הערכה מחדש של חוסר תפקוד מטבולי בניוון עצבי: התמקדות בתפקוד המיטוכונדריאלי ובאותות סידן חלק 2

שליטה, צבירת חלבונים, חוסר תפקוד תאי מתקדם וניוון עצבי. ידוע על כמה מהדהידרוגנאזות המיטוכונדריאליות שהוזכרו לעיל (PDH, -KGDH ו-ICDH) כמוסדרים על ידי ריכוז Ca2+ בתוך המטריצה ​​המיטוכונדריאלית [63-65].

חלבון הוא אחד ממרכיבי התזונה החשובים ביותר לגוף האדם וקשור קשר הדוק לתפקוד הקוגניטיבי ולזיכרון של המוח שלנו. חלבון הוא מקרומולקולה המורכבת ממספר חומצות אמינו. הוא ממלא תפקידים רבים וחשובים בגוף, כמו יצירת היחידה הבסיסית של הרכב התא, השתתפות בחילוף החומרים, נשיאת חמצן ושמירה על תפקוד מערכת החיסון. בתהליך הקוגניציה והזיכרון, תהליכים חשובים כמו סינתזה של נוירוטרנסמיטורים ונוירוטרנסמיטורים וכן ויסות ביטוי הגנים מחייבים השתתפות של חלבון.

בנוסף, מחקר מדעי הראה גם כי קיים קשר בלתי נפרד בין צבירת חלבונים לזיכרון. מחקר חשוב מצא שחלבון עצבי בשם טאו במוח יצטבר בצורה חריגה במוחם של חולים במחלות ניווניות עצביות כמו מחלת אלצהיימר ומחלת אלצהיימר, שהיא גם אחד הביטויים העיקריים של מחלות אלו. זה מראה שמבחינת שמירה על זיכרון ובריאות המוח, הקיפול הנכון והמבנה היציב של החלבון חשוב מאוד לתפקוד תקין של התאים ולתפקוד המוח.

איך להבטיח שנצרוך מספיק חלבון כדי לשמור על גוף בריא ורמה אינטלקטואלית? זה מאוד פשוט. אנחנו רק צריכים לצרוך מספיק חלבון בתזונה היומית שלנו. מזונות חלבוניים עשירים, כגון עוף, דגים, שעועית ומוצרי חלב, יכולים להיות המקור העיקרי לתזונה היומית שלנו. מבנה תזונה סביר וצריכת תזונה מאוזנת יכולים לא רק להבטיח את בריאותנו ותפקוד הגוף שלנו אלא גם למלא תפקיד מסוים בשמירה על בריאות המוח והשלמת זיכרון.

בקיצור, חלבון הוא רכיב תזונתי חשוב שהכרחי לבריאות האדם ולהתפתחות אינטלקטואלית. צריכה נכונה ומבנה תזונה מדעי יכולים להבטיח שגוף האדם סופג מספיק חלבון ולהבטיח התפתחות ותפקוד תקינים של המוח והגוף. עלינו לשים לב חיובית לצריכת חלבון ולהשפעתה על בריאות המוח. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון. Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטרים, כמו הגברת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה, החשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם את אספקת החמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח מקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי להגביר את הזיכרון

התגובות המזרזות על ידי ה-Ca2+-דהידרוגנאזות המיטוכונדריאליות המווסתות הן שלבים מגבילי קצב במחזור ה-TCA, ולכן תוכן Ca free2+במטריקס המיטוכונדריאלי הוא מווסת עיקרי של תפוקה מטבולית.

פעילות PDH עולה עם דה-פוספורילציה של תת-יחידת ה-E1 שלו, המתווכת על ידי הפוספטאז הרגיש Ca2+- (PDP1) [64]. בנוירונים, זרימת Ca2+ דרך תעלות Ca2+ תלויות מתח נדרשת עבור היתוך של שלפוחיות סינפטיות עם קרום הפלזמה ושחרור של נוירוטרנסמיטורים במרווח הסינפטי [66, 67].

תקשורת עצבית באמצעות שידור סינפטי הוא תהליך תובע אנרגיה, ולמיטוכונדריה יש תפקיד קריטי בתהליך זה על ידי אספקת ATP (דרך OxPhos) ועל ידי חציצה של Ca2+/iCa2+ סינפטית כדי לווסת שחרור נוירוטרנסמיטר[68] .

הוויסות והחציצה היעילים של ICa2+ הם קריטיים למניעת רעילות נוירונית. מיטוכונדריה והרשת האנדופלזמית (ER) שניהם מאפננים משמעותיים של איתות ICa2+ והתפקיד של ER בחציצה של ICa2+ נוירונים ידוע [69, 70].

עם זאת, ההבנה שלנו לגבי אחסון mCa2+ בנוירונים מוגבלת ומתפתחת. Ca2+ נכנס למטריצה ​​המיטוכונדריאלית דרך ערוץ המיטוכונדריאל סידן uniporter (mtCU) [71, 72] ומופעל דרך מחליף mitochondrialNa+/Ca2+ (NCLX) [73, 74].

כל ליקוי בתפקוד של חילופי mCa2+ או קיבולת חציצה של מטריקס יכול להוביל לליקויים בהומיאוסטזיס Ca2+ המיטוכונדריאלי וכתוצאה מכך לעומס יתר של mCa2+, עקה חמצונית, חוסר תפקוד מטבולי ומוות של תאים שעלולים לגרום או להקדים את AD פתולוגיה [75–78].

אנו ואחרים דיווחנו שהפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי והמטבולי הם התורם העיקרי לפתוגנזה של AD, כאשר אי תפקוד נצפים לפני הופעת אגרגטים A ו-NFTs [18, 77, 79, 80].

מצאנו שינויים בביטוי של גנים לטיפול ב-mCa2+ בדגימות שבודדו מהמוח של חולי SAD לאחר המוות ובמודל העכבר הטרנסגני המשולש של AD (3xTg-AD) לפני פתולוגיה נצפית של AD [77].

התצפיות שלנו מצביעות על כך שעומס יתר של mCa2+ הנגרם כתוצאה משיפוץ תלוי-גיל של מכונות החלפת mCa2+ תורם להתקדמות של AD על ידי קידום תפקוד מטבולי ומיטוכונדריאלי.

מצאנו גם ירידה ב-OxPhoscapacity בקווי תאים APPswe (מוטציה שוודית K670N, M671L), מה שמספק עדות נוספת לפגיעה במטבוליזם המיטוכונדריאלי ב-AD [77].

חשוב לציין, ההצלה הגנטית של קיבולת הפליחה של mCa2+ עצבית על ידי ביטוי של NCLX בעכברי 3xTg-AD הספיקה כדי לחסום פתולוגיה דמוית AD תלוי גיל [77].

תוך שימוש באסטרטגיות פרוטאומיקה השוואתיות כמותיות בעכברים AD, קבוצות אחרות דיווחו על שינויים משמעותיים בפרוטאום המיטוכונדריאלי, כולל מחזור חומצת לימון, OxPhos, חילוף חומרים של פירובטים, גליקוליזה, עקה חמצונית, הובלת יונים, אפופטוזיס וסינתזת חלבון מיטוכונדריאלי, סינטזת חלבון המיטוכונדריאלי של AD7 9. –81].

עדות נוספת לחוסר ויסות של mCa2+ ממטבולומיקה במודל A-transgenic C. elegans (GRU102), שבו המחברים הראו הפחתה בשטף מחזור TCA לפני הופעת שקיעת A משמעותית, עם הירידה הגדולה ביותר שנצפתה בפעילות -KGDH .

נוק-דאון של -KGDH בתולעי שליטה גרר הפחתות הן בנשימה הבסיסית והן בנשימה המקסימלית כמו זו שנצפה במודל תולעי AD [18].

תצפיות אלו מצביעות על כך שפעילות מופחתת של -KGDH לבדה מספיקה כדי לשחזר את החסרים המטבוליים שנצפו ב-AD, והיא תואמת מחקר של Yao et al.[46] שבו 3-עכברים בני חודש 3xTg-AD נמצאו כבעלי נשימה מיטוכונדריאלית מופחתת ופעילות PDH, יחד עם ייצור ROS מוגבר [46]. בסך הכל, נתונים אלה מצביעים על כך שחוסר ויסות mCa2+ הוא ככל הנראה אירוע מוקדם ב-AD.

מיטוכונדריה הן דינמיות מאוד, ומציגות מטבוליזם ספציפי לסוג תא במוח [37, 82]. האקסונלמיטוכונדריות נראות קטנות ודלילות ואילו המיטוכונדריות הדנדריטיות מוארכות וצפופות יותר [82].

כדי להבטיח אספקת אנרגיה מתאימה, במיוחד באזורים מרוחקים של האקסונים, המיטוכונדריה חייבת להיות ממוקמת כראוי. ואכן, המיטוכונדריה עוברות הובלה אקסונלית דו-כיוונית, כולל הובלה אנטרוגרדית (מגוף התא לאקסון) הובלה וטררוגרדית (מאקסון לגוף התא) [83, 84].

הובלה אקסונלית מתווכת על ידי חלבוני ATP-hydrolyzingmotor (kinesin-I עבור anterograde ו-dyneinfor retrograde) כדי להעביר מטען לאורך מסלולי microtubule[85] ונראה כי פגמים בהובלה מציגים סימני היכר של AD [86, 87].

פגמים בהובלה אנטרוגרדית מביאים לאספקה ​​לא מספקת של ATP בסינפסה, וכתוצאה מכך רעב סינפטי וחוסר תפקוד, תכונה פתולוגית מוקדמת של AD [36].

באופן דומה, תחבורה רטרוגרדית פגומה יכולה להוביל להצטברות של מיטוכונדריה פגומות, מה שעלול לפגוע במנגנוני בקרת איכות המיטוכונדריה, שצוין גם להתרחש ב- AD [88].

לאחרונה, נתונים ממודל העכבר APP-PS1 הראו הפחתה בצפיפות המיטוכונדריה הנוירונית סביב רובדי עמילואיד, דבר המצביע על פגיעה בהובלה המיטוכונדריאלית ו/או בקרת איכות ב- AD [37].

יתר על כן, מספר מחקרים מצביעים על כך שההובלה האקסונלית של חלבונים הקשורים ל-AD הופכת לקויה בשלב מוקדם של התקדמות המחלה, וכתוצאה מכך הצטברות של מטען רעיל אשר מעלה הצטברות חלבון, נפיחות אקסונאלית וחוסר תפקוד עצבי [36, 87].

המנגנונים המווסתים את ההובלה האקסונלית אינם מובנים לחלוטין, אך מחקרים מסוימים מצביעים על כך שהוא מתווך על ידי האינטראקציה של חלבון מוטורי קינזין עם חלבוני המיטוכונדריה המתאמים, מירו ומילטון (הידוע כמשפחת חלבון הטרפיקקינזין (TRAK) [89].

Miro הוא GTPase עם שני תחומי EF-יד קושרים Ca2+, הממוקם לממברנה המיטוכונדריאלית החיצונית (OMM) ויש לו תפקיד חיוני בוויסות התלוי Ca2+- של הובלה מיטוכונדריאלית. באופן מסקרן, Miro1 עשוי לשמש גם כחיישן Ca2+ ציטופלזמי ועשוי להגביר את קליטתmCa2+ באמצעות אינטראקציה עם ה-N-terminaldomain של MCU [90, 91].

עלייה ב-mCa2+ הוכחה כמעכבת את התחבורה האקסונלית המיטוכונדריאלית וחסימת זרימתmCa2+ למיטוכונדריה על ידי עיכוב ישיר של MCU משפרת את הסחר המיטוכונדריאלי באקסונים [90].

בעוד מנגנונים מולקולריים רבים תורמים ככל הנראה לפתוגנזה של AD, הנתונים מצביעים על כך שעומס יתר של neuronalmCa2+ הוא מתווך ראשוני של התקדמות AD, הגורם לפגיעה בחילוף החומרים המיטוכונדריאלי וייצור ATP, הובלה מיטוכונדריאלית ופתיחת נקבוביות מעבר מיטוכונדריה (mPTP) מוגברת (איור 1). זה בתורו גורם לאובדן התפקוד הסינפטי, שקיעת עמילואיד, פתולוגיה של טאו ומוות תאי.

מחלת פרקינסון (PD)

PD הוא ה-NDD השני בשכיחותו המשפיע על % מהאוכלוסייה מעל גיל 60 [92]. זה מאופיין קלינית על ידי חוסר תפקוד מוטורי כגון רעד (רעידות לא רצוניות), ברדיקינזיה (אטיות בתנועות), נוקשות (התנגדות לתנועה) ואקינזיה, כמו גם הפרעות לא מוטוריות כגון דיכאון, חרדה, עייפות ודמנציה.

תסמינים אלו נגרמים על ידי הפחתה של המוליך העצבי דופמין עקב ניוון של נוירונים דופמינרגיים ב-pars compacta של ה-substantia nigra במוח האמצעי ותצהיר של תכלילים חלבוניים תוך-עצביים הידועים כגופי Lewy המורכבים בעיקר מ-synuclein [93]. רוב מקרי ה-PD הם ספורדיים ללא סיבה יחידה ידועה.

PD משפחתי קשור למוטציות בגנים רבים כולל SNCA (-synuclein)[94], PRKN (parkin) [95], PARK7 (DJ-1) [96], LRRK2 (קינאז חוזר עשיר בלאוצין 2) [97 ], ו- PINK1 (קינאז 1 המושרה על ידי פוספטאז וטנסין (PTEN) [98].

מחקרים מצביעים על כך שמוטציות הומוזיגוטיות בפרקין הן הגורם השכיח ביותר ל-PD של צעירים, אך תפקידן ב-PD אידיופתי אינו ברור.

מוטציות בפארקין אינן קשורות באופן מהימן לפתולוגיה של גוף לוי. בדיקה שלאחר המוות של חולים עם מוטציות פרקין מראה פנוטיפ קליני של אובדן נוירוני דופמינרגי וגליוזיס אך ​​חסר פתולוגיה של גוף Lewy.

עם זאת, זה נותר שנוי במחלוקת מכיוון שמספר דיווחי מקרים מדגימים נוכחות של פתולוגיה של Lewy בחולים עם מוטציות פרקין. יש צורך במחקרים נוספים כדי להגדיר אם פתולוגיית הגוף של פרקין ו-Lewy נמצאת במסלולים ליניאריים (נסקרו ב- [99]).

הטיפול התרופתי ב-PD מוגבל ומתמקד בעיקר בהגברת רמות הדופמין באמצעות מתן -3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA או Levodopa), אשר עובר חילוף חומרים לדופמין לאחר חציית מחסום הדם-מוח [100 , 101].

עם זאת, טיפול זה יעיל רק בשלבים המוקדמים של המחלה, מספק הקלה סימפטומטית עם תופעות לוואי שליליות רבות, ואינו מספיק כדי לחסום את התקדמות PD [15, 102], דבר המצביע על צורך מכריע בטיפולים חדשים ויעילים [103, 104] .

למרות שהמנגנונים המדויקים של פתוגנזה של PD אינם ברורים, אירועים מולקולריים אפשריים רבים הוצעו לתרום לתהליך זה. הפרעות בתפקוד מיטוכונדריאלי וביו-אנרגטיה לקויה של תאית הופיעו כמנגנונים סבירים שמניעים פתוגנזה של PD במספר מחקרים [105, 106]. נוירונים דופמינרגיים צורכים פי 20 יותר אנרגיה בהשוואה לנוירונים אחרים בגלל המבנה האנטומי שלהם (אקסונים ארוכים ומסועפים נרחבים), מספר רב יותר של אתרי שחרור המשדרים ופעילות הקוצב שלהם [107].

הדרישה האנרגטית הגבוהה של נוירונים דופמינרגיים הופכת אותם לרגישים יותר לתפקוד טומיטוכונדריאלי ובסופו של דבר למוות של תאים בהשוואה לתאי עצב אחרים [108, 109]. פגמים בנשימה המיטוכונדריאלית נתמכים על ידי ממצאים של ניצול מופחת של גלוקוז בחולי PD [110], כמו גם מופחת חמצון פירובט בפיברובלסטים שמקורם בחולי PD [111], אשר מרמזים על כניסה מופחתת של אצטיל-CoA למחזור TCA. המחקר הראשון שהראה כי פגמים בנשימה המיטוכונדריאלית עשויים להיות PD סיבתי הגיע בתחילת שנות ה-80. במחקר זה, עיכוב ניסיוני של קומפלקס I (NADH-ubiquinone reductase) של ה-ETC היה מספיק כדי לגרום לפרקינסוניזם[112, 113].

זה נתמך באופן עקבי על ידי תצפיות על הפחתה עמוקה בפעילות ETC, בעיקר מורכבת I, ב-substantia nigra, בטסיות הדם ובשריר השלד של חולי PD [114]. יתרה מזאת, מעכבי קומפלקס I, כגון MPP+ (1-מתיל-4-פנילפירידיניום), 6-הידרוקסידופמין, רוטנון ואנונאצין מרמזים על פנוטיפים דמויי PD, מה שמצביע על כך שהפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי מספיקה כדי לקדם אי תפקוד עצבי. בפ"ד [115–117].

קומפלקס I הוא נקודת כניסה מרכזית של האלקטרונים הקדמיים לשרשרת הנשימה והוא אחראי על 40% מייצור ATP המיטוכונדריאלי [118, 119]. בנוסף לקומפלקס I, דווחה הפחתה בפעילות קומפלקס II ו-III וגורם שעתוק ה-DNA המיטוכונדריאלי (mtDNA), TFAM, גם בחולי PD [120-122].

קיבולת ETC מופחתת ב-PD עלולה לגרום להפחתה משמעותית ב-ATP [123] וכתוצאה מכך למשבר אנרגיה תאית שיכול להשפיע על תהליכים שונים כולל (1) משאבות פרוטונים תלויות ATP המניעות הצטברות שלפוחית ​​​​הדופמין [124, 125]; (2) הובלה אקסונלית של מטען [126]; (3) דינמיקה של המיטוכונדריה (איחוי, ביקוע, תחלופה, ביוגנזה ותחבורה) [127, 128]; ו-(4) מערכות פירוק חלבון תלויות ATP (למשל יוביקוויטין-פרוטאזום ואוטופגיה) [129, 130].

בנוסף, מחסור מורכב I ו-III ב-PD קשור לייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים הפוגעים עוד יותר בתפקוד המיטוכונדריה, מניעים צבירת חלבונים ומגיעים לשיא במוות תאי [131-133].

הדופמין הוא מאוד לא יציב ומסודר בתוך שלפוחיות סינפטיות באמצעות טרנספורטר מונואמין שלפוחית ​​תלוי-ATP.

אם לא מפורש, הוא עובר חילוף חומרים על ידי מונואמין אוקסידאז למטבוליט הדופמין הרעיל 3,4 dihydroxyphenylacetaldehyde, התורם ללחץ חמצוני, פתיחת mPTP ומוות של תאי עצב דופמינרגיים [134].

במהלך העשורים האחרונים, נמצאו הרבה מוטציות גנטיות הקשורות ל-PD כמעוררות שינויים בתפקוד המיטוכונדריאלי ובחילוף החומרים, התומכים בדעה שחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי מעורב באובדן תאי עצב הקשור ל-PD משפחתי ולהיפך [98]. קרום מיטוכונדריאלי [135] מעכב את פעילות קומפלקס I ומעודד עקה חמצונית [136].

האינטראקציה של -synuclein עם המיטוכונדריה יכולה לגרום לשחרור ציטוכרום, רמות mCa2+ מוגברות, שינויים במורפולוגיה המיטוכונדריה וירידה בנשימה המיטוכונדריה.

יחסי גומלין של סינוקלין-מיטוכונדריה עשויים גם לעכב פינוי אוטופגי ולהגביר את נטיית הצבירה שלו (נסקרה ב-[137]). מחקר שנערך לאחרונה העלה כי ליקויים במיטוכונדריה מתרחשים עם היווצרות גוף Lewy [138].

יתרה מזאת, אובדן מוטציות תפקוד ב-DJ-1 גרם לליקויים ב-OxPhos ולהרכבה מורכבת I וכתוצאה מכך ייצור ATP מופחת, מתח חמצוני והגברת הגליקוליזה [139, 140].

ממצאים אלה מעלים את האפשרות שחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי הוא צבירה סיבתית של חלבון בלתי מסתגל. יתר על כן, פרקין, כליגאז E3 יוביקוויטין, מעורב ישירות בפירוק הפרוטאזומלי של אגרגטים חלבונים.

זה ממקם את הטומיטוכונדריה ומונע שחרור ציטוכרום c, נפיחות מיטוכונדריה והצטברות של -synuclein, שעשוי להגן על נוירונים דופמינרגיים מפני תפקוד מיטוכונדריאלי ותפקוד לקוי [141-143].

פרקין ו- PINK1 נדרשים לבקרת איכות המיטוכונדריה [144, 145]; לפיכך, אובדן תפקוד פרקין/PINK1 הוא השערה לגרום להצטברות של מיטוכונדריה לא מתפקדת הפוגעת בתפקוד הנוירוני.

מחקרים קודמים גילו כי נוירונים חסרי PINK1 מציגים ריפלוקס מופחת של mCa2+ תלוי NCLX וכתוצאה מכך עומס יתר של Ca2+ של מטריקס ובעקבותיו פתיחת mPTP, מתח חמצוני מיטוכונדריאלי, Δψm נמוך יותר ו-OxPhos מופחת [146].

יתר על כן, פיברובלסטים שמקורם בחולים עם מוטציות PINK1 הפגינו גם מטבוליזם מיטוכונדריאלי לקוי, Δψm נמוך ונשימה נמוכה, אשר היה קשור לזמינות מצע מופחתת [147].

בנוסף, ההפעלה של זרחון תלוי NCLXvia חלבון קינאז A (PKA) של סרין 258, אתר רגולטורי משוער של NCLX, מגבירה ריפלוקס mCa2+ ומגנה על נוירונים ורודים -1 חסרי תפקוד מיטוכונדריאלי ומוות תאי [148] .

פרדיגמה זו מתאימה לדיווחים קודמים שבהם עומס יתר של mCa2+ שנגרם על ידי ספיגה מוגברת של mCa2+ (באמצעות ERK1/2-upregulation תלוי של MCU) גרם לניוון דנדריטי במודל PD משפחתי מאוחר (מוטציה ב LeucineRich Repeat Kinase 2) [149], ודיווח על ביטוי יתר של MCU המעורר מוות תאים אקציטוטוקסי [78].

באותו קו, עיכוב של MCU מגן בדגמי דגי זברה של PD [150, 151]. ממצאים אלו מצביעים על כך שעומס יתר של2+mCa תורם להתקדמות PD.

לסיכום, עדויות הולכות וגדלות תומכות במרכזיות של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ושל מטבוליזם PD ספורדי ומשפחתי כאחד, וכתוצאה מכך ללחץ חמצוני, תפקוד לקוי של ETC, בקרת איכות מיטוכונדריאלית לקויה, צבירת חלבונים, תפקוד תאי מתקדם וניוון עצבי.

מחלת הנטינגטון (HD)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 bp) בתוך רצף הקידוד של גן האנטינגטין (HTT).

חלבון האנטינגטין מוטנטי (mHtt) נוטה לביקוע פרוטאוליטי, קיפול שגוי והצטברות. מבחינה קלינית, HD מאופיין בחוסר תפקוד מוטורי, קוגניטיבי והתנהגותי מתקדם, בעיקר בגלל אובדן של נוירונים קוצניים בינוניים של חומצה אמינו-בוטירית (GABAergic) בסטריאטום [152].

השערת הפגיעה באנרגיה של HD הוצעה לראשונה בתחילת שנות ה-80 מתוך תצפיות קליניות, שחשפו פגמים בניצול הגלוקוז המוחי וירידה במשקל בחולים עם HD [153, 154].

באופן עקבי, עדויות משכנעות ממחקרי PET מצביעות על ירידה בניצול הגלוקוז במוחות HD [155, 156], המצביעות על פגם בחילוף החומרים. בנוסף, בהשוואה לאוכלוסיית ביקורת, ילדי HD פרה-סימפטומטיים, ללא תסמינים ברורים, חשפו מדד מסת גוף נמוך יותר המצביע על חוסר ויסות אנרגטי והפרעות בצמיחה האנאבולית [157].

בחולי HD, אנזימים מרכזיים רבים של מחזור TCA, ETC מציגים ביטוי מופחת, כולל PDH,SDH, קומפלקס II, III ו-IV [158]. בנוסף, חולי HD מגבירים את ייצור הלקטט בשלב הפרה-סימפטומטי של HD, מה שמעיד על הפחתה אפשרית של חילוף החומרים המיטוכונדריאלי הבלתי חמצוני ומעבר מטבולי מ-OxPhos לגליקוליזה [159-162].

עיכוב בלתי הפיך של SDH על ידי מתן כרוני של 3-חומצה nitro propionic הן במכרסמים והן בנגעים אזוריים שאינם אנושיים בסטריאטום בליווי פתולוגיה דמוית HD [163-165].

תוצאות אלו מצביעות על כך שפגמים באנזימי מפתח במחזור TCA מספיקים כדי להניע פתולוגיה של HD.

יתר על כן, טיפול במודל עכבר HD עם קו-אנזים Q וקריאטין לתוספת אנרגיה הביא לאריכות ימים ולשיפור התפקוד המוטורי [166, 167], דבר המצביע על כך ששיפור תפקוד המיטוכונדריאלי והביו-אנרגטיות התאית היא גישה טיפולית אפשרית לטיפול ב-HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com