הערכה מחדש של חוסר תפקוד מטבולי בניוון עצבי: התמקדות בתפקוד המיטוכונדריאלי ובאותות סידן חלק 5

מתח חמצוני

מטבוליזם לקוי ב-NDD קשור לייצור של RNS ו-ROS. סימני היכר מרובים של NDD, כולל תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, חלבונים מקופלים שגויים ודלקת הם השלכות ידועות של ייצור מוגבר של RNS/ROS [274].

מטבוליזם הוא תהליך כימי בגוף האדם השולט באיזון של תפקודי חיים רבים. כאשר חילוף החומרים נפגע, זה עלול להשפיע על בריאותו ותפקודו הגופני של האדם. עם זאת, בכל הנוגע לזיכרון, חילוף חומרים לקוי יכול לפגוע בו רק במקרים חמורים.

ברוב המקרים, ההשפעה של חילוף חומרים לקוי על הזיכרון אינה ברורה. אנחנו יכולים לראות את הקשר הזה רק כאשר יש שינוי משמעותי בחילוף החומרים. לדוגמה, הפרעות מטבוליות מובילות לעיתים קרובות לנזק נוירוני, שעלול להשפיע על הזיכרון והיכולת הקוגניטיבית של האדם.

עם זאת, אנחנו לא רוצים לחשוב על הנושא הזה בצורה שלילית. בהשוואה לפגיעה בחילוף החומרים ובזיכרון, עלינו לחשוב יותר כיצד לשפר את חילוף החומרים והזיכרון. הנה כמה הצעות יעילות:

ראשית, שימו לב לבחירת מזונות בריאים בתזונה שלכם, כמו אכילת יותר ירקות, פירות ודגנים. זה יכול לעזור לגוף לספוג יותר חומרים מזינים ולקדם את התפקוד התקין של חילוף החומרים.

שנית, לישון מספיק. חוסר שינה עלול להשפיע על חילוף החומרים וגם להפחית את הזיכרון והיכולת הקוגניטיבית.

שלישית, בצע פעילות גופנית נכונה. פעילות גופנית מתונה יכולה להגביר את קצב חילוף החומרים, לקדם בריאות לב-ריאה, וגם לשפר את התפקוד הפיזי והמוחי.

לבסוף, זיכרון הוא יכולת פלסטית. באמצעות למידה ואימון מתמשכים, נוכל לשפר את הזיכרון והיכולת הקוגניטיבית שלנו. למרות שפגיעה בחילוף החומרים עשויה לפגוע בנו, כל עוד נשפר אותו בצורה הנכונה, עדיין נוכל לחיות חיים בריאים, מאושרים ומספקים. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגברת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה, החשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם אספקת חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.

לחץ עכשיו כדי לשפר את תפקוד המוח

הקשר בין חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, איתות ROS חריג וניוון עצבי נבדק במקומות אחרים [275]. ייצור RNS מוגבר ב-NDD נחשב להתרחש כתוצאה מריכוז גבוה של ICa2+, מה שמגביר את ייצור תחמוצת החנקן (NO) על ידי תחמוצת חנקן עצבית. (nNOS) ואנדותל nitric oxide synthase (eNOS).

עודף NO מקדם בתורו הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי, אשר יכול להחמיר את הפשרה הביו-אנרגטית ולהאיץ ניוון עצבי [276].

זה עשוי להתרחש באמצעות S-nitrosylation הפיך של חלבוני שאריות ציסטאין החשובים להומיאוסטזיס המיטוכונדריאלי כגון פרקין ו-Drp1, כמו גם חלבונים כגון חלבון דיסולפיד איזומראז (PDI) שעוזרים להבטיח קיפול פרוטאין תקין (נבדק ב- [276]).

תחמוצת החנקן מגיבה גם עם סופראוקסיד ליצירת פרוקסיניטריט, אשר משנה באופן בלתי הפיך את שאריות טירוזין באמצעות חנקת טירוזין.

NO מחליש את הגליקוליזה ואת חמצון חומצות השומן באמצעות S-nitrosylation מעכבת של אנזימים מרכזיים במסלולים אלה כגון GAPDH [274, 276]. השפעות כאלה יעכבו את חילוף החומרים על ידי הגבלת הכנסת פחמן למחזור ה-TCA.

יתר על כן, S-nitrosylation של אנזימים במחזור TCA, סינטאז, aconitase, isocitate dehydrogenase, alpha-ketoglutarate dehydrogenase, succinyl-CoA synthetase, succinate dehydrogenase ו-malate dehydrogenase נצפתה [278, 279] ולעיתים קרובות [218, 279] .

בפרט, איזוציטראט דהידרוגנאז הוא שלב מגביל אראט בתוך מחזור TCA [282], ו-S-nitrosylation מעכב של אנזים זה יכול להגביל את שטף TCAcycle ואת חילוף החומרים הכולל של המיטוכונדריה. במורד מחזור ה-TCA, S-nitrosylation יכול לעכב ETCcomplexes I [283-285], IV [286] ו-V (ATP synthase) [287]. חנקת טירוזין גם מעכבת את כל קומפלקסי ETC [288, 289].

לפיכך, ייצור מופרז של RNS ב-NDDs יכול לפגוע בחילוף החומרים של המיטוכונדריאלי על ידי פעולה ישירה על מטרות ומסלולים מרובים. נותר עוד הרבה לקבוע לגבי התפקיד הספציפי של מתח RNS מיטוכונדריאלי בהתקדמות של NDDs.

כמה מחקרים אחרונים תומכים בקשר בין ייצור NO מוגבר ושינוי בפעילות המיטוכונדריה. תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים המבטאים את המוטציה A53T ב-synuclein, הגורמת ל-PD משפחתי, מציגים ירידה בנשימה המיטוכונדריאלית המיוחסת ל-S-nitrosylation חריגה של גורם השעתוק MEF2C, מה שמוביל לפגיעה בביטוי PGC1[290].

השפעה דומה של MEF2 S-nitrosylation לא תקינה קשורה לניוון עצבי ב-AD [291]. כל פגיעה ראשונית בפעילות הנשימה המיטוכונדריאלית יכולה לעורר עודף ייצור ROS ו-RNS, מה שמוביל ללחץ חמצוני או ניטרוסטיבי נוסף [112, 292, 293] הניזון בחזרה לפגיעה במטבוליזם המיטוכונדריאלי.

בהתאם לתפיסה זו, ייצור ROS מוגבר על ידי ה-ETC אכן נצפה בניוון עצבי [274, 294]. בעוד שייצור ROS מוגבר ב-NDDs עשוי להיות תוצאה ישירה של ריכוז מוגבר של mCa2+, מפתה לשער שייצור NO תאי מוגבר. עשוי גם לתרום להשפעה זו על ידי התחלת תפקוד לקוי של ETC.

לבסוף, ראוי לציין שקיימים נתונים גם בתפקיד מגן נוירו עבור תחמוצת החנקן בחלק מה-NDD.

כפי שנסקר על ידי Calabrese וחב', בהקשר של פיזיולוגיה נורמלית, NO יכול להפעיל השפעות נוירו-הגנה באמצעות מספר מנגנונים כולל גירוי של מסלולי איתות פרו-survivalAkt ו-Cyclic-AMP-responsive-element binding protein (CREB), S-nitrosylation של הקולטן NMDA להגביל ספיגת Ca2+ תאית ורעילות אקסיטוטיות, מעכבת S-nitrosylation של קספסות, והוספה של heme oxygenase 1 כדי לעורר ייצור נוגדי חמצון תאי [295].

תקנת תמלול

מספר תצפיות מצביעות על כך ששינויים בתוכניות תעתיק תורמים לשינוי בחילוף החומרים בNDDs. הביטוי של גנים מרכזיים של אנרגיה ומטבוליזם, כמו רכיבים של ה-ETC, מופחת הן ברמות ה-mRNA והן ברמות החלבון במוחות AD שמנותחים לאחר המוות [262].

יתר על כן, דיכוי שעתוק של PGC-1, קו-פעיל שעתוק עם תפקיד מרכזי בביוגנזה של המיטוכונדריה, נצפה במודלים של עכברים של HD [270]. דוגמאות אלה ממחישות תופעה כללית, המשותפת ל-NDDs, של ירידה בתעתוק של גנים המעורבים במיטוכונדריה ובמטבוליזם חמצוני [296].

נותרה עבודה רבה כדי לקבוע את המנגנונים האחראים, אבל כמה ראיות תומכות ברעיון ששיקום התמלול מועיל ב-NDD. באופן ספציפי, הפעלה של גורמי שעתוק כולל CREB, NF-κB ו-NRF2 היא מודלים וריניים מגנים של מחלות אלו (נסקרו ב- [174, 297]).

מעניין לציין שפעילות גופנית ופעילות אירובית יכולים להפעיל חלק מגורמי השעתוק העצורים הללו [174]. לפיכך, שאלה מעניינת היא האם הפרעה בתנועה והפחתת הפעילות הגופנית בחלק מה-NDD מפחיתות את ההפעלה של תוכניות שעתוק מועילות, ולכן מובילות לפגמים נוספים בתעתיק ובמטבוליים.

דוגמה אחת לאופן שבו שעתוק גנים מטבולי עשוי להשתבש ב-NDDs היא על ידי פגיעה בקולטן המופעל על ידי Peroxisome proliferator (PPAR)-co-activator 1 (PGC-1).

כפי שנסקר במקום אחר [298], PGC-1 מופעל על ידי AMPK בתקופות של לחץ מטבולי, ובהתאמה עם גורם התעתוק NRF-1מגביר את הביטוי של גנים גרעיניים המעורבים ביוגנזה אינמיטוכונדריאלית [299, 300] .

PGC-1 גם מעלה ויסות של גנים מיטופגיים [301, 302] ולכן יכול להשפיע על בקרת איכות המיטוכונדריה, התחלופה ותוכן המיטוכונדריאלי נטו. NDDs קשורים בדרך כלל עם ביטוי מופחת של PGC-1, מה שכנראה מייצג מנגנון נפוץ לפגיעה מטבולית במחלות אלו.

ביטוי מופחת של PGC-1 נצפה בחולי אלצהיימר ובמודל העכבר TG2576 של AD (ביטוי מהונדס של המוטציה השוודית APP)[303].

צורות מוטנטיות של פרסנילין הקשורות ל-AD משפחתי קשורות לביטוי PGC-1 מופחת[304], בעוד ששיקום חוץ-גופני של PGC-1 בתאי AD משפר את התפקוד הכללי [303, 305].

זה מצביע על כך שתפקוד PGC-1 מופחת, ואולי פגיעה במיטוכונדריה שלאחר מכן, תורמים לפתוגנזה של AD. עדויות דומות להפחתת פעילות PGC-1 מדווחות במחלת פרקינסון.

חולי PD מציגים ביטוי מופחת של גני יעד של PGC-1, כגון רכיבים של ETC [306]. במודלים של תאים ובעלי חיים, אובדן של PGC-1 מגביר את הרגישות ל-PD [307,308], בעוד שביטוי יתר של PGC-1 מגן מפני מוות נוירוני [306, 309]. מחקרים אחרונים מצביעים על כך שהחלבון PARIS (גן ZFN746), שבדרך כלל נמצא בכל מקום על ידי פרקין, יכול לדכא את ביטוי PGC-1 [310].

לפיכך, אובדן פרקין ב-PD עשוי לעורר הצטברות של PARIS והורדת ויסות של PGC-1. לתמיכה בתפיסה זו, הזרקה סטריאוטקטית של PARIS רקומביננטית לתוך ה-substantia nigra של עכברים גורמת למוות נוירוני, אך הדבר נמנע על ידי הזרקה בו-זמנית של PGC אקסוגני רקומביננטי -1 [310]. יחד, נתונים אלה תומכים ברעיון שירידה בוויסות של PGC-1 הוא מוטציות משניות של גן NDD סיבתי, אך מפחית את תכולת המיטוכונדריה ומשבש את בקרת האיכות, ובכך מקדם חוסר תפקוד נוירוני והתקדמות המחלה.

מחלת הנטינגטון קשורה יותר לפגמים באיתות PGC-1 מאשר מחלות NDD אחרות. מחיקת PGC-1 בעכברים גורמת לניוון עצבי ולחדש את הסימפטומים של HD [311, 312], ואינדוקציה של PGC-1 יכולה להציל תסמיני HD בעכברים[313].

כצפוי, חולי HD ומודלים של עכברים מציגים ביטוי מופחת של PGC-1 וביטוי מופחת של מיטוכונדריאלגנים [314]. ניתן להסביר תכונות אלו על ידי התקשרות של חלבון האנטינגטין מוטנטי למקדם PGC-1, אשר מדכא את שעתוק PGC-1 [270].

מחיקת PGC-1 בדגמי עכברי HD מחמירה ניוון עצבי, בעוד שביטוי יתר סטריאטלי של PGC-1 מספיק כדי להגן מפני ניוון עצבי [270]. ככל הנראה, PGC-1 ממלא תפקיד מרכזי בהתקדמות של NDs, וכך גם יעד טיפולי אטרקטיבי.

איתות אינסולין

מחקרים מרובים תומכים בקשר בין איתות אלטרדינסולין ו-NDD. חילוף חומרים שונה של גלוקוז נפוץ הן בAD והן ב-PD [174, 315], ושתי המחלות הללו קשורות לסוכרת מסוג 2 [316-318].

ואכן, רבים מאותם גורמי סיכון לפיתוח השמנת יתר או סוכרת (חוסר פעילות גופנית, צריכת קלוריות מופרזת וכו') נוטים להתפתחות של NDDs, במיוחד AD ו-PD [319].

וריאנטים בגנים של מסלול איתות אינסולין, כגון AKT [320] ו- GSK3 [321], מעלים את הסיכון ל-PD. לפיכך, ירידה בתגובתיות לאינסולין ופגיעה בניצול הגלוקוז עשויים לתרום לפגיעה בחילוף החומרים העצבי של חלק מחולי NDD. זה מייצג עדות נוספת לכך שירידה בבריאות המטבולית עשויה ליזום התפתחות NDD.

מעבירי הגלוקוז GLUT1 (לא רגיש לאינסולין) ו-GLUT3 (רגיש לאינסולין) מופחתים במוחות AD [322, 323]. שינויים אלה עשויים להגביל את ספיגת הגלוקוז במוח ולתרום לליקויים קוגניטיביים ב-AD[324].

דו"ח שמפחית את ביטוי GLUT1 במודלים של ADmouse ומחמיר את עומס העמילואיד, ניוון נוירו ותפקוד קוגניטיבי [325] תומך ברעיון זה. בנוסף, מחסור באינסולין מעדיף זרחון של טאו ופיתוח פתולוגיה נוירו-פיברילרית [326], ומחזק את הרעיון ששיבש איתות אינסולין מקדם התקדמות AD.

בהסכמה, מטבוליזם לקוי של גלוקוז הוא תכונה מתועדת היטב של מוחות PD [174], ורמות נמוכות יותר של חמצון פירובט נצפו בפיברובלסטים PD [111]. השפעות אלה משובצות במודלים של בעלי חיים של PD [327-329] ועשויות לשקף איתות אינסולין לקוי.

הפעלת AKT, מטרה קלאסית במורד הזרם של איתות אינסולין, מופחתת ב-substantia nigra של PDbrains ובמודלים תאיים in vitro של PD [330-333].

מוטציות גנטיות בחלבונים המקושרים ל-PD, כולל DJ-1 ו-PINK1, קשורות גם לאיתות מופחת AKT [334] ומספקות ראיות נוספות לשינוי בהיענות לאינסולין במחלה זו. במידה ששינה איתות אינסולין/AKT מגביל את חילוף החומרים של פחמן (כלומר, גלוקוז) בתוך נוירונים, זה יגביל את קלט הדלק למחזור ה-TCA ויקטין את ייצור ה-ATP של המיטוכונדריאל [335].

אנרגטיקה מוגבלת של המיטוכונדריה עשויה להיות רק תוצאה אחת של ירידה בספיגת גלוקוז או ניצול ב-PD. נוירונים דופמינרגיים אינם סובלים את הרעבה של גלוקוז [336], ומספיק מניעת גלוקוז במבחנה כדי לגרום לצבירה של סינוקאין ומוות של נוירונים דופמינרגיים [337].

נתונים אלה תומכים ברעיון כי ניצול לקוי של גלוקוז הוא מניע מוקדם לפתולוגיה של PD ועלול להוביל לא רק לפגיעה במטבוליזם המיטוכונדריאלי אלא גם לעמילואידוזיס ומוות נוירוני.

חילוף חומרים שונה של גלוקוז הוא תכונה מוקדמת של HD, למרות שהביטוי של מעבירי גלוקוז הוא נורמלי בשלבים הראשונים של המחלה [153, 338, 339].

פגם זה מוסבר על ידי לוקליזציה מופחתת של טרנספורטרים של גלוקוז בממברנת הפלזמה הנוירונית [340]. מעניין לציין כי פגמים בחילוף החומרים נצפים לפני ניוון סטריאטלי, וחילוף חומרים מופחת של גלוקוז מתאם מאוד עם התקדמות HD [341-343].

המימון שמגביר את הביטוי של GLUT3 או אנזימים המעורבים במטבוליזם של גלוקוז יכול להגן מפני התקדמות HD [344, 345] מחזק דעה זו.

For more information:1950477648nn@gmail.com