידה במודלים in vitro ו-in vivo [70].

יתר על כן, אותו מחקר דיווח כי HW מונע ייצור המושרה על ידי ליפופוליסכריד (LPS) של ROS על ידי מיקרוגליה ומפחית נוירוטוקסיות מיקרוגליאלית הנגרמת על ידי LPS [70]. מספר מחקרים הראו ש-HS יכול למתן זיהומים במעיים כגון נזק IR במעיים, קוליטיס כיבית ודלקת במעי הגס [71,72].

יתרה מכך, HRWh הראתה השפעה מונעת נגד היווצרות יוני סופראוקסיד בעכברי SMP30/GNL-נוקאאוט מודולרי ויטמין C במהלך תנאי היפוקסיה-חמצן מחדש [73]. בנוסף, אחד המחקרים דיווח כי לתוספת של H2 לתמיסות המודיאליזה הייתה פעולה אנטי-דלקתית ואנטי-לחץנית כנגד חולי המודיאליזה, מה שמרמז על כך שזוהי אפשרות טיפולית לחולי אורמיה [74]. במחקר אחר, התפקיד של הפחתת השרירים של ספורטאים הוגבר על ידי שימוש ב-H2 במקרה של תרגול פיזי אינטנסיבי [21].

דומוקי ועמיתיו דיווחו כי 2.1% אוורור אוויר מוגבר על ידי מימן שמר באופן מהותי על תגובתיות מוחית לכלי דם להיפרקפניה והפחתת הנזק הנוירוני שנגרם כתוצאה מחניקה-מחדש אוורור במודל של חזירים שנולדו עם תשניק סב-לידתי [75]. בנוסף, HRW מנע מתח אנדופלזמי{ ו-HO שפר ויסות ביטוי {5}} [64]. HRW גם משפר ליקוי קוגניטיבי בעכברים עם הזדקנות מואצת [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com