השפעת קוורצטין בסרטן הלבלב: סקירה כללית על ההשפעות הטיפוליות שלו

למידע נוסף צור קשר באימיילtina.xiang@wecistanche.com
סרטן הלבלב(PC) הוא סרטן ממאיר קטלני, ושיעורי התמותה שלו גדלים ברחבי העולם. אבחון סרטן זה הוא מסובך, מכיוון שהוא אינו מציג תסמינים לעתים קרובות, ורוב החולים מציגים גידול בלתי ניתן לתיקון עם שיעור הישרדות של 5-שנה לאחר האבחנה. לגבי הטיפול, הועלו גם חששות רבים, שכן רוב הגידולים נמצאים בשלבים מתקדמים. נכון לעכשיו, נעשה שימוש במזונות עשירים בתרכובות אנטי סרטניות כדי לשלוט במחשב. בין מולקולות ביו-אקטיביות כאלה, תרכובות פלבנואידים הראו יכולות אנטי-סרטניות מצוינות, כגוןקוורצטין, אשר שימשה כתרופה משלימה או חלופית לטיפול ב-PC על ידי מנגנונים ביולוגיים מעכבים או מעוררים, לרבות אוטופגיה, אפופטוזיס, הפחתת או עיכוב צמיחת תאים, EMT, עקה חמצונית והגברת הרגישות לחומרים כימותרפיים. ההכרה בכך שלמוצר טבעי זה יש השפעות מועילות על טיפול בסרטן, הגבירה את העניין של החוקרים לקראת מחקרים נרחבים יותר לשימוש בצמחי מרפא למטרות אנטי-סרטניות. בנוסף, בשל העלות היקרה ושיעור תופעות הלוואי הגבוה של תרופות אנטי סרטניות, נעשו ניסיונות להשתמש בקוורצטין אך גם אחריםפלבנואידיםלמניעה וטיפול ב-PC. בהתבסס על מחקרים קשורים, נמצא כיקוורצטיןלתרכובת יש השפעות משמעותיות על קווי תאים סרטניים כמו גם על מודלים של בעלי חיים. לכן, זה יכול לשמש כתרופה משלימה לטיפול במגוון סוגי סרטן, במיוחדסרטן הלבלב. סקירה זו מכוונת לדון בהשפעות הטיפוליות שלקוורצטיןעל ידי מיקוד למסלול האיתות המולקולרי וזיהוי אנטי-צמיחה, התפשטות תאים, מתח נוגד חמצון, EMT, אינדוקציה של תכונות אפופטוטיות ואוטופאגיות.

1. הקדמה

סרטן הלבלב(PC) הוא סרטן נפוץ יותר ויותר של מערכת העיכול (GIT), עם שיעורי הישרדות של פחות מ-5% ב-5 שנים לאחר האבחון, וכ-50% מכלל החולים מתים במהלך 6 חודשי האבחנה. על פי הערכות בארצות הברית, PC יהפוך לגורם השני בשכיחותו למוות מסרטן בעשרים עד שלושים השנים הקרובות. עם זאת, הפרוגנוזה של חולים עם גידולים מקומיים ומכובדים נותרה גרועה עם שיעור הישרדות של 20 אחוז בלבד לאחר הניתוח [1]. בנוסף, בהתאם להערכות של GLOBOCAN 2018, PC המהווה כ-459,000 מקרים חדשים ו-432,{10}} מקרי מוות הוא הגורם השביעי למוות מסרטן עולמי [2]. באירופה, ההנחה היא שה-PC יעלה במהירות את סרטן השד כגורם השלישי למוות מסרטן לאחר סרטן המעי הגס והריאות [3].

PC מאופיין כגידול של הלבלב האקסוקריני ואדנוקרצינומה ductal; עם זאת, תת-קבוצה קטנה של חולים מייצגת גם גידולים נוירואנדוקריניים. ואכן, ניאופלזיה תוך-אפיתלית של הלבלב או נגעים מקדימים הם הגורמים המבצעיים ברכישת שינויים גנטיים המעוררים אדנוקרצינומה של צינורית הלבלב (PDA) [4]. למרבה הצער, תסמיני PC אינם מתחילים עד לשלבים מתקדמים של סרטן והם בדרך כלל מעורפלים, כולל בחילות, הקאות, כאבי בטן עזים וירידה במשקל. חוץ מזה, מחקרים קודמים גילו שסוכרת מסוג 2, היסטוריה משפחתית, השמנת יתר ושימוש בטבק הם גורמי הסיכון העיקריים ל-PC [1-5]. לכן, המחקרים מכוונים למניעת PC. מגוון רחב של מחקרים עדכניים חקרו את התכונות האנטי-סרטניות של פיטוכימיקלים והצביעו על כך שפוליפנולים,פלבנואידים, ו-flavones יכולים להילחם נגד סוגים שונים של סרטן [6]. פלבנואידים הם מטבוליטים משניים של צמחים בעלי פעילות פרמקולוגית (טבלה 1). לפיכך, פירות או ירקות, כגון קקאו וקפה, הם מקורות יקרי ערךפלבנואידים[7, 8]. בהתבסס על מבנה כימי, דרגת חמצון ואי רוויה של שרשרת מקשרת, פלבנואידים מסווגים ל-6 מחלקות עיקריות: איזופלבונואידים, פלבנואים, פלבנולים, פלבנונים, פלבנולים ואנתוציאנידינים [9].קוורצטיןוקאמפרול הם חלק מהפלבונולים הנפוצים ביותר [10]. Quercetin (C15H10O7) נקרא על ידי IUPAC (האיחוד הבינלאומי לכימיה טהורה ויישומית) באופן הבא: 3,3,4,5,7- pentahydroxyflflavone ו-2-(3,4-dihydroxyphenyl) -3,5,7-trihydroxychromen-4-אחד [11]. זה תועדקוורצטיןמציע פעילויות אנטי פטרייתיות, נוגדות חמצון, ציטוטוקסיות, הגנה על הכבד ואנטי סרטן [12]. באופן ספציפי, גם קוורצטין וגם נגזרותיו יכולים למנוע מחלות הקשורות לסרטן על ידי ויסות מסלולי איתות תאיים. עם זאת, התכונות האנטי דלקתיות והנוגדות חמצון של קוורצטין הן הגורמים העיקריים לפעילותו כמעכבי מחזור תאים, ולהשפעה מעוררת האפופטוזיס של קוורצטין יש תפקיד מרכזי אנטי סרטני [13, 14]. ראוי לציין, קוורצטין הוא פיטוכימיקל כללי בתוכנית התזונה הרגילה של אנשים ברחבי העולם, שכן ניתן למצוא אותו באופן נרחב במזונות יומיומיים, כמו תה, קפה, ירקות שונים, אגוזים ופירות [15]. קוורצטין ונגזרותיו מהווים השפעות מעכבות ביולוגיות על התקדמות מחזור התא הסרטני; לכן, המסלולים המטבוליים של quercetin נחשבים כגורם משמעותי בתגובה הסתגלותית של הצמחים. מספר מחקרים עדכניים התמקדו בתכולת הקוורצטין של פירות וירקות למטרותיו הטיפוליות [16-19]. בנוסף, כפי שהוזכר על ידי Harwood et al. [20], נגיש מסחריתקוורצטיןניתן לצרוך דרך הפה במינון של 1 גרם מדי יום, אשר נספג עד 60 אחוז ובטוח מספיק. במובן זה, סקירה זו שואפת לדון בתכונות האנטי-סרטניות של quercetin כנגד PC, בהתחשב בעלות הנמוכה שלו בהשוואה לתרופות סינתטיות. בנוסף, הטרנדים העדכניים ביותר על תכונות quercetin והמנגנונים המולקולריים שלהם בטיפול בסרטן מסוכמות גם כן. לכן, מחקרים שונים ניתחו את המנגנונים הסבירים שדרכם מפעיל הקוורצטין את ההשפעות האנטי-גידוליות שלו נגדסרטן הלבלבתאים. מכיוון שאין שום מאמר סקירה בנושא זה על סמך החיפושים שלנו, מטרתנו לדון בהשפעות הטיפוליות של קוורצטין נגדסרטן הלבלבתאים בפעם הראשונה.

2. סרטן הלבלב(PC)

נכון לעכשיו, עם שיעור הישרדות ממוצע של {{0}} שנים, PC מוערך כגורם השני למקרי מוות הקשורים לסרטן עד שנת 2030 בארצות הברית [21-23]. האפשרות לפתח PC היא כ-1.5 אחוז בשני המינים [23], למרות שהיא מתרחשת בעיקר בקשישים, בין 70 ל-80 שנים, בעיקר בצורות לא מקומיות וחשוכות מרפא [21, 24]. PC נשאר לעתים קרובות בלתי ניתן לזיהוי עד שהוא הופך לגידול גרורתי [25]. למרות שהאטיולוגיה של PC לא הובנה לחלוטין, ידועים מספר גורמי סיכון גנטיים וסביבתיים כמגבירים את הסיכון, כולל עישון, השמנת יתר, דיאטות עשירות בשומן מן החי, סיסטיק פיברוזיס ונטיות גנטיות [26]. לפי Huang et al. [27], השכיחות והתמותה הגבוהים ביותר של PC הם במדינות עם מדד התפתחות אנושי גבוה מאוד או שיעורים מתוקננים לגיל (ASRs) או במדינות עם שכיחות גבוהה יותר של שתיית אלכוהול, עישון, יתר לחץ דם, חוסר פעילות גופנית, השמנת יתר והשמנה גבוהה יותר. כולסטרול. שיעורי ההיארעות הגבוהים ביותר של PC דווחו במערב אירופה (ASR, 8.3), צפון אמריקה (ASR, 7.6) ומרכז ומזרח אירופה (ASR, 7.5). בשכיחות PC יש יחס גברים לנשים של 1.4:1.0. מידע מפורט יותר על שכיחות המחשב והתמותה על סמך האזור והמין מוצג בהפניה הראשית [27].

אבחון מוקדם יותר יעזור מאוד בטיפול מוצלח של ממאירות זו, למרות הנוכחות המועטה של ​​תסמינים בקרב אנשים. לגבי טיפול, ניתוח, כימותרפיה והקרנות הם האסטרטגיות הטיפוליות הנפוצות ביותר המיושמות לטיפול ב-PC. למעשה, מהלך הטיפול הסטנדרטי הוא ניתוח בעקבות טיפול משלים; עם זאת, בסופו של דבר מתרחשת הישנות של 70-80 אחוז מהגידולים שנכרתו. חולים המתאימים לכריתה כירורגית מהווים רק כמעט 10-15 אחוזים מכלל החולים עם PC מתקדם. כאשר רוב החולים מאובחנים בשלבים מאוחרים יותר, כימותרפיה נותרה כאפשרות הטיפול היחידה עבור PC. 5-Fluorouracil (5-FU) וגמציטאבין (GMC), לבד או בשילוב עם קרינה, הם משטר הכימותרפיה הסטנדרטי לטיפול ב-PC, למרות ששיעור התגובה הוא בדרך כלל מתחת ל-31 אחוז. ל-GMC יש כמה יתרונות על פני 5-FU, כגון היכולת להקל על רוב תסמיני המחלה ויתרון הישרדותי צנוע; עם זאת, זה לא יכול להאריך את שיעור ההישרדות הממוצע הרבה מעבר ל-6 חודשים, כמו תרופות כימותרפיות אחרות [28, 29]. לפיכך, עם ההצלחה המוגבלת של הטיפולים הסטנדרטיים הנוכחיים, יש צורך דחוף בחיפוש אחר אסטרטגיות ואמצעי טיפול חדשים ויעילים.

3. פיטוכימיקלים המופיעים באופן טבעי למטרות אנטי סרטניות

מחקרים תצפיתיים ופרוספקטיביים שונים חשפו קשר עקיף בין צריכת פירות וירקות להופעת סוגי סרטן מסוימים לבין הפוטנציאל הגדול של תרכובות טבעיות לשנות את התיאוריה הטבעית שלו לסרטן [30-32]. צמחים עם כמה תרכובות ביולוגיות שאינן מזינות בודדות, מאופיינות ומזוהות כפיטוכימיקלים נבדקו יותר ויותר על יכולתם לטפל במחלות שונות, במיוחד בסרטן [33-41]. נראה שמוצרים טבעיים עדיין מחזיקים באפשרויות הטובות ביותר למצוא רכיבים חדשים ויעילים בטיפול במחלות אנושיות [42]. בנוסף, פיתוח טכנולוגיות מדעיות כגון כריית גנום, הנדסה גנטית ושימוש בננו-חלקיקים כנשאים [43] משפרים את הגילוי של תרופות חדשות בטיפול בסרטן [44]. המילה 'פיטוכימיקל' מתייחסת לכימיקלים צמחיים (פיטו ביוונית). רבים מהפיטוכימיקלים הללו יכולים לווסת מגוון רחב של מסלולי איתות תאיים המעורבים בלחץ חמצוני, צמיחה, התפשטות, התמיינות ומוות [37, 45-48]. לדוגמה, הם מציגים תכונות נוגדות חמצון על ידי השפעה על מסלול Nrf2-Keap1, ולאחר מכן הפעלה, Nrf2 עובר לגרעין, נקשר ל-ARE (אלמנטים בתגובה נוגדת חמצון) או ל-EpREs (אלמנטים בתגובה אלקטרופילית), ומגביר את הביטוי של ATP משאבות זרימת תרופות תלויות, אנזימי ניקוי רעלים ונוגדי חמצון אנדוגניים [49]. אירועים אלה מובילים בסופו של דבר להגנה של תאים מפני ROS (מיני חמצן תגובתיים) [50, 51]. פיטוכימיקלים יכולים גם לדכא את התקדמות הגידול ולעורר אפופטוזיס בתאים פרה-ניאופלסטיים או ניאו-פלסטיים על ידי השפעה על מסלולי האיתות של מחזור התא, JAK-STAT, NF-κB וציטוכרום C [52, 53]. אחד הפיטוכימיקלים הוא גרצינול, בנזופנון Polyisoprenylated שיכול לעכב את מסלול STAT-3 על ידי דיכוי הקינאזות במעלה הזרם (c-Src, JAK1 ו-JAK2) בתאי HNSCC. גרצינול גם מעכב את הפעלת NF-κB על ידי דיכוי של TGF- ושפעול מעכב IκB kinase (IKK) בתאי HNSCC [54]. בנוסף, Li et al. הראה שגרצינול מונע את הצמיחה של גידולי קסנוגרפט HNSCC אנושיים בעכברי nu/nu זכר [54]. ניתן להסיק שלגרצינול יש השפעות נוגדות גידול פוטנציאליות בקרצינומה של ראש וצוואר באמצעות דיכוי של אשדים פרו-דלקתיים מרובים. חלבון פעיל 1 (AP-1) כגורם שעתוק מפתח בבקרה של מספר תהליכים תאיים מעורב בהפרעות דלקתיות וסרטן. מספר תרכובות טבעיות כגון קאמפרייד, רסברטרול, אפיגנין, איזורהמנטין, ציטריפולינוסיד A, ויסקולין, כורכומין וקוורצטיןיכול לווסת מסלולי איתות הקשורים ל-AP-1- למניעת סרטן והתערבות [55].

בין שלל הפיטוכימיקלים הפעילים ביולוגית עם פוטנציאל אנטי סרטני, הם מסווגים מבחינה כימית לפנולים, קרוטנואידים, פיטוסטרולים, תרכובות אורגניות גופרית ותרכובות המכילות חנקן [56, 57]. פנולים מאופיינים מבחינה מבנית עם טבעות ארומטיות אחת (חומצה פנולית) או יותר (פוליפנולים) עם קבוצת הידרוקסיל (OH) אחת או יותר [58]. ניתן לחלק תרכובות פנוליות לפלבונואידים ולא פלבנואידים [59]. פלבנואידים, כולל גליקוזידים, אגליקון ונגזרות מתיל, מהווים מחצית מהתרכובות הפנוליות [60]; פלבנואידים מחולקים תת-קבוצות ל-flavones, flavanones, flavanonols, flavanols, flavonols, isoflavones, chalcones, and anthocyanidins [61, 62]. לא-פלבונואידים יש גם כמה תת-קבוצות הכוללות סטילבנים, חומצות פנוליות, ליגננים, קומרינים וטאנינים [63] (איור 1).

4. פלבנואידים והשפעות אנטי-סרטניות: דגש מרכזי על קוורצטין

השייך לקבוצת תרכובות הפלבנואידים הפוליפנוליים ולתת-המעמד של הפלבנולים, קוורצטין נמצא בכל מקום במזונות יומיומיים, כולל צמחים שונים, ירקות, אגוזים, זרעים, פירות, תה ויין אדום [64, 65]. עם זאת, פירות וצמחים נחקרים כמקורות מבטיחים לקוורצטין [17, 66-68]. פח קוורס מורכב מהמבנה האופייני של פלבנואידים (עמוד השדרה C6-C3-C6) שבו שתי טבעות בנזן קשורות על ידי פירון הטרוציקלי 3-פחמן [69, 7{{3{{ 31}}}}]. לקוורצטין יש שני פרמקפורים נוגדי חמצון במבנה זה, המאפשרים לו לפעול כחומר ניקוי רדיקלים חופשיים ולהצטרף ליוני מתכת מעבר [69]. הסידור האידיאלי של הקטכול וקבוצת OH ב-C3, המיקום במבנה הקוורצטין, מוסיף גם ליכולת הסרת הרדיקלים החופשיים שלו [69, 71]. החלפת קבוצות ה-OH השונות שלו מעניקה לקוורצטין פונקציות ביוכימיות ותרופתיות שונות [72]. הוערך כי הצריכה היומית הממוצעת של קוורצטין יכולה להיות כ-25 מ"ג [20]. הזמינות הביולוגית של קוורצטין מסתמכת על צורתו המטבולית במזון [73]. קוורצטין עשוי להימצא במצב חופשי או אגליקון וצורות מצומדות, שבהן הוא יוצר אינטראקציה עם מספר מולקולות, כולל שומנים, פחמימות, אלכוהול וקבוצות סולפט ליצירת נגזרותיו, כולל קוורצטין פרניל, אתרים קוורצטין, גליקוזיד קוורצטין וסולפט [קוורצטין] 72]. בצמחים, צורת הקוורצטין היא צידי קוורצטין גלוקו (מצמידים של קוורצטין-גלוקוז). גלוקוזידים של קוורצטין עוברים הידרוליזה ליצירת אגליקון של קוורצטין בעקבות הספיגה בממברנה האפיקאלית של האנטוציטים. לאחר מכן, טרנספראזות אנטרוציטיות ממטבולות את קוורצטין אגליקון לצורות הגלוקורונידציה, הסולפונילציה והמתילציה [73]. מטבוליטים אלה של קוורצטין כשהם מועברים לכבד עוברים תהליכי צימוד אחרים ליצירת Que-3- גלוקורוניד וקוורצטין-3′-סולפט [73-75]. שיא ריכוז הפלזמה של quercetin משתנה בין 3.5 ל-5.0 מיקרומטר ברגע שהוא נספג בצורה של גלוקוזידים. עם זאת, ריכוז השיא שלו בפלזמה הוא פחות מ-0.33 מיקרומטר כשהוא נספג בצורה לא מצומדת, מה שמראה ספיגה פחות יעילה [76].

לקוורצטין יש יתרונות רבים על בריאות האדם, כולל אנטי סרטן, נוגדי חמצון, נוגדי סוכרת, נוגדי כיב, אנטי דלקתיים, אנטי ויראליים, אנטי אלרגיים, אנטי יתר לחץ דם ואנטי זיהום, השפעות מגנות לב, מגנות קיבה ומאפנות חיסוניות [69, 77]. עם ההשפעה הספציפית על תאי הגידול וללא כל השפעה על תאי הגידול הנורמליים והלא-מומרים, קוורצטין ריתק חוקרים רבים לחקור את הפוטנציאל שלו כתוסף לדיכוי עקה חמצונית, התפשטות וגרורות [78]. מספר מחקרים הראו את ההשפעות המעכבות של קוורצטין על סרטן הלבלב, המעי הגס, הערמונית, הריאות, השחלות, האף-לוע, השד והכליות [79-85]. מספר מחקרים קליניים עדכניים בדקו את השפעתו של קוורצטין על PC. בהקשר זה, Liu et al. [86] חקרו את ההשפעות האנטי-סרטניות והפעולות המכניסטיות של quercetin בתאים סרטניים עמידים ל-GMC. בסקר זה, נבחנו קווי תאים BxPC-3, PANC-1 ו-HepG2, ו-Huh-7. מבחני התפשטות הציגו שלקוורצטין היו השפעות ציטוטוקסיות על קווי תאים עמידים ל-GMC, כולל HepG2 ו-PANC-1, וניתוח ציטומטרי זרימה ציינו אפקט פרואפופטוטי ראוי לציון על שורות תאים אלה. טיפול ב-GMC, יחד עם קוורצטין, גרם להשפעות נוגדות סרטן מוגברות בהשוואה ל-GMC בלבד, וקוורצטין הוביל לעצירת שלב S בשורות תאים עמידים. Hoca et al. [5] חקר את ההשפעה של quercetin ו-resveratrol על מעבר אפיתל-מזנכימלי (EMT) של CD133 plus ו-CD133-סרטן הלבלבתאים. תאי CD133 plus התקבלו מתאי PANC-1 על ידי מערכת MiniMACS. תאי CD133 plus ו-CD133- PANC-1 טופלו בריכוזים שונים של רזברטרול וקוורצטין. בדיקות אימונוציטוכימיה באמצעות נוגדנים כגון TNF-, ACTA-2, N-cadherin, IL-1 ווימנטין יושמו להערכת התכונות האנטי-סרטניות והאנטי-גרורות של רזברטרול וקוורצטין. התוצאות גילו שעוצמת הצביעה החיסונית של תאי CD133 פלוס הייתה חזקה יותר מזו של תאי CD133-. הפעילות החיסונית של ACTA-2, N-cadherin ו-IL-1 פחתה באופן משמעותי, בעוד שפעילות החיסונית של וימנטין ו-TNF עלתה בתאי CD133 פלוס שטופלו בקוורצטין. בנוסף, קוורצטין היה יעיל יותר מאשר רזברטרול בעיכוב גרורות. Guo et al. [87] חקרו את הפוטנציאל הטיפולי של quercetin במיקוד איתות קיפוד קולי (SHH) של PDA. ההשפעות של קוורצטין על האפופטוזיס, ההגירה והפלישה שלסרטן הלבלבתאים (PCCs) הוערכו במודלים של עכבר Xenograft PDA. על פי התוצאות, קוורצטין עיכב את התפשטות ה-PCC על ידי ויסות מטה של ​​ביטוי c-Myc ודיכא את ה-EMT על ידי הפחתת רמת ה-TGF- 1, אשר עיכבה את הגירה והפלישה של PCC. טיפול ב-Quercetin הפחית את צמיחת ה-PDA ואת הגרורות בדגמי עכברים עירומים על ידי הפחתת פעילות SHH. בנוסף, SHH הפעילה איתות TGF- 1/Smad2/3 ועוררה EMT על ידי השראת הביטוי של Snail1 ו-Zeb2 שהניעו היפוך חלקי של עיכוב מתיווך קוורצטין של הגירה ופלישה של PCC.

4.1. מנגנונים מולקולריים העומדים בבסיס השפעות בתיווך קוורצטין בסרטן

4.1.1. השפעה באוטופגיה ובהשראת אפופטוזיס. על פי Pang et al. [88], קוורצטין יכול להשפיע על CD36 ולהפחית את שיעור התמותה של PC על ידי הקלה על ספיגת חומצות שומן, שיפור היצמדות לתאים, גירוי תגובה חיסונית וויסות תרומבוספונדין-1. יתר על כן, מגמות קודמות הצביעו על כך שלקוורצטין יש פעילות פרו-אפופטוטית בדיכוי חלבון Bcl-2 ובוויסות העלאת הגן p53; עם זאת, עיכוב של שעתוק Bcl-2 יכול למנוע את התפתחות הגידולים [12]. במחקר המחשה, Serri et al. [89], חקרו את ההשפעה של GMC עם ננו-חלקיקים מתכלים (NPs) הטעונים בתוך quercetin על קווי תאים PC. ה-NPs המיוצרים המעוטרים בחומצה היאלורונית (HA) ועמוסים בקוורצטין וב-GMC שהוצגו פיתחו ציטוטוקסיות על שורות תאים PANC-1 ו-Mia-PaCa-2 בהשוואה לתרופות החשופות וה-NPS ללא מעוטר ב-HA על השטח. התוצאות הצביעו על כך שה-NPS שחושף HA עשוי לשפר את הפעילות האנטי-דלקתית של Que, מה שהוביל להפחתה של רמות ביטוי האינטרלוקין (IL) בשורות תאים ועלו באופן ראשוני עם ליפופוליסכרידים (LPS). בסקר אחר, Lan et al. [90] הראה שקוורצטין מאיץ מוות תאים ורגישות לכימות של תאי PC אנושיים. התוצאות הראו שהשתקה של קולטן למוצרי קצה של גליקציה מתקדמים (RAGE) על ידי siRNA ספציפית ל-RAGE העצימה את האוטופגיה והאפופטוזיס באמצעות דיכוי ציר PI3K/AKT/mTOR בתאים עמידים ל-MIA Paca-2 ו-GMC (MIA Paca -2 תאי GMCR). יתרה מכך, קוורצטין הפחית את ביטוי RAGE והקל על האפופטוזיס, האוטופגיה והרגישות לכימותרפיה ל-GMC בתאי MIA Paca-2 GMCR, מה שמצביע על כך שציטוטוקסיות נוספת הושגה על ידי הוספת קוורצטין בטיפול ב-GMC. יו וחב'. [91] הראה שקוורצטין יזם פעילות מעכבת נגד תאי PATU-8988 ו-PANC-1 והפחית את השחרור של מטריקס מטלופרוטאינז (MMP). במחקר זה, הם השתמשו בהפעלת STAT-3 ו-IL-6 כדי לבחון את ההשפעות של טיפול בקוורצטין על ממאירות בתאים. הפרשת MMP ומעבר אפיתל-מזנכימלי (EMT) עוררו את מסלול האיתות STAT-3, בעוד שקוורצטין הפך IL-6-שגרם ל-EMT ופלישה. כממצאים עיקריים, מחקר זה הראה ש-quercetin הוא סוכן יעיל בטיפול ב-PC שכן הוא חוסם את מסלול האיתות STAT-3, מה שמוביל לדיכוי EMT וגרורות. בנוסף, Nwaeburu et al. [92] חקרו את ההשפעה של quercetin על ביטוי miRNA בתאי PC והגיעו למסקנה שטיפול בקוורצטין גרם לביטוי של miR- 200b-3p בקווי תאים AsPC1, שיש לו תפקיד מכריע באי סדיר חלוקה של תאי PDA על ידי ויסות איתות חריץ (איור 2).

4.1.2. השפעה על התפשטות וצמיחת תאים. עיכוב של שגשוג תאי PC יכול להעיד על מנגנון מובהק של השפעות אנטי סרטניות של קוורצטין (טבלה 2). באופן זה, Pham et al. [93] חקר את ההשפעה של quercetin על קוראים אפיגנטיים לא מווסתים, כולל חלבוני bromodomain ו-Extra Terminal Domain (BET), מודלים במבחנה ו-xenograft של PC. על פי התוצאות, לאחר טיפול במעכבי BET וקוורצטין, הופחתה יכולת ההתפשטות ויצירת הכדור של תאים סרטניים, והאפופטוזיס עורר גירוי. בנוסף, הקוורצטין הפחית את החלבון הגרעיני hnRNPA1 השולט בתרגום mRNA וייצוא של חלבונים אנטי-אפופטוטיים, in vivo, והגביר את ההשפעות של מעכב BET בדיכוי שגשוג תאים וצמיחת גידול. במחקר אחר, Nwaeburu et al. [94] חקר את השפעת הקוורצטין על התפשטות תאי PC על ידי הפעלתו של מעכב Notch Numbl כגן היעד let-7c. השתלת קסנו ב-vivo של תא PDA ולאחר הזרקת IV של let-7c עוררו הפחתה ראויה לציון במסת הגידול במודל הביצית המופרית של האפרוח. ניתוח כימיה של אימונוהיסטו הראה ש-{11}}c הגבירה את ה-Numbl והשמורה Notch וסמני ההתקדמות. הממצאים ממחישים ש-Que-induced let-7c דוחה חלוקות תאים סרטניים וצמיחת גידול.

4.1.3. השפעה בלחץ חמצוני. הומאוסטזיס חיזור חשוב מאוד לתפקוד התא ול-ROS יש תפקיד חיוני באיתות התא. עם זאת, ההפרעה במערכת נוגדי החמצון עלולה להוביל לרמות ROS תוך תאיות מוגזמות, כגון רדיקלים חופשיים הידרוקסי ו-H2O2 [95]. הרמות התוך-תאיות המוגזמות של ROS גורמות לנזקים חמצוניים למקרומולקולות ביולוגיות רבות הכוללות שומנים, חלבונים וחומרים גנטיים, מה שמוביל למצבים פתולוגיים, כמו סרטן, דלקת, טרשת עורקים, אנגיוגנזה, כמו גם הזדקנות [96-100]. לכן, סיוע לתאים לשמור על הומאוסטזיס חיזור הוא בעל ערך רב, אותו ניתן לספק על ידי צריכת רכיבים תזונתיים טבעיים, כגון Que.

עם קבוצות ה-OH הרבות והאורביטלים המצומדים של π המאפשרים לו לתרום מימן או אלקטרונים, ובכך לנקות אניון סופראוקסיד (•O2−) ו-H2O2. קוורצטין נחשב כנוגד חמצון יוצא דופן לניקוי רדיקלים חופשיים [101]. פח קוורס יכול ליצור את רדיקל החצי-קינון ואת H2O2 על ידי תגובה עם •O2−, תוך הפחתת רמות H2O2 בנוכחות פרוקסידאזים ושמירה על בטיחות התאים מפני נזקי H2O2 [64]. החצי-קינון הוא אחד ממוצרי החמצון התגובתיים העלולים להזיק והוא מבצע תגובת חמצון שנייה עם Que, ומייצר כינון נוסף (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ נחשב אשם בחימצון שומנים כמו גם נזקי חלבון ו-DNA עם זיקה גבוהה יותר להגיב עם שומנים, חלבונים ו-DNA [64, 102]. QQ עם תגובתיות גבוהה כלפי תיולים עלול לגרום לתיולים חלבוניים, ולפגוע במספר אנזימים חיוניים; עם זאת, הוא מייצר תוספים מחומצנים של גלוטתיון (GSH) יציבים יחסית, כולל 8-גלוטתיוניל-קוורצטין (8-GSQ), 6-גלוטתיוניל-קוורצטין (6-GSQ) ו-2 ′-גלוטתיוניל-קוורצטין (2'-GSQ) כאשר קיים GSH מופחת [103, 104]; תגובה זו היא הפיכה וניתן היה לנתק כל הזמן תוספות גלוטתיוניל-קוורצטין ל-QQ ו-GSH [105]. כתוצאה מכך, ריכוזי GSH גבוהים בתאים, קוורצטין מחומצן יוצר GSQ על ידי תגובה עם GSH, ומנטרל את הרעילות של QQ. עם זאת, קוורצטין מחומצן מגיב עם טיולים חלבונים בעוד שריכוזים נמוכים יותר של GSH קיימים בתוך התאים, מה שמראה את ההשפעה הפרוקסידנטית של קוורצטין [105, 106]. לכן, ריכוז GSH בתוך התאים קובע אם ההשפעה נוגדת החמצון של קוורצטין יכולה לגבור על ההשפעה הפרו-אוקסידנטית שלו. אכן, רמות גבוהות של GSH מגבילות את הציטוטוקסיות של קוורצטין ומאפשרות לו להראות את פעילות נוגדת החמצון שלו אך לא פעילות פרואוקסידנטית [107]. חוץ מזה, הוכח שקוורצטין גורם לסינתזה של GSH [108, 109]. יתרה מכך, קוורצטין מפעיל גם פעילות נוגדת חמצון על ידי הפעלת הגורם הגרעיני אריתרואיד 2-קשור לגורם 2 (Nrf2) וכן את המטרות שלו במורד הזרם, החיוניים לשמירה על דימום חיזור של התא [110, 111].

4.1.4. אפקט במעבר אפיתל למזנכימלי (EMT). לתהליך פיזיולוגי, מעבר אפיתל-למזנכימלי (EMT), יש תפקיד מרכזי בהתפתחות עוברית יונקים ובאיזון תאים ורקמות; עם זאת, יש לו גם תפקיד חשוב בגידול הגידול והתקדמות הגידול [112]. במהלך EMT, תאי אפיתל עוברים כמה שינויים, כולל איבוד קוטביות תאית, השבתת צמתים בין תאים וחיבורי דבק, וקבלת יכולות חדירה והגירה [113, 114]. ניתן לנטר EMT על ידי סמני חלבון, כולל E-ו-N-cadherin, Snail, ווימנטין [114, 115]. יתר על כן, MMPs הקשורים קשר הדוק ל-EMT מוצגים לאחרונה כסמני EMT וכגורם נטייה לכך, המספקים תנאי מתאים לחדירת גידול וגרורות על ידי השפלה של המטריצה ​​החוץ-תאית (ECM) והממברנה הבסיסית (BM) בקרבת הגידול החיצוני [116 , 117]. ההשפעה של quercetin על EMT בתאי PC נחקרה על ידי כמה מחקרים. במחקר אחד, הוכח שטיפול בקוורצטין יכול להפחית את הפרשת EMT ו-MMP בקו תאי PATU-8688 PC [91]. Quercetin הפחית את רמת ביטויי ה-mRNA והחלבון של N-cadherin, Slug, Vimentin Zeb1, Twist וחלזון, מה שמצביע על הפוטנציאל של quercetin להפוך את תהליך ה-EMT; עם זאת, זה הגביר את הביטוי E-cadherin [91]. Quercetin גם עיכב ביטויי חלבון MMP2 ו-MMP7 [91]. חוץ מזה, צוין שקוורצטין הפעיל את השפעותיו המעכבות על EMT, פלישה וגרורות בתאי PC באמצעות דיכוי מסלול האיתות STAT-3 [91]. מחקר אחר הראה שקוורצטין דיכא EMT על ידי דיכוי מסלולי איתות SHH ו-TGF-/Smad, המעורבים בקידום EMT על ידי אינדוקציה של ביטויי Zeb2 ו- Snail1 [87]. קוורצטין הוריד את ביטויי הגנים של Vim (מקודד לווימנטין) ו-Acta2 (מקודד ל-SMA), ו-Cdh1 (מקודד E-cadherin) ביטוי גנים ב-PANC-1 ו-Patu8988; בטיפול בקוורצטין, רמות החלבון של קולגן מסוג I, N-cadherin, -SMA ווימנטין הופחתו; עם זאת, רמת החלבון של E-cadherin עלתה בתאים [87]. Quer cetin הפחית את ביטוי TGF- 1 ואת זה של EMT-TFs (גורמי שעתוק מעוררי EMT) Snail1 ו-Zeb2 [87]. EMT-TFs (Snail1 ו-Zeb2) הם היעד המרכזי במורד הזרם של מסלול האיתות TGF- 1/Smad2/3 המדכא ביטוי E cadherin [118, 119]. יתר על כן, הטרנסלוקציה הגרעינית והזרחון של Smad2 ו- Smad3 דוכאו גם הם על ידי quercetin [87]. דווח כי לאחר הפעלה על ידי TGF- 1 ויצירת קומפלקסים הטרומריים עם Smad4, Smad2 ו-Smad3 עוברים לגרעין וגורמים לביטוי של EMT-TFs [120]. כמו כן, צוין כי quercetin עשוי לעכב EMT בתאי גזע PC על ידי דיכוי הביטוי של N-cadherin [5]. Quercetin הוריד את ביטוי Twist2, חלבון המעורב ב-EMT, בתאי גזע PC [121], מה שמצביע על עיכוב EMT על ידי quercetin [122].

4.1.5. השפעה ברגישות לכימותרפיה. לפי היעילות המשופרת בשילוב עם חומרים תזונתיים אחרים, קוורצטין נחקר כתוסף מבטיח להגברת היעילות של תרופות כימותרפיות רבות [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu ו-Yen [90] הראו שקוורצטין עשוי לדחות את כדאיות התאים, לקדם אוטופגיה ולהגביר אפופטוזיס על ידי דיכוי קולטנים למוצרי קצה glycation מתקדמים (RAGE) בתאי PC עמידים ל-GMC, עם השפעה גדולה יותר פעם אחת. בליווי GMC. התוצאות גילו שהשתקת RAGE קידמה ציטוטוקסיות הנגרמת על ידי GMC בתאי MIA Paca-2 ו-MIA Paca-2 GEMR דרך ציר PI3K/AKT/mTOR [90]. כהשתקת RAGE, הקוורצטין הפחית את הביטוי של RAGE, שהוביל לעצירת מחזור התא, אפופטוזיס, אוטופגיה וקידם את יעילות GEM בתאי MIA Paca -2 GEMR [90], והציע קוורצטין כמשפר את יעילות הכימותרפיה של תרופות נגד PC. במחקר אחר, קוורצטין קידם אפופטוזיס המושרה באפופטוזיס (TRAIL) בתאי PC עמידים ל-TRAIL [124], והפחית את הביטוי של חלבון מעכב תאי דמוי FLICE (cFLIP), תוך הפעלת c-Jun N קינאז טרמינלי (JNK), המוביל לפירוק פרוטאזומלי של cFLIP ובסופו של דבר הפיכת תאי PC רגישים יותר לאפופטוזיס המושרה על ידי TRAIL [124]. כמו כן, דווח כי quercetin הפחית את הכדאיות של שורות תאים PC כולל PANC-1, MiaPaCa- 2 ו-BxPC-3 [125, 126]. לאחר שילוב עם כימותרפיה אחרת, כגון GMC או 5-FU, קוורצטין עשוי להשפיע על יעילות הכימותרפיה בהתאם לשורות התאים המיושמות, בין אם לדכא שגשוג של תאים סרטניים או ללא השפעה על תאים סרטניים [125, 126]. Borska et al. [127] הצביע על כך שקוורצטין גרם לאפופטוזיס ודיכא שגשוג תאים גם בשורות תאים EPP85-181P רגישות לדאונורוביצין וגם בשורות תאים EPP85-181RDB PC עמידים. לקוורצטין היו השפעות סינרגיות עם דאונורוביצין בתאים רגישים ועמידים כאחד [127]. הם גם הראו שטיפול בקוורצטין יכול להפחית את ביטוי P-glycoprotein [128].

5. מסקנה

צריכת מזון בשילוב עם חומרים טיפוליים נחשבה למפתח לטיפול מוצלח במספר מחלות, כולל סרטן. טיפולים קונבנציונליים כמו רכיבים טבעיים מלבד שיטות טיפוליות אחרות בשל עלותם הנמוכה יותר ותופעות הלוואי נלקחו יותר ויותר בחשבון על ידי החוקרים. באופן ספציפי, קוורצטין מפעיל אפקט אנטי-סרטני כנגד תאי סרטן PC על ידי תיווך אפופטוזיס, אך מחקרים עדכניים הצביעו גם על כך שקוורצטין משפיע על מסלולי העברת אותות שונים כדי להפחית את התקדמות הסרטן. Quercetin מדכא את הביטוי של מסלולי איתות N-cadherin, MMP-9, STAT-3 ויכול לעכב EMT, פלישה וגרורות. Quercetin מגביר את הרגישות הכימית ל- Gemcitabine בסרטן הלבלבתאים דרך ההשפעה המעכבת על ביטוי RAGE. בינתיים, יש לו נגישות רחבה, יעילות ורעילות נמוכה בהשוואה לתרכובות אחרות שנחקרו, מה שהופך אותו לסוכן מושך בטיפול בסרטן. לאחרונה, קוורצטין הוצג ויושם כתרופה מבטיחה בטיפול בסוגי סרטן שונים לבד או בשילוב עם חומרים כימותרפיים אחרים. דרושים מחקרים קליניים עתידיים מתוכננים היטב כדי לעזור למדענים להעריך את הבטיחות והפוטנציאל של quercetin נגד PC.

פארינה אסגריאן, 1,2 עבאס פירפור טז'קאנד, 3 סיידה ראזי סופיאני, 4,5 קאמרן חוסייני, 6,7 מיקאל מרטורל, 8 ואהידה תרריז, 5 חוסיין אהנגרי, 9 נטליה קרוז-מרטינס, 10,11,12 ג'וואד שרפי , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys, 15 Ablaikhanova Nurzhanyat, 16 Arailym Yessenbekova, 16 and William C. Cho 17
1 מרכז מחקר יישומי תרופות, אוניברסיטת טבריז למדעי הרפואה, תבריז, איראן
2 המחלקה לפרמקוגנוזה, הפקולטה לרוקחות, אוניברסיטת טבריז למדעי הרפואה, טבריז, איראן
3 המחלקה לביוכימיה ומעבדות קליניות, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תבריז למדעי הרפואה, תבריז, איראן
4 היחידה לפיתוח מחקר קליני של מרכז חינוך, מחקר וטיפול סינא, אוניברסיטת טבריז למדעי הרפואה, תבריז, איראן
5 מרכז מחקר לרפואה מולקולרית, מכון ביו-רפואה, אוניברסיטת טבריז למדעי הרפואה, טבריז, איראן
6 ועדת מחקר סטודנטים, אוניברסיטת שיראז למדעי הרפואה, שיראז, איראן
7 המחלקה לרפואה מולקולרית, הפקולטה למדעי הרפואה והטכנולוגיות המתקדמות, אוניברסיטת שירז למדעי הרפואה, שיראז, איראן
8 המחלקה לתזונה ודיאטה, הפקולטה לרוקחות והמרכז לחיים בריאים, אוניברסיטת קונספסיון, 4070386 קונספסיון, צ'ילה
9 המחלקה למדע וטכנולוגיה מזון, הפקולטה לתזונה ומדעי המזון, אוניברסיטת טבריז למדעי הרפואה, תבריז, איראן
10המחלקה לביורפואה, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת פורטו, אלמדה פרופ' הרנאני מונטיירו, פורטו, פורטוגל 11המכון למחקר וחדשנות בבריאות (i3S), אוניברסיטת פורטו, פורטו, פורטוגל
12המכון למחקר והכשרה מתקדמת במדעי הבריאות והטכנולוגיות (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, פורטוגל
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, קואנקה, אקוודור
14 המחלקה לכימיה, המכללה למדעים, אוניברסיטת קינג סעוד, ת.ד. 2455, ריאד 11451, ערב הסעודית
15המרכז למחקר ביו-רפואי, אל-פראבי האוניברסיטה הלאומית של קזח, אל-פראבי אב. 71, 050040 אלמטי, קזחסטן
16המחלקה לביופיזיקה, ביו-רפואה ומדעי המוח, אל-פראבי האוניברסיטה הלאומית של קזח, אל-פראבי אב. 71, 050040 אלמטי, קזחסטן
17 המחלקה לאונקולוגיה קלינית, בית החולים המלכה אליזבת, קאולון, הונג קונג, סין

יש להפנות התכתבות ל-Vhideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, חוסיין אהנגרי; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com, וויליאם סי צ'ו; chocs@ha.org.hk
התקבל ב-8 ביולי 2021; מתוקן ב-9 בספטמבר 2021; התקבל ב-16 באוקטובר 2021; פורסם ב-3 בנובמבר 2021
עורך אקדמי: פליפה ל. דה אוליביירה
זכויות יוצרים © 2021 Parina Asgharian et al. זהו מאמר בגישה פתוחה המופץ תחת רישיון הייחוס של Creative Commons, המאפשר שימוש, הפצה ושכפול ללא הגבלה בכל מדיום, בתנאי שהיצירה המקורית מצוטטת כהלכה.

זמינות נתונים

הנתונים המשמשים לתמיכה בממצאי מחקר זה זמינים מהמחבר המקביל לפי בקשה.

ניגוד עניינים

המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.

תרומות מחברים

פארינה אסגריאן ועבאס פירפור טז'קאנד תרמו באותה מידה לעבודה זו.

תודות

המחברים מכירים במרכז המחקר לרפואה מולקולרית, המכון לביו-רפואה, אוניברסיטת תבריז למדעי הרפואה, והיחידה לפיתוח מחקר קליני של מרכז חינוך, מחקר וטיפול בסין, אוניברסיטת תבריז למדעי הרפואה, תבריז, איראן. עבודה זו נתמכה וממומנת על ידי אוניברסיטת תבריז למדעי הרפואה, תבריז, איראן (מספר מענק: 68344).

הפניות

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle ו-RT Shroffff, "סרטן הלבלב", The Lancet, vol. 395, מס'. 10242, עמ' 2008–2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, and A. Jemal, "סטטיסטיקות סרטן גלובליות 2018: הערכות GLOBOCAN של שכיחות ותמותה ברחבי העולם עבור 36 סוגי סרטן ב-185 מדינות," CA: a כתב עת לסרטן לרופאים, כרך. 68, לא. 6, עמ' 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller, and A. Jemal, "Cancer Statistics, 2016," CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 66, לא. 1, עמ' 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real, ו-C. Luchini, "אי-קשר גנטי של אדנוקרצינומות לבלב ו-IPMN המתרחשים במקביל מאתגרים את ההשקפות הנוכחיות של ניהול קליני," Gut, vol. 67, לא. 9, עמ' 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan ו-HS Vatansever, "השפעת רזברטרול וקוורצטין על מעבר אפיתל-מזנכימלי בתאי גזע סרטן הלבלב," Nutrition and Cancer, vol. 72, לא. 7, עמ' 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour, et al., "Quercetin and cancer: תובנות חדשות לגבי השפעותיו הטיפוליות על תאי סרטן השחלות," Cell & Bioscience, vol. 10, עמ' 1–17, 2020.
[7] . 38, עמ'. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa, ו-A. Santino, "הסתכלות על המגוון הביולוגי הפלבנואידי בגידולי גננות: מכרה צבעוני עם יתרונות תזונתיים," Plants, vol. 7, לא. 4, עמ'. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto, et al., "פוליפנולים: סקירה תמציתית על הכימיה, התרחשות ובריאות האדם," Phytotherapy Research, vol. 33, לא. 9, עמ' 2221–2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas, and J. Bernatoniene, "Flavonoids as anti-cancer agents," Nutrients, vol. 12, לא. 2, עמ'. 457, 2020.
[11] WM Dabeek ו-MV Marra, "Qurcetin and kaempferol תזונתיים: זמינות ביולוגית ופעילות ביולוגית פוטנציאלית הקשורה לקרדיווסקולרית בבני אדם," Nutrients, vol. 11, לא. 10, עמ'. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark, and S. Jafarnejad, "Quercetin as a anticancer agent: focus on esophageal cancer," Journal of Food Biochemistry, vol. 44, לא. 9, מאמר e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote, et al., "פוטנציאל טיפולי של quercetin: תובנות חדשות ונקודות מבט לבריאות האדם", ACS Omega, vol. 5, לא. 20, עמ' 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh, et al., "Quercetin as a new therapeutic approach for Lymphoma," Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2021, 15 עמודים, 2021.
[15] ר' שפבחש וז' אסמי, "קוורצטין: תרכובת טבעית לטיפול בסרטן השחלות", Journal of ovarian research, vol. 12, לא. 1, עמ' 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha, ו-HK Sharma, "סקר פיטוכימי, קביעת תכולת הפנול הכוללת, תכולת הפלבנואידים הכוללת והערכה כמותית של רוטין וקוורצטין באמצעות RP-HPLC בפירות של Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, vol. 9, עמ' 254–261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang, et al., "תפקיד טיפולי של רכיבים פונקציונליים באליום למניעת מחלות כרוניות בבני אדם," Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2017, 13 עמודים, 2017.
[18] M. Górecki and E. Hallmann, "תכולת נוגדי החמצון של קפה ופעילותו במבחנה כאפקט של שיטת הייצור שלו וזמן הקלייה והחליטה שלו," Antioxidants, vol. 9, לא. 4, עמ'. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika, et al., "השפעות של שיטות חימום וייבוש מקדים על פירידוקסין, תרכובות פנוליות, חומצות גינגוליות ויכולת נוגדת חמצון של אגוזי גינקו בילובה," Journal of Food Science, כרך 86, לא. 9, עמ' 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams, and T. Lines, "סקירה ביקורתית של הנתונים הקשורים לבטיחות של quercetin והיעדר ראיות של {{ רעילות 2}}in vivo_, כולל היעדר תכונות גנוטוקסיות/סרטניות," Food and Chemical Toxicology, vol. 45, לא. 11, עמ' 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos and KC Conlon, "Pancreatic cancer," Surgery (Oxford), vol. 34, לא. 6, עמ' 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman, and A. Jemal, "סטטיסטיקות סרטן השד, 2017, פער גזעי בתמותה לפי מדינה," CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, לא. 6, עמ' 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman, ו-LM Matrisian, "הקרנת שכיחות סרטן ומוות עד 2030: הנטל הבלתי צפוי של סרטן בלוטת התריס, הכבד והלבלב בארצות הברית." חקר הסרטן, כרך. 74, לא. 11, עמ' 2913–2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, "סרטן הלבלב", New England Journal of Medicine, vol. 362, מס'. 17, עמ' 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, "אפידמיולוגיה והנטל של סרטן הלבלב," La Presse Médicale, vol. 48, לא. 3, עמ' e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath, וחב', "פיטוכימיקלים סלקטיביים המכוונים לתאי כוכבי לבלב כסוכנים אנטי-פיברוטיים חדשים לדלקת לבלב כרונית ולסרטן הלבלב," Acta Pharmaceutica Sinica B, vol. 10, לא. 3, עמ' 399–413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai, et al., "נטל עולמי של, גורמי סיכון ומגמות בסרטן הלבלב," Gastroenterology, vol. 160, לא. 3, עמ' 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh, and J. Neoptolemos, "Chemotherapy for pancreatic cancer," Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 18, לא. 11-12, עמ' 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy ו-SK Srivastava, "Cancer Letters, vol. 334, מס'. 1, עמ' 86–94, 2013.
[30] MM Manson, "מניעת סרטן - הפוטנציאל של דיאטה לווסת איתות מולקולרי," Trends in Molecular Medicine, vol. 9, לא. 1, עמ' 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen, וחב', "צריכת פלבנואידים וסיכון למחלות כרוניות," The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 76, לא. 3, עמ' 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei, וחב', "מחקר השוואתי של מתן מתן תוך-צפקי של גמא אוריזנול בהקלה/החלשה במודל חיה של חולדה של איסכמיה כלייתית/פגיעה הנגרמת על ידי הפרפוזיה", איראני כתב העת למדעי הרפואה הבסיסיים, כרך ב. 24, עמ'. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson ו-DR Jacobs Jr., Nutritional Health: Strategies for Disease Prevention, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, "היתרונות הבריאותיים של פירות וירקות הם משילובים תוספים וסינרגיים של פיטוכימיקלים," The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 78, לא. 3, עמ' 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "תרופות נוגדות סרטן שמקורן בצמח," Biochemical Pharmacology, vol. 53, לא. 2, עמ' 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung, ו-P. Anand, "פוטנציאל של פיטוכימיקלים שמקורם בתבלינים למניעת סרטן," Planta Medica, vol. 74, לא. 13, עמ' 1560–1569, 2008.
[37] י.-י. Surh, "Cancer chemoprevention with phytochemicals תזונתיים," Nature Reviews Cancer, vol. 3, לא. 10, עמ' 768-780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha, ו-G. Schwartsmann, "גילוי ופיתוח תרופות אנטי-סרטניות בברזיל: איסוף צמחים ממוקד כאסטרטגיה רציונלית לרכישת תרכובות אנטי-סרטניות מועמדות," האונקולוג, כרך. 5, לא. 3, עמ' 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun וחב', "ספיגה תוך-תאית של ננו-חלקיקי שומנים מוצקים טעוני כורכומין מפגינים פעילויות אנטי-דלקתיות עדיפות על אלו של כורכומין דרך מסלול האיתות NF-κB," Journal of Biomedical Nanotechnology, כרך 11, לא. 3, עמ' 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli וחב', "כורכומין: מוצר טבעי לסוכרת וסיבוכיה", Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 15, לא. 23, עמ' 2445–2455, 2015.