הערכה מחדש של הפרעות בתפקוד מטבולי בניוון עצבי: התמקדות בתפקוד המיטוכונדריאלי ובאותות סידן חלק 4

MAMs נמצאים לעתים קרובות בסינפסות, שם הם עשויים לשנות את הפעילות הסינפטית [213]. העברה יעילה של ER-למיטוכונדריה Ca2+ נחוצה לייצור ATP ועשויה להיות חשובה במיוחד לעמידה בדרישות האנרגטיות הגבוהות של שידור סינפטי [214] ו/או לשמש כמנגנון חשוב לאגירה של synapticCa2+.

הזיכרון האנושי חשוב מאוד, מה שיכול לעזור לנו ללמוד ידע חדש, לשלוט במיומנויות ולהיזכר בחוויות טובות בעבר. לפעילות הסינפטית תפקיד חשוב מאוד בפיתוח ותחזוקת הזיכרון.

סינפסות הן הקשרים בין נוירונים והן חלקי המפתח להעברת מידע בין נוירונים. פעילות סינפטית יכולה לא רק לקדם את הקשר בין נוירונים אלא גם לשפר את מהירות השידור ועוצמת האות בין נוירונים. תהליך כזה נקרא פלסטיות סינפטית.

ניתן לחלק את הפלסטיות הסינפטית להתמדה פרה-סינפטית ארוכת טווח וקצרת טווח, המכילה תהליכים פיזיולוגיים חשובים מאוד של למידה וזיכרון. התמדה פרה-סינפטית לטווח קצר מבוססת על קשרים קצרי טווח בין נוירונים, בעוד שהתמדה פרה-סינפטית לטווח ארוך דורשת זמן רב יותר לפעול.

לכן, אנשים יכולים לקדם פעילות סינפטית בדרכים שונות כדי לשפר את הזיכרון שלהם. לדוגמה, פעילות גופנית סדירה ופעילות גופנית יכולים לקדם את התרחשות של פלסטיות סינפטית ולשפר את הקשר בין נוירונים. יחד עם זאת, מוזיקה וקריאה יכולים לעורר פעילות נוירונית ולספק יותר הזדמנויות ללמידה ולזיכרון.

בקיצור, בחיי היומיום עלינו להתמקד בקידום התרחשות פעילות סינפטית ובשיפור הזיכרון שלנו בדרכים שונות. גישה חיובית ואורח חיים בריא יכולים גם לקדם פעילות סינפטית, לספק הגנה ותמיכה טובים יותר לגוף ולמוח שלנו. תנו לנו לעבוד יחד כדי לשפר את אורח החיים והזיכרון שלנו. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון שיש לו השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ודלקת במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ויכולות גם למנוע את התרחשותם של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על Know כדי להגדיל את כוח הזיכרון

ה-ER והממברנות המיטוכונדריאליות מוחזקות בהתאמה ב-MAMs באמצעות רשת של חלבוני קשירה[215, 216], שחלקם היו מעורבים ב-NDDs. ER-mitochondrial tethers כוללים את ER-mitochondria encounter structure (ERMES), אשר זוהה ב-ERMES. שמרים [217].

מקבילים של יונקים לקומפלקס הERMES עדיין נמצאים באימות, אך עשויים לכלול את קולטן IP3, חלבון פוספורי חומצי המיון -2 (PACS-2), חלבון 31 הקשור לקולטן B-cell (Bap31), PDZD8 בחדר המיון, חלבון הביקוע המיטוכונדריאלי Fis1, וחלבון הממברנה המיטוכונדריאלי החיצוני VDAC [218].

PDZD8 נדרש לקשירה ER-mitochondria, ואובדן PDZD8 מספיק כדי להשפיע על ER-mitochondrial Ca2+ דינמיקה בתאי עצב של יונקים [219]. מיטופוסין 2 הוצע גם כקשור MAM [220], אך רעיון זה נותר שנוי במחלוקת [221, 222].

אתרים נוספים שהוצעו כוללים את החלבונים הקשורים לקשירת אוקסיסטרול ORP5 ו-ORP8, שיכולים לקיים אינטראקציה עם חלבון מיטוכונדריאלי tyrosine phosphatase באינטראקציה חלבון51 (PTPIP51) [223].

החלבון הקושר של חלבון OMM synaptojanin2 (SYNJ2BP) והחלבון הקושר לריבוזום ER 1 (RRBP1) מוצעים לתווך אינטראקציות ספציפיות בין ER גס ומיטוכונדריה [224].

לבסוף, קומפלקס קשירה שעשוי להיות בעל חשיבות מיוחדת ב-NDDs מורכב מחלבוני הממברנה הקשורים ל-ER vesicle-associated protein B (VAPB) וממיטוכונדריה PTPIP51 [225, 226].

קשרי ER-מיטוכונדריה משתנים ב-NDD עשויים לתרום לפתולוגיה של המחלה [227, 228]. אובדן של MAMtethers יכול לשבש ER-mitochondrial Ca2+ ובכך לפגוע במטבוליזם המיטוכונדריאלי, מה שמוביל לדלדול האנרגיה התאית והפעלה של אוטופגיה [229,230].

שיבוש MAM ב-NDDs עלול להוביל גם לפשרה אנרגטית על ידי פגיעה בסינתזה של פוספוליפידים החשובים לממברנות המיטוכונדריאליות, כגון ascardiolipin [208, 231, 232].

מין זה מועשר בממברנה הפנימית המיטוכונדריאלית והוא קריטי לתפקוד תקין של ETC ו-ATP synthase [233-236]. לבסוף, אסוציאציות של מיטוכונדריאליות מווסתות מספר תהליכים שבדרך כלל מופרעים במחלות NDD כגון טיפול בCa2+, דלקת, הובלה אקסונלית ותפקוד מיטוכונדריאלי [237].

תצפיות אלו תומכות בהשערה ששינוי בתקשורת ER-מיטוכונדריה היא מנגנון נפוץ העומד בבסיס NDDs. החלבונים הקשורים ל-AD APP ו-secretase מועשרים כולם ב-MAMs [238]. תצפיות על חילוף חומרים שומנים וטיפול ב-Ca2+ הן ב-FAD והן ב-SAD מצביעות על כך שחלבונים אלו עשויים להיות קשורים לתפקוד לקוי של MAM [228, 239].

טיפול ב-iCa2+ שונה ב-AD עשוי לנבוע מהעברת ER-mitochondrialCa2+ משופרת. המימון שריכוז ER Ca2+ גדל ב-AD תומך בדעה זו.

לבסוף, lipidhomeostasis שונה כתוצאה מקשירת ER/מיטוכונדריה לא מתפקדת עשויה גם לפגוע באנרגטיקה המיטוכונדריאלית AD. ה-MAMs של רקמת המוח והתאים של AD הגדילו את הידרוליזה של ספינגומיאלין על ידי ספינגומיאלינאז, מה שמוביל לעלייה בתכולת הסרמידים [240].

תכולת סרמיד מוגברת ב-AD נראה מספיק כדי לפגוע בנשימה המיטוכונדריאלית [241, 242], שכן הפחתה פרמקולוגית של רמות הסרמיד במודלים של AD יכולה להציל את הנשימה המיטוכונדריאלית [240].

מנגנונים ספציפיים שבאמצעותם תכולת סרמיד מוגברת בממברנות המיטוכונדריה עלולה לפגוע בתפקוד הנשימה וביו-אנרגטיה תאית פורטו במקומות אחרים [173].

יתרה מזאת, מגעים ואיתות ER-מיטוכונדריה משתנים מדווחים ב-PD, מה שמוביל כמה להציע ש-MAM מופרעים הם תורם משמעותי לפתוגנזה של PD [228, 237].

חלבונים המעורבים ב-PD משפחתי כגון -synuclein, PINK1 ו-Parkinall משנים את איתות ER-מיטוכונדריאלי [243-245]. עם זאת, ההשלכות הספציפיות של שינויים אלה על פתולוגיית ה-PD הן עדיין נושא לחקירה אקטיבית [207].

החלבון -synuclein מתמקם ל-MAMs [245] ונחשב כמשפיע על איתות Ca2+ [205, 206] ועל חילוף החומרים של שומנים [246], מה שמוביל בסופו של דבר לתפקוד פגום ב-ER ובמיטוכונדריה [206].

בעוד שה-wildtype -synuclein מקדם מגעים ER-mitochondrial [206], הקשר של PD משפחתי מוטנטי -synuclein עם MAMs מופרע. שינוי זה עשוי לייצג מנגנון אחד למבנה ותפקוד MAM שנפגעו ב-PD [246].

עם זאת, נתונים סותרים מצביעים על כך שביטוי-יתר של סינוקליין מסוג פרא או מוטנטי יכול לשבש מגעים ER-מיטוכונדריה על ידי קשירה ל-VAPB על ממברנת ה-ER ולהפריע לאינטראקציות VAPBPTPIP51 [245].

שיבוש של קומפלקס החיבור הזה יכול לפגוע באנרגטיקה של המיטוכונדריה מכיוון שהוא פוגע בחילופי Ca2+ בין שני האברונים[245]. מנגנונים דומים עשויים להסביר כיצד מוטציות DJ-1 תורמות ל-PD מוקדם [247].

DJ-1 ממוקם בדרך כלל ל-MAMs שם הוא מקדם ER-mitochondrialassociation ומקל על קליטת mCa2+ [248]. MutantDJ-1, כפי שניתן לראות ב-PD, עלול לשבש את מבנה MAM, מגעים ארמיטוכונדריים, ספיגת mCa2+ וביו-אנרגטיה של המיטוכונדריה [249].

בנוסף, מוטציות ב-Parkinand PINK1 עשויות ליזום פתוגנזה של PD באמצעות אפקטים ב-MAMs. PINK ופרקין מגויסים לאתרים של מגע בין ER ומיטוכונדריה פגומה כדי לתאם את הפינוי האוטופגי שלהם [244, 250].

לפיכך, פגומים ב-PINK או פרקין עלולים לשבש מנגנוני בקרת איכות מיטוכונדריה המסתמכים על אינטראקציות MAM. שעות נוספות, זה עלול לפגוע בחילוף החומרים התאי ולתרום לפתולוגיית PD עקב הצטברות של מיטוכונדריה לא מתפקדת.

פגמים מבניים מיטוכונדריה

המבנה המיטוכונדריאלי נקבע על ידי איזון מדויק בין היתוך מיטוכונדריאלי לבין ביקוע ודינמיקה של ממברנות המתווך על ידי מספר חלבונים, כולל מיטופוסין 1 (MFN1), מיטופוסין 2 (MFN2), ניוון אופטי 1 (OPA1), חלבון הקשור לדינמין 1 (DRP1) , גורם ביקוע מיטוכונדריאלי (MFF), וחלבון ביקוע 1 [251].

במהלך צום או הרעבה, המיטוכונדריה מתמזגת [252] עקב עיכוב של Drp1 על ידי PKA וAMPK [253, 254]. שינויים אלה במבנה המיטוכונדריאלי משנים את הרכבת מורכבות הנשימה ומשפיעים על הצימוד בין הנשימה לסינתזת ATP [252], ובכך מגדילים את יעילות ייצור ה-ATP כאשר הדלק דל.

ביקוע והיתוך מיטוכונדריאלי פגומים היו מעורבים ב-NDDs [251], ומבנה ומורפולוגיה מיטוכונדריה חריגה מדווחים ב- AD, PD ו-HD [255]. פיצול מיטוכונדריאלי מוגבר נצפה בתנאים אלה.

בשיקול ראשון, ממצא זה עשוי להצביע על כך שהנוירונים ב-NDD מצוידים היטב בדלקים מטבוליים והם מסוגלים לשבור אותם באופן מלא כדי לענות על הדרישות הסלולריות ל-ATP.

עם זאת, פיצול מיטוכונדריאלי מוגבר עשוי במקום זאת לשקף או אפילו לתרום לחוסר תפקוד מטבולי ב-NDDs. תאים מסתגלים לרעב ממושך או לפגמים כרוניים במטבוליזם עם מיטופאגיה מוגברת, הדורשת פיצול מיטוכונדריאלי [256].

לכן, עודף פיצול מיטוכונדריאלי עלול לשקף גירויים מוגברים למיטופאגיה ב-NDD (כלומר, פגיעה בניצול דלק ו/או הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי).

זה אולי יחד עם ליקויים במכונות המיטופגיות וכתוצאה מכך הצטברות של אברונים מפוצלים. לפי המודל שבו היתוך מיטוכונדריאלי משפר את ייצור ה-ATP, שינוי בדינמיקה המיטוכונדריאלית שמעדיפה היתוך עלולה להגביל את הביו-אנרגטיה של המיטוכונדריה ולהחמיר את הלחץ המטבולי ב-NDD.

מספר מנגנונים מוצעים כדי להסביר את הצטברות המיטוכונדריה המפוצלת ב-NDD. ב AD, כמה דיווחים מצביעים על כך שתכולת mtDNA נטו וביטוי חלבון ETC מוגברים [257, 258], מה שמרמז על עלייה נטו בתכולת המיטוכונדריה הסלולרית. זה יכול להתרחש עם עלייה בביוגנזה של המיטוכונדריה ו/או ירידה בפינוי של מיטוכונדריה פגומה ומפוצלת.

לדוגמה, עכברים טרנסגניים מוטנטיים של APP מציגים וויסות עלייה של גנים ETC, ו-A הוכח כמגדיל את תכולת ה-mtDNA הסלולרית [258, 259]. מצד שני, מחקרים אחרים מדווחים על ירידה בתכולת mtDNA nt וביטוי גנים ETC במוחות AD [260-262].

חילוקי דעות אלה משקפים כנראה הבדלים בשלב המחלה שנבדקו בדוחות אלה. ראינו ירידה קלה אך לא מובהקת תלוית גיל בתכולת המיטוכונדריה בעכברי AD בהשוואה לעכברי ביקורת [77].

לבסוף, ניסויים במודלים בבעלי חיים של AD חשפו S-nitrosylation מוגבר של Drp1, מה שגורם להיפראקטיבציה של Drp1 ולפיצול מיטוכונדריאלי מוגזם [263].

השפעות דומות של Drp1 מופעל יתר נמצאו בדגימות מוח שלאחר המוות ממטופלים AD [263]. הצטברות של מיטוכונדריה מקוטעת ב-PD עשויה לנבוע ממוטציות ראשוניות בגנים הקשורים ל-PD כגון PINK ופרקין [264] או מהסביבה הפתוגנית הקשורה להתקדמות המחלה. .

PINK ופרקין משתפים פעולה כדי לזהות מיטוכונדריה פגומה ולכוון אותם לפירוק באמצעות מיטופאגיה [265]. לכן, פינוי לקוי ובסופו של דבר הצטברות של מיטוכונדריה לא מתפקדת עשויות להיות תוצאה ראשונית של מוטציות PD.

PINK1 שולט גם על הפלסטיות המבנית של צומת הקריסטה המיטוכונדריאלי באמצעות זרחון של חלבון הממברנה המיטוכונדריאלי הפנימי MIC60/mitoflin [266].

מוטציה ב-PINK1 עלולה להשפיע על האינטראקציה של PINK1-Mic60 ולמנוע את הגיוס של פרקין למיטוכונדריה פגועה ב-PD. יתר על כן, ייצור מוגזם של מיני חנקן תגובתיים (RNS) ב-PD עשוי לתרום להצטברות של מיטוכונדריה מקוטעת על ידי שינוי הפעילות של חלבונים המעורבים בביקוע/איחוי מיטוכונדריה ובמיטופאגיה.

לדוגמה, S-nitrosylation של פרקין מקטין את פעילות E3 ubiquitin ligase שלו [267], מה שמוביל לייצוב של היעד שלו, Drp1, אשר מעודד ביקוע מיטוכונדריאלי [268].

באופן דומה, S-nitrosylation שלPINK1 יכול לפגוע במיטופאגיה [269] ובכך לאפשר למיטוכונדריה מפוצלת להצטבר. המנגנונים מאחורי מבנה מיטוכונדריאלי שונה ב-HD קיבלו פחות תשומת לב.

מחקרים במודל עכברים אטרנסגני המבטאים HTT אנושי מוטנטי מציעים דיכוי תעתיק ישיר של PGC1, מה שעלול לפגוע בביוגנזה של המיטוכונדריה [270].

כמו ב-AD, S-nitrosylation והפעלה מוגברת של Drp1 נצפתה במודלים של עכברים של HD [271] וגורמת לפיצול מיטוכונדריאלי מוגזם דומה לזה שנראה במוחות HD [272].

מחקרים אחרונים מצביעים על כך שמוטנטי HTT פוגע במיטופגיה בנוירונים [273], מה שגם יעדיף הצטברות של מיטוכונדריה לא מתפקדת ב-HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com