הערכה מחדש של הפרעות בתפקוד מטבולי בניוון עצבי: התמקדות בתפקוד המיטוכונדריאלי ובאותות סידן חלק 3

שינויים שונים אחרים בתפקוד המיטוכונדריאלי דווחו ב-HD. לאחרונה, בדיקה של תאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs) ותאי גזע עצביים מובחנים מ-HD חשפה מורפולוגיה שונה של מיטוכונדריה (מבנה עגול ומפוצל), נשימה מיטוכונדריאלית נמוכה יותר, ירידה ברמות ATP ופעילות מורכבת III, הפעלה של אפופטוזיס ו[גליקוליזה מוגברת]. 168].

מחלת הנטינגטון היא הפרעה גנטית הפוגעת במערכת העצבים של החולה. למרות שלמחלת הנטינגטון יכולה להיות השפעה רבה על בריאותו הפיזית והנפשית של החולה, אין זה אומר שהם אינם יכולים לשמור על רמת זיכרון מסוימת.

אנשים רבים עם מחלת הנטינגטון עדיין מסוגלים לשמור על זיכרון תקין בשלבים המוקדמים. מחקרים הראו כי אבחון וטיפול מוקדם יכולים לסייע בשימור היכולות הקוגניטיביות והזיכרון של החולים. בנוסף, פעילות גופנית סדירה של המוח, הרחבת למידה ושמירה על גישה אופטימית יכולים גם הם לסייע לחולי מחלת הנטינגטון לשמור על זיכרון יציב.

עם זאת, ככל שמחלת הנטינגטון מתקדמת, היכולות הקוגניטיביות והזיכרון של החולים יושפעו בצורה חמורה יותר. אך למרות זאת, עדיין קיימות שיטות ואסטרטגיות שיעזרו לחולים לשמור על רמת חיים נורמלית ככל האפשר. לדוגמה, בני משפחה ומטפלים יכולים לפתח תכניות פעילות יומיומיות כדי לספק למטופלים את הסיוע הדרוש כדי שיוכלו להתמודד עם החיים בביטחון רב יותר.

באופן כללי, הקשר בין חולי מחלת הנטינגטון לזיכרון מורכב ומגוון. למרות שחולים במחלת הנטינגטון עלולים לחוות בעיות קוגניטיביות וזיכרון, הם אינם חסרי אונים. באמצעות טיפול אקטיבי ואסטרטגיות אורח חיים, המטופלים יכולים לשמור על רמות הקוגניטיביות והזיכרון שלהם יציבות ככל האפשר. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. ההשפעה של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, לרבות חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח בדרכים רבות.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

ניתוח פרוטאומי ללא הבחנה בתאי גזע עובריים של HD אנושי מצא ירידה בחלבוני מפתח המעורבים ב-ETC לפני הבדלים ניתנים לצפייה בחלבון האנטינגטין [169]. מחקרים אלו מצביעים על כך שתפקוד המיטוכונדריה נפגע בשלב מוקדם בפתוגנזה של HD.

כמו כן, תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי מקושר עם אקציטוטוקסיות בתיווך גלוטמט ב-HD, אשר קשורה לפגמים בהומאוסטזיס mCa2+. מחקרים מצביעים על חריגות מוקדמות ב-mCa2+ התורמות לפתולוגיה של HD [170]. לדוגמה, למיטוכונדריה מחולי HD יש סבירות מוגברת לפתיחת mPTP, נפיחות מיטוכונדריה, מתח חמצוני ועומס יתר של mCa2+ [170, 171].

כמו ב-NDDs אחרים, תחבורה אקסונלית לקויה מדווחת גם ב-HD [172] ועשויה להיגרם על ידי הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי ופגיעה בייצור ATP. ממצאים אלה תומכים בתפקיד בולט בפגמים במיטוכונדריה ובמטבוליים בפתוגנזה של HD.

בסך הכל, מחקרים רבים תומכים בכך שהפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי והפרעות אנרגטיות מתרחשות לפני תסמינים פתולוגיים גלויים ונראה כי הם מרכזיים בהנעת התקדמותם של מחלות NDD שונות.

אנו משערים שחוסר תפקוד מטבולי ומיטוכונדריאלי הוא תוצאה של תפקוד לקוי של ICa2+ ועיצוב מחדש של מכונות ההחלפה של mCa2+, שלמרות שנועדו בתחילה כפיצוי, גורם לסדרה של אירועים שמגיעים לשיא של ניוון עצבי (איור 2) ).

מנגנונים מולקולריים של NDDs של מטבוליזם שונה

לעיל תיארנו עדויות ניסיוניות הקושרות חילוף חומרים אנרגיה לקוי להתחלה או התקדמות של NDDs. זה הוביל להשערה שפגמים בייצור אנרגיה במיטוכונדריה מתחילים מפל אירועים שגורמים למוות של תאי עצב שנצפה ב-NDDs [173].

עם זאת, עבודה נוספת העלתה את האפשרות שפגמים ראשוניים בתהליכים תאיים אחרים עלולים לפגוע באופן שני בבי-אנרגטיה של המיטוכונדריה ולתרום לפתוגנזה של NDD [10, 174].

מנגנונים פוטנציאליים שעשויים לשנות את חילוף החומרים ב-NDDs (איור 3), והמשמעות של חילוף חומרים כזה עבור אטיולוגיה של NDDs, נדונים להלן.

איתות סידן

איתות סידן נדרש לתפקוד עצבי ומווסת מגוון של תהליכים, כולל התרגשות עצבית, שחרור נוירוטרנסמיטר, מטבוליזם מיטוכונדריאלי ומוות תאים.

לכן שליטה הדוקה על iCa2+ fux היא חיונית לפעילות מתואמת והומאוסטזיס נוירוני. כפי שנדון לעיל, הומאוסטזיס Ca2+ שונה דווח ב-NDD והוא עשוי לתרום להפרעה בתפקוד עצבי ולמוות (נסקרה ב-[175]).

חלק זה דן בהשפעה של טיפול שונה ב-Ca2+ בתאים תת-תאיים שונים ובהשפעתו על חילוף החומרים.

סידן תוך תאי

הפרעה של הומאוסטזיס ICa2+ גלובלי משנה את תוכן Ca2+בתאים, כולל ה-ER והמיטוכונדריה. שני האברונים מעורבים בפתופיזיולוגיה של NDDs, ולכן רמות ICa2+ משתנות עשויות לתרום להתקדמות NDD. ואכן, עומס יתר של Ca2+ הוא תכונה מקובלת של NDDs והוא גורם סביר לתפקוד לקוי ולמוות של אוכלוסיות נוירונים המושפעות ממחלות אלו [176].

תוכן ICa2+ מוגבר הוא תכונה נפוצה של AD והוא בולט במיוחד בנוירונים המכילים NFTs[177]. מוגברת iCa2+ ב-AD יכולה להפעיל השפעות מזיקות על ידי שינוי איתות תלוי Ca2+-.

שתי דוגמאות לחלבונים תלויי Ca2+-בנוירונים הם ה-phosphatasecalcineurin ו-Ca2+/calmodulin-תלוי פרוטאינקינאז II (CaMKII). calcineurin ו-CaMKIIsignaling משתנים נקשרו לפגיעה בזיכרון, אובדן סינפטי וניוון עצבי, כל המאפיינים של התקדמות AD [178].

ממצאים כאלה היוו השראה ל"השערת Ca2+ של AD", המציעה שחוסר ויסות Ca2+ תאי הוא מניע מרכזי להתקדמות המחלה [179,180].

בעוד שחוסר ויסות Ca2+ כנראה קודם לניוון עצבי, מספר דוחות מתארים מנגנונים שבאמצעותם A מעלה ישירות את תוכן ICa2+, מה שמרמז על לולאת משוב חיובית נלהבת שמחזקת עומס Ca2+.

ראשית, A יכול לקדם ייצור ROS ולאחר מכן חמצון של שומני ממברנה שיכולים לשבש את הובלת יונים תאית [181]. שנית, פפטידים A עשויים ליצור נקבוביות חדירות Ca2+-בממברנת הפלזמה, מה שמאפשר זרימה ישירה של Ca2+ לתוך הנוירון [182].

רעיון זה נתמך על ידי התצפית שלנויריטים עם יותר A יש רמות גבוהות יותר של ICa2+ [183]. הוצע גם כדי לעורר ספיגת Ca2+ דרך ערוצי Ca2+ בעלי מתח מסוג L [184], אך רעיון זה עדיין נתון לוויכוח [185].

לבסוף, A עשוי להפעיל יתר על הקולטן NMDA, מה שיוביל לעומס יתר של Ca2+ תאי [186]. טיפול לא מווסת Ca2+ מעורב גם בפתופיזיולוגיה של PD [187].

לנוירונים עם -synucleinmutations יש חדירות יון ממברנת פלזמה מוגברת, אולי עקב היווצרות נקבוביות על ידי מוטנט -synuclein [188]. עיכוב תרופתי של תעלות Ca2+ מסוג Cav1.3L מגן במודלים של בעלי חיים של PD [189], מה שמצביע על כך שפעילות מוגברת של ערוץ יונים תורמת לכניסת עודף ICa2+.

הזנת סידן המופעלת בחנות נפגעת גם ב-PD ומובילה לדלדול של תכולת ER Ca2+ [175].

באופן דומה, חוסר ויסות Ca2+ עצבי הוא תכונה שכיחה של HD [190]. mHtt יכול לעורר קולטני NMDA בסטריאטלנוירון קוצני בינוני, שעלול להוביל לעודף ICa 2+ [176].

כמו כן, mHtt נקשר ומעצים איתות של קולטן IP3, מה שמגביר את שחרור Ca2+ מה-ER [191]. ההשפעות המשולבות הללו נוטות לרוקן את ה-ER מ-Ca2+ ובסופו של דבר לשפר את כניסת Ca2+ המופעלת בחנות [192], הגדרת מחזור רציף המקדם עומס ICa2+ מוגבר.

סידן ER

שינויים בטיפול ב-iCa2 ב-NDD יכולים לגרום לשינויים משניים בעומס ER Ca2+. ER ממלא תפקיד קריטי בוויסות האנרגיה התאית באמצעות שחרור מוסדר של Ca2+ ליד אתרים של מגע ER-מיטוכונדריאלי.

בקצרה, אתרים נפרדים אלה של ER-mitochondrial apposition (נבדקים בהמשך תחת "MAMs" או ממברנות הקשורות למיטוכונדריה) יוצרים מיקרו-דומיין שבו ריכוז Ca2+ יכול לעלות לרמות של עד 20× יותר מאשר בציטוזול בתפזורת [ 193, 194].

נדרש ריכוז Ca2+ זה, הממוקם והגבוה, להפעלת מכונות הספיגה של mCa2+ (שער של themtCU) והעברת ER-למיטוכונדריה Ca2+ יעילה [195].

הובלת Ca2+ בין האברונית חשובה במיוחד בוויסות הומאוסטזיס של ICa2+ בנוירונים, והיא מעורבת לא רק בהומאוסטזיס אנרגטי אלא גם בסחר בשלפוחית ​​ובשחרור נוירוטרנסמיטורים [196,197].

לפיכך, כל הפרעה מבנית באתרי מגע של ER-מיטוכונדריה ב-NDD והפרעות שלאחר מכן בהעברת Ca2+ של ER-מיטוכונדריה יש את הפוטנציאל להחמיר את מתח Ca2+ ולהאיץ את התקדמות המחלה.

יתר על כן, שינוי תוכן ER Ca2+ ושחרור ER Ca2+ישפיעו על תוכן mCa2+. כפי שנדון בסעיף הבא, תוכן לא מספיק או מוגזם של mCa2+ עלול לפגוע בחילוף החומרים ובאותות המיטוכונדריאלי, ובכך לעמוד בבסיס החשיבות של טיפול ב-ER Ca2+ שונה עבור ביו-אנרגטיקה תאית ב-NDD.

סידן מיטוכונדריאלי

בהתחשב בתפקיד המרכזי של mCa2+ בוויסות חילוף החומרים וההישרדות הסלולרי, אין זה מפתיע שהטיפול ב- alteredmCa2+ מדווח במודלים של NDD סלולריים.

NDDs קשורים באופן אוניברסלי לעומס יתר של mCa2+, שעלול לפגוע בחילוף החומרים הסלולרי על ידי גרימת סטרס חמצוני, שבעצמו עלול לפגוע ב-OxPhos; ועל ידי השראת mPTP, אשר פוגע בייצור ATP על ידי קריסת Δψm [198, 199].

ב-AD, עומס יתר של mCa2+ יכול לנבוע מהעברה מוגזמת של Ca2+ ERto-mitochondrial הנגרמת על ידי אוליגומרים A [200]. ישנם גם דיווחים ש-A צובר אינמיטוכונדריה ומקיים אינטראקציה עם מווסת mPTP cyclophilin D של מטריקס, ובכך מגביר את מעבר החדירות [201, 202] ופוגע באנרגטיקה המיטוכונדריאלית באופן בלתי תלוי Ca2+-.

תוצאות עדכניות יותר מהמעבדה שלנו מצביעות על כך ש-mCa2+ efux נמצא בסיכון ב-AD, עקב הורדת ויסות של NCLX, מה שמקדם עוד יותר עומס יתר של mCa2+ [77].

סימנים של עומס יתר של mCa2+ נצפים במודלים תאיים של PD המושרה על ידי ביטוי של מוטנט -synuclein.

אלה כוללים אובדן של Δψm, מבנה cristae ו-ATPcontent, מאפיינים המוחרפים על ידי ביטוי בו-זמני של מוטנט PINK1 וניצול על ידי חסימה פרמקולוגית של ספיגת mCa2+ [203].

-synuclein יכול להצטבר בתוך המיטוכונדריה ולהגדיל את תוכן mCa2+, מה שמוביל לייצור ROS מוגבר [204]. עם זאת, דיווחים סותרים [205] מצביעים על כך שההשפעות של -synuclein על הומאוסטזיס mCa2+ עשויות להיות מגוונות יותר.

במקרים מסוימים, -synuclein עשוי להיות מועיל על ידי קידום מגעים של ER-מיטוכונדריה כדי לשפר את העברת Ca2+ מ-ER-למיטוכונדריה ולתמוך ב-mitochondrialbioenergetics [206].

טיפול שונה ב-mCa2+ הוצע ב-HD, אך דוחות קיימים הניבו מסקנות שונות בנקודה זו. הקורא מופנה לסקירה עדכנית של Cali et al. [198] לדיון מפורט יותר.

ממברנות הקשורות למיטוכונדריה

ממברנות הקשורות למיטוכונדריה (MAMs) הם אזורים שבהם ה-ER נמצא ליד הממברנה המיטוכונדריאלית החיצונית כדי לאפשר הצלבה בין האברונים הללו.

MAMs חשובים במיוחד להחלפה של Ca2+ ופוספוליפידים, שניהם משפיעים על תפקוד ER/מיטוכונדריאלי ולכן יש להם השפעות עמוקות על חילוף החומרים הסלולרי וההומאוסטזיס הכללי (נסקרו ב-[207]).

MAMs נדרשים לסינתזה של שומנים כמו פוספטידילכולין [208], כאשר המיטוכונדריה משמשת כאתר ליצירת פוספטידילאתנולמין (PE), ייצור ביניים של פוספטידילכולין.

PE חיוני למורפולוגיה ותפקוד המיטוכונדריה הכוללת [209]. MAMs מועשרים גם בחלבונים המעורבים בביקוע והיתוך מיטוכונדריאלי [210, 211], ולכן יכולים להשפיע על הדינמיקה, המורפולוגיה והביוגנזה של המיטוכונדריה.

כמו כן, MAMs הם אתרים חשובים לוויסות המיטופגיה ולפינוי של מיטוכונדריה פגומה [212].

For more information:1950477648nn@gmail.com