הערכה מחדש של הפרעות בתפקוד מטבולי בניוון עצבי: התמקדות בתפקוד המיטוכונדריאלי ובאותות סידן חלק 6

AMPK

חלבון קינאז מופעל על ידי AMP (AMPK) הוא חיישן אנרגיה סלולרי מאסטר ויש לו תפקיד קריטי בשמירה על הומאוסטזיס מטבולי.

הקשר בין תאים לזיכרון תמיד היה במוקד תשומת הלב והמחקר של המדענים. בעבר אנשים האמינו שזיכרון הוא רק עבודה של אזור מסוים במוח, אבל יותר ויותר מחקרים הראו שגם לתאים יש תפקיד חשוב בזיכרון.

בגוף האדם, נוירונים הם התאים העיקריים האחראים על העברת מידע ושליטה בהתנהגות. באמצעות אינטראקציה והעברת מידע של נוירונים, אנו יכולים לתפוס את העולם ולחשוב ולפעול. עם זאת, מחקרים מצאו שזיכרון הנוירונים מוגבל, וזיכרון לטווח ארוך דורש תמיכה של סוגים אחרים של תאים.

באופן ספציפי, תאי חיסון ותאי גליה ממלאים תפקיד חשוב ביצירת זיכרון לטווח ארוך. המשימה העיקרית של תאי החיסון היא לזהות ולחסל פתוגנים, אך הם עשויים גם לזהות חריגות ברקמת המוח ולקדם יצירת זיכרון על ידי שחרור שליחים כימיים. גם לתאי גליה תפקיד חשוב ביצירת ותחזוקה של זיכרון על ידי הפחתת הפרעות בין נוירונים ובכך מחזקים את העברת האותות בין נוירונים.

בנוסף, על ידי שינוי הרכב קרום התא ושמירה על מספר התאים ויציבותם, יכולים תאים להשפיע גם על ריגוש ועיכוב ארוך טווח של נוירונים, ובכך להשפיע על היווצרות ושיפור הזיכרון.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

לסיכום, הקשר בין תאים לזיכרון קרוב מאוד, ועלינו לשמור על תאים בריאים כדי לקדם זיכרון טוב. תזונה בריאה, פעילות גופנית נכונה, יותר אינטראקציה ולמידה חברתית והפחתת מתחים חשובים ביותר לבריאות התא וליצירת זיכרון לטווח ארוך. עלינו לשים לב באופן אקטיבי לבריאות הפיזית שלנו ולהקדיש יותר תשומת לב לתחזוקת התאים בחיי היומיום כדי להשיג למידה ויעילות חיים טובים יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche היא רפואה סינית מסורתית עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, לרבות חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים ועוד. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח במגוון דרכים.

AMPK מופעל בתגובה לשינויים המעידים על מתח אנרגטי (למשל עלייה ביחס AMP/ATP, היפוקסיה, ירידה ב-pH תאי, עלייה בריכוז ICa2+ וכו') ובאמצעות זרחון על ידי הקינאזות LKB1, CaMKK ו-TAK{{2 }} (נסקרה ב[346, 347]).

AMPK מפעילה השפעות מרובות להמרצת ייצור ATP, כגון גירוי ספיגת גלוקוז, גליקוליזה וחמצון גלוקוז וחומצות שומן, ובו בזמן מגביל את צריכת ATP תאית על ידי עיכוב ייצור חומצות שומן וכולסטרול [298, 347].

AMPK גם מקדם עלייה ארוכת טווח בייצור אנרגיה במיטוכונדריה על ידי זרחון של PGC-1 וגורם התעתוק של fork-head box O (FOXO) כדי לעורר ביוגנזה של המיטוכונדריה [299, 300, 309, 348-351].

AMPK מופעל על ידי ROS, שכפי שפורט קודם מוגבר ב-NDD רבים [352, 353]. מכיוון שהפעלתAMPK יכולה להחמיר את ייצור ROS, זה עשוי להגדיר לולאת משוב חיובית המובילה ללחץ חמצוני נוסף ולפגיעה מטבולית [354]. לפיכך, ל-AMPK יש פוטנציאל להפעיל השפעות חיוביות ומזיקות על NDDs.

נתונים התומכים הן בהיבטים החיוביים והן בהיבטים השליליים של הפעלת AMPK קיימים מקרי NDD, והתוצאות החיוביות נטו לעומת המזיקות של הפעלת AMPK עשויות להשתנות בין הפרעות שונות. פעילות AMPK מוגברת דווחה במוח של מודלים עכברים APPswe/PS1dE9 ו-APPswe,ind של AD [355, 356]. הוצעו מספר מנגנונים כדי להסביר כיצד זה קורה.

ראשית, כל הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי הקיים עקב הצטברות A[201, 357, 358], או ירידה בביוגנזה של המיטוכונדריה ופיצול מוגבר [359], עלולים לגרום ללחץ אנרגטי והפעלת AMPK.

שנית, A גורם ל-ICa2+ fux מוגזם עקב הפעלה של הקולטן NMDA, שיכול להפעיל את AMPK-kinase, CaMKK [355,360]. שלישית, ייצור ROS מוגבר [201], ומוגברת ICa2+ [361] במורד הזרם של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה יכולים להגביר את פעילות AMPK בAD. לבסוף, פעילות מוגברת של NADPH אוקסידאז נצפית במוחות AD ומוצעת להפעיל AMPK [362].

למרות שהפעלת AMPK עשויה להיות בתחילה תגובה אדפטיבית להקלה על מתח אנרגטי ב-AD, רוב הנתונים מצביעים על כך שהפעלה חריגה של AMPK הופכת בסופו של דבר למזיקה.

לדוגמה, AMPK יכול להגביר את ביטוי A, ו-A יכול להפעיל עוד יותר את AMPK, מה שיכול לדכא התגברות ארוכת טווח ולפגוע בזיכרון [298]. באופן דומה, הפעלת AMPK מגבירה את הזרחון של טאו [363] ומפחיתה את הקישור של טאו טומיקרוטובולים [360, 363], מה שעלול להאיץ את הטאואופתיה.

השפעות אלו עוזרות להסביר מדוע עיכוב תרופתי של AMPK עם תרכובת C או אבלציה גנטית של תת-יחידותAMPK 2 מועיל במודל APPswe/PS1dE9mouse של AD [364].

נתונים נוספים התומכים בתפקיד המזיק של AMPK ב-AD מגיעים ממחקרים שהראו שטיפול בעכברי AD עם ה-AMPKactivator metformin גורם לוויסות העלה של תעתיק של -secretase, מה שמוביל להיווצרות A מוגברת ולהחמרת זיכרון [365, 366].

מחקרים אלו מצביעים על כך שפעילות AMPK מעודדת פגיעה מטבולית והתקדמות AD על ידי תרומה לסביבה הפתוגני או הפצה. ראוי לציין שכמה השפעות מועילות של הפעלת AMPK נצפו גם במודלים של AD.

ב-Drosophila, A מדכא AMPKsignaling [367], מה שמצביע על כך שפעילות לא מספקת ולא מוגזמת של AMPK עשויה לתרום להתקדמות AD. בהתאם לתפיסה זו, הפעלה של AMPKby AICAR בנוירונים בקליפת המוח של חולדה מפחיתה את תכולת A, ונוקאאוט של תת-יחידת AMPK 2 מגביר את ייצור A [368].

הפעלת AMPK בתגובה לאיתות לפטין מפחיתה זרחון טאו [369, 370], ותרכובות המפעילות AMPK, כגון רזברטרול ומטפורמין, ממריצות חילוף חומרים A, מפחיתות תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ומשפרות את הפתולוגיה של AD [371-373].

הנתונים הסותרים לגבי התפקידים המועילים לעומת התפקידים המזיקים של AMPK ב-AD עשויים לשקף פערים בין המודלים וסוגי התאים השונים שנחקרו בנוגע לביטויים הדיפרנציאליים של איזופורמים של תת-יחידות AMPK וויסותם, פעילותם היחסית ומטרות תאיות ספציפיות, או עשויים לנבוע מהבדלים זמניים במחלות הִתקַדְמוּת.

ל-AMPK יש כנראה גם השפעות שונות על אנרגטיות ועל ניוון עצבי ב-PD בהתאם לשלב המודל או השלב של המחלה [374].

AMPK מופעל ב-micetreated עם MPP+, מודל in vivo נפוץ ל-PD, כמו גם בתאי SH-SY5Y (קו תאי נוירובלסטומה אנושי) שטופלו ב-MPP+ במבחנה [375]. הנתונים הזמינים מצביעים על כך שהפעלת AMPK מועילה ומעודדת הישרדות תאים [375, 376].

לדוגמה, עיכוב תרופתי של AMPK מגביר מוות של תאי עצב בתגובה לטיפול ב-MPP+, בעוד שביטוי יתר של AMPK מקדם את הישרדות התא [375].

בהתאם לממצאים אלה, AMPK משתפת פעולה עם פרקין כדי לשמור על בקרת איכות המיטוכונדריה ולקדם הישרדות נוירונים [374]. עם זאת, לא ניתן לשלול לחלוטין את האפשרות של השפעות מזיקות של AMPKactivation על האנרגטיות התאית והישרדות ב-PD. לדוגמה, הפעלת AMPK בתגובה לדלדול ATP תאי מעורבת בהתנוונות של נוירונים דופמינרגיים [377].

לפיכך, נדרשת עבודה נוספת כדי להבהיר את התפקיד המדויק של הפעלת AMPK ב-PD ולהבהיר האם היא מקדמת או פוגעת בתפקוד המטבולי ובכדאיות הסלולרית הכוללת. המוח של חולי HD ומודלים של עכברי HD מציגים הפעלת AMPK מוגזמת [354, 378, 379].

גם תפקוד לקוי של המיטוכונדריה וגם מתח חמצוני מדווחים ב-HD [380], ופגמים אלה עשויים לתרום להפעלת AMPK או להיפך להיות השלכות של פעילות מוגזמת של AMPK. חלבון mHtt גורם כנראה ללחץ מטבולי המוביל להפעלת AMPK במורד הזרם.

mHtt יכול להצטבר על ממברנות המיטוכונדריה ולשבש את mCa2+ fux, ולגרום ללחץ חמצוני תלוי Ca2+- [381, 382]. אגרגטים של mHtt גם מפחיתים את פעילות Complex II ו- Complex III [170, 383, 384] ופוגעים בסחר במיטוכונדריה [385]. כל ההשפעות הללו עלולות לשבש את איזון האנרגיה הסלולרית ולעורר הפעלת AMPK.

הספרות הקיימת מציעה שהפעלת AMPK מזיקה ב-HD, ומגיעה לשיאה בנוירונאלפופטוזיס [354, 379]. השפעה זו עשויה להיות קשורה לדיכוי של גן ההישרדות Bcl-2 [379]. האם עודף פעילות AMPK הוא גם רעיל עקב הפרעות מטבוליות נותר לקבוע.

דלקת עצבית

מחקרים קודמים הצביעו על כך שתפקוד מוח אופטימלי דורש איתות מתואם בין נוירונים ותאי גליה, והפרעות בתקשורת הפרא-תאית יכולות לתרום להתפתחות NDD.

בנוסף, ההשערה הדלקתית מציעה שהפעלה של מיקרוגליה היא כוח מניע לדלקת עצבית ולתפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי ב-NDD. בתורו, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה יכול לקדם דלקת (נסקרה ב-[386, 387]).

Microglia הם מקרופאגים מוחיים מיוחדים עם תפקוד ראשוני בהגנה על המארח, כולל הסרה של פסולת סלולרית, פסולת מטבולית, פתוגנים ונוירוטוקסינים [388].

Microglia הם תאים דינמיים שיכולים לשנות את צורתם ולעבור טרנספורמציה פנוטיפית (הפעלה) בתגובה לזיהום או פציעה. במצב ההומיאוסטטי במנוחה, המיקרוגליות מציגות מבנה מסועף עם תהליכי הסתעפות למעקב אחר הסביבה המקומית [389].

לאחר ההפעלה, המיקרוגליה הופכת לניידת ביותר, לובשת צורה של אמבואיד עם תהליכים מעובים קצרים, ופסולת תאי פגוציטזה, מפרישה מתווכים פרו-דלקתיים, כגון ציטוקינים, ומייצרות ROS כדי להעצים דלקת חריפה [389].

למרות שנחשב לשמש תפקיד מגן במהלך דלקת חריפה, הפעלה מתמשכת של מיקרוגליה תורמת לדלקת עצבית כרונית ולחוסר איזון חיזור הקשור ל-NDD, וכתוצאה מכך לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה [390, 391].

זה מעורר לולאת משוב חיובית שבה סופראוקסיד שנוצר באמצעות מיטוכונדריה מעצימה את הפעלת המיקרוגליה, ומתחילה ייצור ROS נוסף. כפי שנדון בעבר, ROS יכול לקדם שינויים לאחר תרגום של אנזימי מחזור TCA ולעורר מוטציות mtDNA, אשר בתורן עלולות לסכן את האנרגטיקה ולעורר אי תפקוד מיטוכונדריאלי [392].

סבורים שמקורות הדלק משתנים ב-NDD, וכתוצאה מכך שינויים מטבוליים ספציפיים לתא כדי לשמור על ייצור ATP [393]. הנתונים הניסויים המינימליים הזמינים מצביעים על כך שהחלפת מסלול מטבולי דומה מתרחשת במהלך הפעלת מיקרוגליה.

מחקרים תעתיקים מצביעים על כך שמיקרוגליה מבטאת את כל הגנים הנדרשים עבור OxPhos וגליקוליזה [394]. נתונים מוגבלים מצביעים על כך שמיקרוגליה עוברת תכנות מחדש במהלך ההפעלה כדי להעדיף גליקוליזה על פני OxPhos [395-397].

הפעלת Lipopolysaccharide (LPS) של תאי מיקרוגליה של עכברים שעברו טרנספורמציה (BV-2 cells) הפחיתה OxPhos והורידה את ייצור ATP עם עלייה נלווית בייצור הלקטט [397].

תצפיות אלו מתחזקות על ידי המימון של ייצור לקטט מוגבר וספיגת גלוקוז (ביטוי גבוה של GLUT1 ו-GLUT4) מיקרוגליה מושבתת, המעדיפה גליקוליזה אירובית ועלייה בשטף מסלולי הפנטוז הפוספט [396].

מתווכי דלקת מרובים הנובעים מדלקת עצבית כרונית יכולים להשפיע על חילוף החומרים המיטוכונדריאנרגטי ועל הדינמיקה המיטוכונדריאלית, ובכך לתרום ל-NDDs (נסקרו ב-[387]).

עם זאת, המנגנונים המולקולריים הישירים עדיין אינם מדויקים בתאי עצב ותאי גליה, שבאמצעותם גורמים דלקתיים אלה משפיעים על חילוף החומרים המיטוכונדריאלי.

דיווחים מעטים בתאים לא עצביים מצביעים על כך שמתווכים דלקתיים, TNFand IL-1, מפחיתים את הפעילות של אנזימי מחזור TCA כולל PDH ו-KGDH, עם הפחתה במקביל בפעילות Complex I ו-II [398].

דווח כי פעילות KGDH מופחתת על ידי חומר חמצון שמקורו בדלקת, myeloperoxidase, המווסת במיקרוגליה ברקמת המוח AD [399]. זה מצביע על כך שגורמים דלקתיים יכולים להשפיע על חילוף החומרים של המיטוכונדריה על תאים נגליים ב- AD.

בנוסף, דווח על TNF כדי להפחית את הביטוי של PGC-1 בתאים שאינם נוירונים[400]. עם זאת, משחק הגומלין הישיר בין דלקת עצבית ומטבוליזם מיטוכונדריאלי במחלות דלקתיות שונות נותר מובן בצורה גרועה ולכן מחייב חקירה נוספת.

For more information:1950477648nn@gmail.com