מהם המעכבים היעילים לטיפול בסרטן ובפיברוזיס?---חלק 2
Mar 03, 2022
איש קשר: emily.li@wecistanche.com
מעכבי מולקולה קטנה של מעבר אפיתל-מזנכימלי לטיפול בסרטן ובפיברוזיס
יא-לונג פנג1| דן-קיאן צ'ן1| Nosratola D. Vaziri2| יאן גואו1,3 |יינג-יונג ג'או1
תַקצִיר
רִקמָהלַיֶפֶת וסרטןשניהם מובילים לתחלואה ותמותה גבוהים ברחבי העולם; לפיכך, יש צורך בדחיפות באסטרטגיות טיפוליות יעילות. מכיוון שעמידות לתרופות דווחה בהרחבה ברקמה פיברוטית וסרטן, פיתוח אסטרטגיה לגילוי מטרות חדשות להתערבות תרופתית ממוקדת הכרחי לטיפול יעיל בלַיֶפֶתוסרטן. למרות שגורמים רבים מוביליםלַיֶפֶתוסרטןניתוח פתופיזיולוגי הוכיח רקמה זולַיֶפֶתוסרטןלחלוק תהליך משותף שלאפיתל-מזנכימלימעבר (EMT). EMT קשורה למתווכים רבים, כולל גורמי שעתוק (שבלול, חלבון קושר E-קופסה אצבעות אבץ ומתמר אותות ומפעיל של שעתוק 3), מסלולי איתות (גורם גדילה הופך 1, RAC-serine/threonine-protein kinase, Wnt, גורם גרעיני-kappa B, רצפטור המופעל על ידי פרוקסיזום, Notch ו-RAS), חלבונים קושרים ל-RNA (ESRP1 ו-ESRP2) ומיקרו-RNA. לכן, תרופות המכוונות ל-EMT עשויות להיות טיפול מבטיח נגד שניהםלַיֶפֶתוגידולים. מספר רב של תרכובות המסונתזות או מופקות ממוצרים טבעיים ונגזרותיהן מדכאות את ה-EMT על ידי מיקוד המתווכים הללו בלַיֶפֶתוסרטן. על ידי מיקוד ל-EMT, תרכובות אלו הראו השפעות אנטי-סרטניות במספר סוגי סרטן, וחלקן הראו גם השפעות אנטי-פיברוטיות. לָכֵןלתרופות המכוונות ל-EMT לא רק יש גם אנטי פיברוטי וגםאנטי סרטןהשפעות אך גם להפעיל השפעות טיפוליות יעילות על רב איבריםפיברוזיס וסרטן, המספק טיפול יעיל נגדלַיֶפֶתוסרטן. ביחד, התוצאות המודגשות בסקירה זו מספקות מושגים חדשים לגילוי תרופות אנטי-פיברוטיות ואנטי-גידוליות חדשות.
מילות מפתח:סרטן, אפיתל-מזנכימלימַעֲבָר,לַיֶפֶת, מוצר טבעי, מולקולה קטנה, גורם שעתוק, גידול
חלק 2
Cistanche טוב נגד סרטן ופיברוזיס
2.2.4|מסלול איתות אק
Akt (הידוע גם בשם חלבון קינאז B או Rac) הוא חלבון קינאז ספציפי לסרין/תראונין הממלא תפקיד מפתח בפעילויות סלולריות שונות. אותות תאיים רבים מועברים דרך מסלול האותות של Akt, ו-Akt מעורב ב-EMT בשיתוף עם חלבונים אחרים. לדוגמה, מוטיב משולש המכיל 14 הוא אונקוגן שמווסת את ה-EMT ואת הגרורות של סרטן קיבה אנושי על ידי הפעלת אקט איתות.168 קולטני M3 muscarinic אצטילכולין מווסתים EMT, פלישה פרינוראלית וגרורות ב-cholangiocarcinoma דרך מסלול הומולוגי Akt.169 Canopy קידם EMT באמצעות הפעלת מסלול Akt/GSK3 בסרטן ריאות שאינו תאים קטנים.170 מסלול האיתות של Akt תיווך EMT המושרה על ידי סיגריות בסרטן ריאות.171 בנוסף, Akt גם קידם שיתוף פעולה של EMT עם miRNAs. MiR-944 עיכב EMT וגרורות של סרטן קיבה על ידי מסלול איתות של סרטן המעי הגס 1 (MACC1)/Met/Akt הקשור לגרורות. מסלול איתות /PI3K/Akt.173 ביחד, נתונים אלה מצביעים על כך ש-Akt ממלא תפקיד מפתח בהעברת אותות סלולרי EMT וכי מיקוד ל-Akt עשוי להיות גישה יעילה לטיפוללַיֶפֶתוגידולים(שולחן 1).
סימבסטטין הוא מעכב 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzyme A ששימש במקור לטיפול במחלות לב וכלי דם. לאחרונה דווח כי לסימבסטטין השפעה טיפולית במספר סוגי סרטן. מתן סימבסטטין דיכא את ה-EMT דרך מסלול ההומלוג של פוספטאז וטנסין (PTEN)/PI3K/Akt ב-EC9706-Rcells, דבר המצביע על פונקציה טיפולית חדשה עבור סימבסטטין בסרטן.34 Trichostatin A, מעכב היסטון דאצטילאז, הוא אנטיביוטיקה אנטי פטרייתי. בנוסף לתכונות האנטיביוטיות שלו, טריכוסטטין A הקל על EMT בפגיעות ריאות הנגרמות על ידי בלומיצין בעכברים באמצעות עיכוב מסלול האותות של Akt Ubenimex מעכב פרוטאזות מרובות, כולל ארגיניל אמינופפטידאז, לויקוטריין A4 הידרולאז, אלניל אמינופפטידאז, ו-leucyl/cysteinyl aminopeptidase בשימוש. לטיפול בלוקמיה מיאלוציטית חריפה ובבצקת לימפה. Ubenimex הקלה על תנגודת סורפניב נרכשת (קו ראשון נגד סרטן) בקרצינומה של תאי כליה באמצעות דיכוי מסלול Akt.
לוטאולין מופץ באופן נרחב בצמחים והראה תכונות אנטי דלקתיות, נוגדות חמצון, אנטי מיקרוביאליות ואנטי גידוליות. לוטאולין החליש את EMT המושרה על ידי TGF-1 על ידי תיווך מסלול PI3K/Akt/NF-κB-Snail בתאי סרטן ריאות37 (איור 2). בנוסף, לוטאולין החליש את התקדמות סרטן הקיבה על ידי היפוך EMT דרך מסלול האותות Notch.38 יתר על כן, לוטאולין גם דיכא את הגרורות של סרטן שד משולש-שלילי באמצעות חסימת EMT על ידי הורדת הוויסות של ‐catenin.174 יתר על כן, לוטאולין דיכא EMT על ידי הורדת הביטוי של חלבון 1175 מגיב רכיבי רכיבי מחזורי בתאי סרטן המעי הגס.176 ביחד, לוטאולין הראה השפעות טיפוליות הן בפיברוזיס רקמות והן בגידולים דרך מסלולי איתות שונים ועשוי להיות מועמד מבטיחלטפל בפיברוזיס ובגידולים.
למנגוסטין שמקורו בקרום הקרפ של פרי המנגוסטין הוכח כבעל פונקציות תאיות שונות, כגון עצירת מחזור התא, עיכוב כושר התאים, גרימת אפופטוזיס והתמיינות, הפחתת דלקת והפחתת הידבקות. מנגוסטין דיכא את הכדאיות ואת ה-EMT על ידי הורדת מסלול ה-PI3K/Akt בסרטן הלבלב.89 Icaritin, תוצר הידרוליטי של איקריין המבודד מחברי הסוג epimedium, גרם להתמיינות של תאי גזע עובריים לקרדיומיוציטים, מנע סטרואידים. אוסטאונקרוזיס קשורה והתמיינות נוירונית מגורה.36 Icaritin עיכב פלישה ו-EMT באמצעות מיקוד למסלול האיתות PTEN/Akt/HIF-1
2.2.5|מסלול איתות PPAR
PPAR שייך למשפחת קולטני ההורמונים הגרעיניים ומורכב משלושה איזופורמים כולל PPAR, PPAR /δ ו-PPAR. PPAR מילא תפקידים חיוניים בוויסות ההתמיינות, ההתפתחות הסלולרית,12|FENG ET AL.מטבוליזם, וגידולים; בפרט, PPAR הפעיל תפקיד מגן בפיתוח שללַיֶפֶתוגידולים. מחקר שנערך לאחרונה גילה כי ההפעלה של PPAR החלשה פיברוזיס לבבי, אשר נתוותה על ידי הורדת הוויסות של EMT ומסלול TGF-/ERK.177 בנוסף, ביטוי היתר של miR-130b קידם EMT בתאי גליומה וקרצינומה כבדית אנושית, ו PPAR זוהה כיעד פונקציונלי של miR-130b, שהיה בקורלציה הפוכה ל-PPAR .178 יתר על כן, דווח כי ה-PPAR אגוניסט pioglitazone דיכא שינויים פיברוטיים בתאי אפיתל פיגמנט רשתית קוף ראשוניים על ידי עיכוב מסלול האיתות של TGF-179. תוצאות אלו מצביעות על כך ש-PPAR עשוי להיות יעד טיפולינגד פיברוזיס וגידולים(שולחן 1).
Evodiamine מ Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. מפעיל השפעות אנטי דלקתיות, נוגדות השמנה, נוגדות חרדה, אנטי אלרגיות ואנטי סרטניות. Evodiamine דיכא EMT המושרה על ידי TGF-1 בתאי NRK-52E דרך מסלול האותות PPAR.53 בנוסף, כורכומין הוא מרכיב פעיל של Curcuma longa L. המציג נוגד חמצון, אנטי בקטריאלי, אנטי פטרייתי, אנטי ויראלי, אנטי דלקתי, אנטי שגשוג ו תכונות אנטי קרצינוגניות. לכורכומין הייתה השפעה אנטי-פיברוטית בפיברוזיס במעי ומנע את ה-EMT על ידי מסלול האיתות PPAR.
2.2.6|מסלול איתות חריץ
כמערכת איתות תאים שמורה מאוד, מסלול האיתות Notch מעורב באופן נרחב בהתרבות והתמיינות של תאים במהלך התפתחות עוברית ומבוגרים. מחקרים נרחבים הוכיחו שמסלול האותות Notch הוא קריטי גם עבור EMT בגידולים ופיברוגנזה. ביטוי היתר של EMT המושרה על ידי Notch1 בתאי PC-3, וקלאודין-1 תרמו ל-EMT על ידי מסלול האותות Notch בתאי האפיתל של הסימפונות האנושיים. בתאי סרטן שחלות אפיתל, אשר סיפקו תובנה חדשה למנגנון של EMT.182 יתר על כן, הורדת ויסות miR-34a המושרה על ידי היפוקסיה הגבירה EMT דרך מסלול האיתות Notch בתאי אפיתל צינורי, מה שהצביע על כך שמסלול האיתות Notch הוא קריטי עבור EMT במהלך פיברוזיס .66 מקרים אלו מצביעים על כך שהתערבות ממוקדת במסלול האיתות Notch עשויה להיות אסטרטגיה יעילה ללטפל בסרטן ובפיברוזיס.
DAPT, מעכב-secretase, הפחית את הביטוי של Snail ווימנטין והגדיל את ביטוי E-cadherin בשני שורות תאים של קרצינומה של תאי קשקש, Tca8113 ו-CAL27, מה שמצביע על כך שהעיכוב הממוקד של מסלול האיתות Notch עשוי להיות אסטרטגיה טיפולית חדשה ל טיפולסרטן.183,184 מעכב-secretase אחר, RO4929097, לא רק עיכב EMT, פלישה וגרורות בצוואר הרחםסרטןתאי HeLa ו-CaSki אך גם הפעילו השפעות טיפוליות משמעותיות בחולים עם גליומה ממאירה חוזרת, צוואר הרחם ומעי הגססרטן, וגידולים מוצקים מתקדמים בניסויים קליניים.67,185,186 3,6-Dihydroxyflavone נמצא בכל מקום בירקות ובפירות וחוסם EMT בתאי סרטן השד באמצעות דיכוי מסלול האיתות Notch.47 יתר על כן, לוטאולין עיכב EMT בסרטן הקיבה על ידי מסלול איתות Notch.38 בנוסף, אמודין הוא מרכיב ביו-אקטיבי עיקרי של Polygonumcuspidatum שדיכא EMT בתאי אפיתל מכתשית דרך מסלול האיתות Notch. לכן, זהו סיכוי מבטיח בטיפול בפיברוזיס ריאתי.96 יתר על כן, ברברין בודד מ-Berberis vulgaris והפך EMT על ידי חסימת מסלול האיתות Notch/Snail בעכברים עם נפרופתיה סוכרתית.
2.2.7|מסלול איתות RAS
מסלול האיתות RAS לא רק מווסת את לחץ הדם ומאזן הנוזלים אלא גם מעורב בסוגים רבים של מחלות, כוללסרטןולַיֶפֶת. לאחרונה, עדויות מתפתחות העלו כי מסלול איתות RAS ממלא תפקיד מפתח ב-EMT במהלךלַיֶפֶתוגידול גידולים. אנגיוטנסין II קידם EMT על ידי האינטראקציה בין תאי גזע המטופואטיים וציר גורם-1/CXR4 שמקורו בתאי סטרומה בכולנגיוקרצינומה תוך-כבדית.187 בנוסף, ביטוי יתר של EMT המושרה על ידי קולטן אנגיוטנסין II וקידם התפתחות גידולים בשד אנושי.סרטןתאים, והשתקה של קולטן אנגיוטנסין II סוג 1 דיכא EMT שהושרה על ידי גלוקוז גבוה באמצעות השבתת מסלול האיתות mTOR/p70s6k באפיתל הצינורי הפרוקסימלי האנושי HK-2FENG ET AL.|13 cell line.188,189 בהתבסס על תוצאות אלו, הוצע כי דיכוי RAS עשוי להיות טיפול יעיל לטיפול בסרטןלַיֶפֶת. Losartan הוא אנטגוניסט AT1R ששיפר את הכליותלַיֶפֶתעל ידי דיכוי EMT בחולדות עם היפרגליקמיה. 68למרות שמעכבי RAS רבים הראו השפעות מועילות בגידולים ובפיברוזיס, דווח על מעטים המעכבים EMT בטיפול בסרטן ובפיברוזיס.
2.3|מיקוד למסלולי איתות של miRNA על ידי מולקולות קטנות
MiRNA הם RNA אנדוגניים קטנים שאינם מקודדים (19-25 נוקלאוטידים) הקושרים את האזור ה-3'-לא מתורגם של RNA שליח כדי לווסת את ביטוי הגנים. לאחרונה, נמצאו מירנאים רבים כמקדמים או מדכאים EMTinלַיֶפֶתוגידולים. לדוגמה, miRNA-497/Wnt3a/c-Jun מווסת צמיחה ו-EMT, ו-miR-497 שימשו כמדכא גידול בתאי גליומה.192 יתרה מכך, miR-205 עיכב גידול, פלישה ו-EMT באמצעות מיקוד לסמפורין 4C בכבד-תאי. קרצינומה.193 יתר על כן, העלאת ויסות של miR-183-5p גרמה לאפופטוזיס ועיכבה EMT, שגשוג, פלישה והגירה על ידי הורדת ויסות של ezrin ברירית הרחם האנושיתסרטןcells.194 ביחד, EMT מעוכב על ידי miRNAs רבים, כולל miR-145, miR-497, miR-145-5p, miR-138, miR-200a, miR-200b, miR-655, miR-30-5p, ו miR-32.195-201 בנוסף, EMT מקודם גם על ידי miRNAs רבים, כולל miR-221, miR-222, miR-214-3p ו-miR-181a.
הפלבנואידים rhamnetin מציפורן, פירות יער ו- cirsiliol מ-Cirsium lineare (Thunb.)ש.‐ביפ. הראו תכונות אנטי דלקתיות ואנטי גידוליות. גם רמנטין וגם סירסיליול גרמו לרגישות לרדיו ועיכבו EMT על ידי איתות miR-34a/Notch1 בריאה שאינה תאים קטניםסרטןתאים.40 קוורצטין הקל על פיברוזיס המושרה על ידי TGF-1 בתאי HK-2 באמצעות הורדת ביטוי ה-miR-21 והעלאת ביטוי PTEN ו-TIMP metallopeptidase inhibitor 3 (TIMP3).45 Sophocarpine מ-Sophora alopecuroides L. עיכב התקדמות הגידול על ידי מיקוד EMT והיפוך miR-21 בראש ובצווארסרטן.51 בנוסף, סופוקארפין הפעיל אפקט אנטי-גידול עמוק באמצעות עיכוב EMT המושרה על ידי TGF-.52 Zerumbone מ-Zingiber zerumbet (L.) Smith הציגאנטי דלקתיוסרטןנכסים. לאחרונה, דווח כי עצם הזרום עיכבה את מסלול הקטנין דרך miR-200c כדי לחסום EMT וסרטןתאי גזע.26 בנוסף, ניקוטין הגביר את ה-FGFR3 ו-RB1 וקידם את ה-EMT על ידי הורדת הוויסות של miR-99b ו-miR-192 בתאי סרטן ריאות שאינם תאים קטנים. .93 יתרה מזאת, רזברטרול עיכב התפשטות, פלישה ו-EMT באמצעות וויסות על של miR-200c בתאי סרטן המעי הגס HCT-116.
2.4|מיקוד RNA שחבור מסלולי איתות של חלבון על ידי מולקולות קטנות
חלבונים קושרי RNA כגון חלבון פוקס 2 (Rbfox2) קושר RNA, חלבון רגולטורי של אפיתל 1 (ESRP1) ו-ESRP2 שולטים בשחבור של תעתיקי גנים רבים ומחבור RNAs מתחילים ל-miRNA שונים מבחינה תפקודית ומבנית כדי לווסת את תהליך ה-EMT. . לדוגמה, בלומיצין עיכב ביטוי ESRP1, מה שהוביל לשחבור חלופי מוגבר של FGFR2 לאיזופורם המזנכימלי IIIc שלו, שגרם ל-EMT בריאהלַיֶפֶת.205 בנוסף, ESRP1 שהובע יתר על המידה תרם ל-EMT בשחלותסרטן, השראת וריאציה ספציפית לתא של CD44 והומלוג מאופשר חלבון.206 יתרה מכך, Rbfox2 היה מווסת עלייה במהלך ה-EMT, והדלדול של Rbfox2 דיכא את הביטוי של גנים מסמנים מזנכימליים.
מספר מחקרים גילו כי מולקולות קטנות מווסתות את הביטוי של חלבונים קושרי RNA כדי לתווך EMT. לדוגמה, קפאין, אלקלואיד בתה וקפה, הפחית את ביטוי p53 והגברת ביטוי p53 באמצעות שינוי הביטוי של גורם שחבור עשיר בסרין/ארגינין כדי לווסת EMT
2.5|מתווכים חדשים אחרים
כאן אנו מציגים כמה מתווכים חדשים שתורמים ל-EMT עם סיכוי לטיפוללַיֶפֶתוגידולים. N-acetylglucosaminyltransferase, השייך למשפחת ה-glycosyltransferases, שיחק תפקיד מפתח ב-EMT. הפסד של14|FENG ET AL.N-acetylglucosaminyltransferase I גרמה להדבקה של תאים, הפחתת נדידת תאים ודיכאה את הביטוי של -SMA, vimentin ו-N-cadherin, מה שמרמז על עיכוב של EMT.208 יתר על כן, N-acetylgluco-aminotransferase I הקל על EMT המושרה על ידי TGF-1 בתאי MCF-10A אנושיים.
חלבון ארגינין מתילטרנספראז 1 (PRMT1) מתווך תפקודים תאיים חיוניים רבים וממלא תפקיד חשוב בסרטןהתפשטות תאים. מחקרים אחרונים גילו ש-PRMT1 הוא מתווך חדש של EMT,סרטןנדידת תאים ופלישה. Twist1 ו-E-cadherin הם המצעים שלהם.210 ממצאים אלה מצביעים מאוד על כך שהכוונה ל-PRMT1 מתילציה Twist עשויה להיות אסטרטגיה טיפולית חדשה לטיפוללַיֶפֶתוגידולים.
היסטון H2A סוג 2-c (Hist2h2ac) התבטא בכל השדסרטן, והביטוי שלו הושרה על ידי EGF בתת אוכלוסיית התאים CD24 plus /CD29hi/DC44hi. השתקת Hist2h2ac עיכבה ביטוי ZEB1 המושרה על ידי EGF והורדת ויסות E-cadherin, מה שהציע כי Hist2h2ac הוא מווסת חדש של EMT בשדסרטן.
חלבון 3 (EDIL3) המכיל תחום דמוי EGF ו-Diskoidin I-like domain (EDIL3) גרמו ל-EMT וקידמו הגירה, פלישה ואנגיוגנזה של קרצינומה כבדית.212 יתר על כן, ביטוי היתר של EDIL3 גרם להפעלה של איתות ERK ו-TGF. מחיקה של EMT מדכא EDIL3 בתאי אפיתל העדשה דרך מסלול האיתות TGF-.213 בנוסף, הביטוי הציטופלזמי של Inducer Interleukin-like EMT (ILEI) הוא סמן פוטנציאלי של EMT והתפתחות גידולים במעי הגס.סרטן, וביטוי היתר של ILEI גרם להורדת ויסות ה-E-cadherin ולוויסות העל של vimentin.214 למרות שהפוטנציאל של מתווכים חדשים אלה בהשראת רקמהלַיֶפֶתוגידולים נחקרו, אף מחקר לא דיווח על תרכובות המכוונות למתווך זה נגד פיברוזיס וגידולים. יחד, תוצאות אלו מצביעות על כך שמתווכים חדשים אלו ממלאים תפקידי מפתח ב-EMT, אשר יספקו יעדים חדשים למולקולות קטנות במחקר אנטי-פיברוזיס ואנטי-גידולי בעתיד.
3|הערות סיכום
שניהם רקמותלַיֶפֶתוגידולים מובילים לתחלואה ותמותה גבוהים ברחבי העולם; לפיכך, יש צורך בדחיפות באסטרטגיות טיפוליות יעילות. מחקרי הרכבה הוכיחו כי EMT ממלא תפקיד קריטי בלַיֶפֶתוגידולים, מה שמצביע על כך שתרופות המכוונות ל-EMT עשויות להיות טיפול יעיל נגד פיברוזיס וגידולים. למרות ש-TGF-1 הוא גורם חזק של EMT, יש צורך ביעדים חדשים בשל התפקיד השנוי במחלוקת של TGF-1, אשר הוכח כבעל תפקידים מועילים מרובים בפעילויות ביולוגיות שונות. כפי שסוכם לעיל, מספר עצום של מתווכים, כולל גורמי שעתוק רבים (שבלול, ZEB ו-STAT3), מסלולי איתות (NF-KB, Wnt, Akt ו-PPAR), חלבונים קושרי RNA (ESRP1 ו-ESRP2) ו-miRNAs, מווסתים EMT . התמקדות במתווכים אלה עשויה להיות אסטרטגיה טיפולית חדשה לאנטי-פיברוזיס וטיפול נגד גידולים.
מולקולות קטנות רבות מדכאות EMT על ידי התמקדות במתווכים אלה, כולל תרופות מסחריות ותרכובות המופקות ממוצרים טבעיים. בנוסף, תרכובות אלו המכוונות ל-EMT הראו השפעות אנטי-סרטניות על מספר סוגים שלסרטן. לדוגמה, לוטאולין לא רק מוחלש בקיבהסרטןאך גם הראה השפעה טיפולית בתאי סרטן ריאות. לכן, הגענו למסקנה שתרכובות המכוונות ל-EMT הפעילו אפקט אנטי-סרטני בסוג אחד של סרטן עשויות להיות יעילות בסוגים אחרים של סרטן. יתרה מכך, כורכומין כיוון ל-EMT והציג תכונות אנטי-סרטניות ואנטי-פיברוטיות כאחד, מה שמצביע על כך שתרופות המכוונות ל-EMT עשויות להפגין השפעות אנטי-פיברוטיות ואנטי-סרטניות. יחד, נתונים אלה מצביעים על כך שלתרופות המכוונות ל-EMT יש לא רק השפעות אנטי-פיברוטיות ואנטי-סרטניות, אלא גם פעילות נגד סוגים מרובים של איבריםלַיֶפֶתוסרטן, שעשוי לסייע בגילוי תרופות טיפוליות נגד פיברוזיס וסרטן.
מולקולות קטנות הן משאב עצום לתרכובות מובילות ביו-אקטיביות, וחשוב לגלות תרכובות ביו-אקטיביות חדשות ביעילות ובמהירות. כאן, סיכמנו מספר שיטות לחקור את הסיכוי של מוצרים טבעיים כמועמדים לתרופות. ראשית, עגינה מולקולרית משמשת כדי לחזות את האינטראקציה בין ליגנד לחלבון מטרה, והקרנה וירטואלית מבוססת עגינה מולקולרית מועילה כדי להבחין בין תרכובות פעילות לא פעילות. בנוסף, במהלך אופטימיזציה של לידים, חישובים יכולים לבדוק במהירות שינויים במבנים של תרכובות פעילות ידועות לפני סינתזה. לכן, מתודולוגיות חישוביות יכולות להאיץ את הגילוי של תרכובות ביו-אקטיביות. שנית, פרמקוקינטיקה הפוכה משמשת לגילוי תרופות ממוצרים טבעיים עם FENG ET AL.|15 יתרונות קליניים מוגדרים. ניתן להשתמש בפרמקוקינטיקה הפוכה כדי להנחות רקמות/איברים/מולקולות יעד פוטנציאליים, ואז מודלים פרמקולוגיים רלוונטיים נוספים מבחינה פיזיולוגית מתוכננים לגלות תרכובות ביו-אקטיביות ולחשוף את המנגנונים התואמים להן.
ראוי לציין שתרכובות רבות מציגות מסיסות נמוכה, מה שמגביל את יעילותן הקלינית ומגביל את השימוש הקליני בהן. למרבה המזל, ישנן מספר דרכים לשפר את הזמינות הביולוגית, כגון התגבשות משותפת ויצירת קומפלקסים של פוספוליפידים וננו-אמולציות.
לבסוף, בהתבסס על ההשערה שלתרופות המכוונות ל-EMT יש גם השפעות אנטי-פיברוטיות וגם אנטי-סרטניות, התגלו מתווכים חשובים רבים התורמים ל-EMT. בנוסף, מספר רב של תרכובות מדכאות EMT בגידולים ולַיֶפֶתעל ידי התמקדות במתווכים אלה. יש לקוות כי תרופות חדשות רבות מתוכננות ומפותחות בעתיד בהתבסס על המתווכים האמורים לעיללטפל בגידולים ובפיברוזיס.
תודות
מחקר זה נתמך על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (מענק מס' 81673578, 81872985,81603271).
ניגוד עניינים
המחברים מצהירים כי אין ניגוד עניינים.
תרומות מחבר
כל המחברים היו מעורבים בכתיבה ובתיקון של כתב יד זה וסיפקו אישור סופי להגשה.
הפניות
1. Wang C, Wang Z, Zhao T, et al. הדמיה מולקולרית אופטית לזיהוי גידול וניתוח מונחה תמונה.חומרים ביו. 2018;157:62‐75.
2. Aparicio LA, Blanco M, Castosa R, et al. השלכות קליניות של פלסטיות של תאי אפיתל בסרטןהִתקַדְמוּת.סרטןLett. 2015;366(1):1‐10.
3. ווין ת.א. מנגנונים נפוצים וייחודיים מסדיריםלַיֶפֶתבמחלות פיברופרוליפרטיביות שונות.J קלינ להשקיע. 2007;117(3):524‐529.
4. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. פסגה ISNGKH. בריאות הכליות העולמית 2017 ואילך: מפת דרכים לסגירת פערים בטיפול, מחקר ומדיניות.אִזְמֵל. 2017;390(10105):1888‐1917.
5. Bohm M, Schumacher H, Teo KK, et al. הושג לחץ דם ותוצאות קרדיווסקולריות בחולים בסיכון גבוה: תוצאות מניסויי ONTARGET ו-TRANSCEND.אִזְמֵל. 2017;389(10085):2226‐2237.
6. Rangarajan S, Bone NB, Zmijewskal AA, et al. מטפורמין הופך את הריאה המבוססתלַיֶפֶתבדגם בלומיצין.נאט מד. 2018;24(8):1121‐1127.
7. Davis FM, Stewart TA, Thompson EW, Monteith GR. מיקוד EMT בסרטן: הזדמנויות להתערבות תרופתית.Trends Pharmacol Sci. 2014;35(9):479‐488.
8. Nakaya Y, Sheng G. EMT במורפוגנזה התפתחותית.סרטן Lett. 2013;341(1):9‐15.
9. Zhang L, Wang X, lai M. מודולציה של מעבר סרטני אפיתל-למזנכימלי על ידי מוצרים טבעיים.Fitoterapia. 2015;106:247‐255.
10. ווין ת.א. מנגנונים תאיים ומולקולריים שללַיֶפֶת. J פאתול. 2008;214(2):199‐210.
11. ניומן DJ, Cragg GM. מוצרים טבעיים כמקורות לתרופות חדשות במהלך 30 השנים מ-1981 עד 2010.J נאט לְדַרבֵּן. 2012;75(3):311‐335.
12. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. מוצרים טבעיים כמקור לטיפול אנטי פיברוזיס.טרנדים פרמקול Sci. 2018;39(11):937‐952.
13. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. מוצרים טבעיים למניעה וטיפול במחלות כליות.פיטורפואה. 2018;50:50‐60.
14. Hu HH, Chen DQ, Wang YN, et al. תובנות חדשות לגבי איתות TGF-/Smad ברקמהלַיֶפֶת. Chem ביול אינטראקציה. 2018;292:76‐83.
15. Lamouille S, Xu J, Derynck R. מנגנונים מולקולריים שלאפיתל-מזנכימלימַעֲבָר.נאט לְהַאִיץ מול תָא ביול. 2014;15(3):178‐196.
16. Preisser L, Miot C, Le Guillou Guillemette H, et al. IL-34 וגורם מגרה מושבות מקרופאגים בא לידי ביטוי יתר בנגיף הפטיטיס Cלַיֶפֶתומעוררים מקרופאגים פרופיברוטיים המקדמים סינתזת קולגן על ידי תאי סטלט כבד.הפטולוגיה. 2014;60(6):1879‐1890.
17. Chen X, Li J, Hu L, et al. המשמעות הקלינית של ביטוי חלבון חילזון בקיבהסרטן: מטא-אנליזה.הום גנומיקה. 2016;10(S2):22.
18. Kwon CH, Park HJ, Choi JH, et al. שבלול, ו-serpinA1 מקדמים התקדמות הגידול ומנבאים פרוגנוזה במעי הגססרטן. Oncotarget. 2015;6(24):20312‐20326.
19. Osorio LA, Farfan NM, Castellon EA, Contreras HR. גורם שעתוק שבלול מגביר את התנועתיות והיכולת הפולשנית של הערמוניתסרטןתאים.Mol Med Rep. 2016;13(1):778‐786.
20. Boutet A, Esteban MA, Maxwell PH, Nieto MA. הפעלה מחדש של גנים של חילזון בפיברוזיס כליות ובקרצינומות - תהליך של עובריות הפוכה?מחזור התא. 2007;6(6):638‐642.
21. Zhu Y, Tan JT, Xie H, Wang JF, Meng XX, Wang RL. HIF-1 מווסת EMT דרך מסלולי החילזון והקטנין בריאת מוקדמת הנגרמת על ידי הרעלת פרקוואטלַיֶפֶת. J תָא מול Med. 2016;20(4):688‐697.
22. Luo W, Liu X, Sun W, Lu JJ, Wang YT, Chen XP. Toosendanin, מוצר טבעי, עכב TGF-1אפיתל-מזנכימלימעבר דרך ERK/שביל שבלול.פיטוטר מילון. 2018;32(10):2009‐2020.
23. Pei Z, Fu W, Wang G. מוצר טבעי מדי מעכב סנאניןאפיתל-מזנכימלימעבר וצמיחת גידול בלבלבסרטןבאמצעות השבתת איתות Akt/mTOR.Biochem ביופיס מילון Commun. 2017;493(1):455‐460.
24. Gheorgheosu D, Jung M, Oren B, et al. חומצה בטולינית מדכאת מעבר אפיתל-למזנכימלי המושרה על ידי NGAL במלנומה.Biol Chem. 2013;394(6):773‐781.
25. Fu JJ, Ke XQ, Tan SL, et al. התרכובת הטבעית קודונולקטון מחלישה את המעבר האפיתל-למזנכימלי בתיווך TGF-1 ותנועתיות השדסרטןתאים.אונקול נציג. 2016;35(1):117‐126.
26. Dermani FK, Amini R, Saidijam M, Pourjafar M, Saki S, Najafi R. Zerumbone inhibitsאפיתל-מזנכימלימעבר וסרטןתכונות תאי גזע על ידי עיכוב מסלול הקטנין דרך miR-200c.J Cell Physiol. 2018; 233(12):9538‐9547.
27. Xue M, Cheng Y, Han F, et al. טריפטוליד מחליש את הצינורית הכלייתיתאפיתל-מזנכימלימעבר דרך מסלול PI3K/Akt בתיווך miR-188-5p במחלת כליות סוכרתית.Int J ביול Sci. 2018;14(11):1545‐1557.
28. Chen H, Chen Q, Jiang CM, et al. טריפטוליד מדכא ריאתי אידיופטי המושרה על ידי פראקווטלַיֶפֶתעל ידי עיכוב TGFB1-תלוי מעבר אפיתל-מזנכימלי.טוקסיקול לט. 2018;284:1‐9.
29. Wang M, Chen DQ, Chen L, et al. מעכבים חדשים של רכיבי מערכת רנין-אנגיוטנסין התאית, חומצות פוריקואיות, מטרת זרחון Smad3 ומסלול Wnt/-catenin נגד כליותלַיֶפֶת. בר J פרמקול. 2018;175(13): 2689‐2708.
30. Chen H, Yang T, Wang MC, Chen DQ, Yang Y, Zhao YY. מעכב RAS חדשני 25-O-methylation F מחליש את המעבר האפיתל-למזנכימלי ואת ה- tubulointerstitialלַיֶפֶתעל ידי עיכוב סלקטיבי של זרחון Smad3 בתיווך TGF.פיטורפואה. 2018;42:207‐218.
31. Zhang Z, Xu J, Liu B, et al. פוניקידין מעכב TNF- ציטוקינים פרו-דלקתייםאפיתל-מזנכימלימעבר וגרורות של המעי הגססרטןתאים באמצעות דיכוי מסלול Akt/GSK-3/Snail.אינפלמופארמה-אֵקוֹלוֹגִיָה. 2018:1-12. https://doi.org/10.1007/s10787‐018‐0534‐5
32. Huang SY, Chang SF, Liao KF, Chiu SC. Tanshinone IIA מעכבאפיתל-מזנכימלימעבר בתאי סרטן שלפוחית השתן באמצעות אפנון של איתות STAT3-CCL2.Int J Mol Sci. 2017;18(8):14.
33. Tang HY, He HY, Ji H, et al. Tanshinone IIA משפר את הריאות המושרה על ידי בלומיציןלַיֶפֶתומעכבת מעבר אפיתל למעבר מזנכימלי תלוי בגורם גדילה משתנה.J Surg מילון. 2015;197(1):167‐175.
34. Jin YY, Xu K, Chen QJ, et al. סימבסטטין מעכב את התפתחות הוושט עמיד לרדיוסרטןתאים על ידי הגברת הרגישות לרדיו והיפוך תהליך ה-EMT דרך מסלול PTEN-PI3K/Akt.Exp תָא מילון. 2018; 362(2):362‐369.
35. Sun Y, Jiang XB, Lu Y, et al. אורידונין מונעאפיתל-מזנכימלימעבר ומעבר אפיתל-מזנכימלי המושרה על ידי TGF-1 על ידי עיכוב של TGF-1/Smad2/3 באוסטאוסרקומה.Chem ביול אינטראקציה. 2018;296:57‐64.
36. Xu B, Jiang CW, Han HX, et al. Icariin מעכב את הפלישה והמעבר אפיתל-למזנכימלי של תאי גליובלסטומה על ידי מיקוד EMMPRIN באמצעות איתות PTEN/Akt/HIF-1.קלינ Exp פרמקול פיזיול. 2015;42(12):1296‐1307.
37. Chen KC, Chen CY, Lin CJ, et al. לוטאולין מחליש TGF-1אפיתל-מזנכימלימעבר של תאי סרטן ריאות על ידי התערבות במסלול PI3K/Akt-NF-κB-Snail.חַיִים Sci. 2013;93(24):924‐933.
38. Zang MD, Hu L, Fan ZY, et al. לוטאולין מדכא את התקדמות סרטן הקיבה על ידי היפוךאפיתל-מזנכימלימעבר באמצעות דיכוי של מסלול האיתות Notch.J עָבָר Med. 2017;15:11.
39. Wu KJ, Ning ZY, Zeng J, et al. סיליבינין מעכב את איתות קטנין/ZEB1 ומדכא גרורות של סרטן שלפוחית השתן באמצעות חסימה כפולהאפיתל-מזנכימלימעבר וגזע.תָא אוֹת. 2013;25(12):2625‐2633.
40. Kang J, Kim E, Kim W, et al. Rhamnetin ו- cirsiliol מעוררים רגישות לרדיו ועיכוב שלאפיתל-מזנכימלימעבר (EMT) על ידי דיכוי בתיווך miR-34a של ביטוי Notch-1 בשורות תאים לא קטנים של סרטן ריאות.J Biol Chem. 2013;288(38):27343‐27357.
41. Gao XJ, Liu JW, Zhang QG, Zhang JJ, Xu HT, Liu HJ. Nobiletin עיכב היפוקסיהאפיתל-מזנכימלימעבר של תאי סרטן ריאות על ידי השבתת איתות Notch-1 והפעלת miR-200b.פרמזי. 2015;70(4):256‐262.
42. Da CL, Liu YT, Zhan YY, Liu K, Wang RZ. נובילטין מעכבאפיתל-מזנכימלימעבר של ריאה של תאים לא קטנים אנושייםסרטןתאים על ידי אנטגוניזציה של מסלול האיתות TGF-1/Smad3.אונקול נציג. 2016;35(5):2767‐2774.
43. Boreddy SR, Srivastava SK. Deguelin מדכא מעבר אפיתל למזנכימלי (EMT) בתאי סרטן הלבלב על ידי דיכוי חילזון והשראת RKIP: תפקיד מרכזי של NF-κB.סרטן מילון. 2011;71:2‐3705.
44. Yu D, Ye T, Xiang Y, et al. קוורצטין מעכבאפיתל-מזנכימלימעבר, מפחית פולשנות וגרורות, והיפוך IL-6 המושרהאפיתל-מזנכימלימעבר, ביטוי של MMP על ידי עיכוב איתות STAT3 בתאי סרטן הלבלב.OncoTargets Ther. 2017;10:4719‐4729.
45. Cao YC, Hu JL, Sui JY, Jiang LM, Cong YK, Ren GQ. Quercetin מסוגל להקל על TGF-inducedלַיֶפֶתבתאי אפיתל צינורי כליה על ידי דיכוי miR-21.Exp Ther Med. 2018;16(3):2442‐2448.
46. Xing S, Yu W, Zhang X, et al. איזוביולנטין המופק מ-Dendrobium Officinale הופך את המעבר האפיתל-מזנכימלי בתיווך TGF-1 בתאי קרצינומה כבדית באמצעות השבתת מסלולי האיתות TGF-/Smad ו-PI3K/Akt/mTOR.Int J Mol Sci. 2018;19(6):1556.
47. Chen JL, Chang H, Peng XL, et al. 3,6-Dihydroxyflavone מדכא אתאפיתל-מזנכימלימעבר בתאי סרטן השד על ידי עיכוב מסלול האיתות Notch.נציג מדע. 2016;6:9.
48. Yang GN, Zhao ZJ, Zhang XX, et al. השפעת ברברין על המעבר האפיתל-למזנכימלי הצינורי הכלייתי על ידי עיכוב של מסלול Notch/Snail בעכברי KKAy של נפרופתיה סוכרתית.תְרוּפָה דס Devel ת'ר. 2017;11: 1065‐1079.
49. Kou Y, Li L, Li H, et al. ברברין דיכא מעבר אפיתל-מזנכימלי באמצעות ויסות הצלבה של PI3K/Akt ו-RAR/RAR בתאי מלנומה.Biochem ביופיס מילון Commun. 2016;479(2):290‐296.
50. Du XM, Qi F, Lu SY, Li YC, Han W. Nicotine מעלה ויסות של ביטוי FGFR3 ו-RB1 ומקדם שגשוג של תאי סרטן ריאות תאים לא קטנים ומעבר אפיתל-ל-Mesenchymal באמצעות ויסות מטה של miR-99b ו-miR-192 .Biomed Pharmacother. 2018;101:656‐662.
51. Liu W, Zhang BL, Chen G, et al. מיקוד ל-miR-21 עם sophocarpine מעכב את התקדמות הגידול ומתהפךאפיתל-מזנכימלימעבר בראש ובצווארסרטן. מול ת'ר. 2017;25(9):2129‐2139.
52. Zhang PP, Wang PQ, Qiao CP, et al. טיפול בידול של קרצינומה כבדית על ידי עיכוב הפעילות של Akt/GSK-3 / ציר קטנין ו-EMT המושרה על ידי TGF עם סופוקארפין.סרטן Lett. 2016;376(1):95‐103.
53. Wei JL, Li ZR, Yuan F. Evodiamine עשוי לעכב TGF-1-inducedאפיתל-מזנכימלימעבר בתאי NRK52E דרך מסלול Smad ו-PPAR.Cell Biol Int. 2014;38(7):875‐880.
54. Lu GY, Huang SM, Liu ST, Liu PY, Chou WY, Lin WS. קפאין משרה ציטוטוקסיות של הגידול באמצעות ויסות של שחבור חלופי בתת-קבוצות שלסרטןגנים הקשורים.Int J Biochem תָא ביול. 2014;47:83‐92.
55. Gordillo-Bastidas D, Oceguera-Contreras E, Salazar-Montes A, Gonzalez-Cuevas J, Hernandez-Ortega LD, Armendariz-Borunda J. Nrf2 ו-Snail-1 במניעת כבד ניסיונילַיֶפֶתעל ידי קפאין.מילה J Gastroentero. 2013;19(47):9020‐9033.
56. Deng GL, Zeng S, Ma JL, et al. הפעילות האנטי-גידולית של Neferine על פלישת תאים ורגישות לאוקסליפלטין המווסתת על ידי EMT באמצעות איתות חילזון בקרצינומה של הכבד.Sci נציג. 2017;7:14.
57. Wang YD, Wu ZY, Hu LK. ההשפעות הרגולטוריות של מטפורמין על חילזון/miR-34: מערכת ZEB/miR-200 ב-אפיתל-מזנכימלימעבר (EMT) עבור סרטן המעי הגס (CRC).יורו J פרמקול. 834, 2018:45‐53.
58. Zhang N, Liu YY, Wang YY, Zhao MY, Tu L, Luo F. Decitabine הופכת TGF-1-inducedאפיתל-מזנכימלימעבר בריאה לא-קטנהסרטןעל ידי ויסות ציר miR-200/ZEB.תְרוּפָה דס Devel ת'ר. 2017;11:969‐983.
59. Zhang X, Wang XH, Xu R, et al. YM155 מפחית את הפלישה הנגרמת מקרינה ומתהפךאפיתל-מזנכימלימעבר על ידי מיקוד STAT3 בגליובלסטומה.J Trans Med. 2018;16:11.
60. Li LF, Lee CS, Lin CW, et al. Trichostatin A מחליש אוורור מוגבראפיתל-מזנכימלימעבר בעכברים עם פגיעה ריאות חריפה הנגרמת על ידי בלומיצין על ידי דיכוי מסלול האקט.PLOS אחד. 2017;12(2):23.
61. Liu S, Gao MW, Wang XQ, et al. Ubenimex מחליש עמידות נרכשת לסורפניב בקרצינומה של תאי כליה על ידי עיכוב איתות Akt במנגנון הקשור לליפופאגיה.Oncotarget. 2016;7(48):79127‐79139.
62. Herbertz S, Sawyer JS, Stauber AJ, et al. פיתוח קליני של galunisertib (LY2157299 מונוהידראט), מעכב מולקולה קטנה של מסלול איתות של גורם גדילה משתנה.תְרוּפָה דס Devel ת'ר. 2015;9:4479‐4499.
63. Petersen M, Thorikay M, Deckers M, et al. מתן דרך הפה של GW788388, מעכב של קינאזות קולטני TGF מסוג I ו-II, מפחית את הכליותלַיֶפֶת. כליות אינט. 2008;73(6):705‐715.
64. Liu LR, Wang YY, Yan R, et al. Oxymatrine מעכב EMT צינורי כלייתי המושרה על ידי גלוקוז גבוה באמצעות וויסות עלייה של SnoN ועיכוב של מסלול איתות TGF-1/Smad.PLOS אחד. 2016;11(3):12.
65. Su H, Jin X, Zhang X, et al. FH535 מגביר את הרגישות לרדיו והופך את המעבר האפיתל-למזנכימלי של הוושט עמיד לרדיוסרטןקו תאים KYSE-150R.J Trans Med. 2015;13:104.
66. Du R, Sun WJ, Xia L, et al. ויסות מטה המושרה בהיפוקסיה של microRNA-34a מקדם EMT על ידי מיקוד למסלול האיתות Notch בתאי אפיתל צינוריים.PLoS ONE. 2012;7(2):12.
67. LoConte NK, Razak ARA, Ivy P, et al. מחקר שלב 1 רב-מרכזי של מעכב-secretase RO4929097 בשילוב עם capecitabine בגידולים מוצקים עמידים.השקיעו תרופות חדשות. 2015;33(1):169‐176.
68. Yao YF, Li Y, Zeng XF, Ye Z, Li X, Zhang L. Losartan מקל על הכליותלַיֶפֶתומעכב מעבר אנדותל למזנכימלי (EMT) תחת היפרגליקמיה הנגרמת על ידי דיאטה עתירת שומן.חֲזִית פרמקול. 2018;9:12.
69. Xu S, Jiang B, Wang H, Shen CS, Chen H, Zeng L. כורכומין מדכא מעייםלַיֶפֶתעל ידי עיכוב בתיווך PPARאפיתל-מזנכימלימַעֲבָר.Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:787606‐787612.
70. Li W, Jiang ZD, Xiao X, et al. כורכומין מעכב מעבר אפיתל-למזנכימלי המושרה על ידי סופראוקסיד דיסמוטאז דרך מסלול PI3K/Akt/NF-κB בתאי סרטן הלבלב.Int J אונקול. 2018;52(5):1593‐1602.
71. Gallardo M, Ponce-Cusi R, Calaf GM. כורכומין מעכבאפיתל-מזנכימלימעבר ופלישה בשדסרטןתאים על ידי שליטה בביטוי miR-34a.Cancer Res. 2017;77:2‐1478.
72. Deng QF, Sun X, Zhao L, et al. מעבר עשן סיגריות הפוך של כורכומין המושרה בשלפוחית השתן האנושית אפיתל-מזנכימלי באמצעות מדכא איתות NF-κB במבחנה.Int J קלינ Exp Med. 2016;9(2):5031‐5044.
73. Dermani FK, Saidijam M, Amini R, Mahdavinezhad A, Heydari K, Najafi R. Resveratrol מעכב התפשטות, פלישה ואפיתל-מזנכימלימעבר על ידי הגדלת ביטוי miR-200c בתאי סרטן המעי הגס HCT-116.J תָאBiochem. 2017;118(6):1547‐1555.
74. Xu JH, Liu DY, Niu HL, et al. רסברטרול הופך את העמידות לדוקסורוביצין על ידי עיכובאפיתל-מזנכימלימעבר (EMT) באמצעות מווסת מסלול איתות PTEN/Akt בסרטן קיבה.J Exp קלינ סרטן מילון. 2017;36:14.
75. Zhang YQ, Liu YJ, Mao YF, Dong WW, Zhu XY, Jiang L. Resveratrol משפר את המעבר האפיתל-מזנכימלי המושרה על ידי ליפופוליסכריד ועל הריאותלַיֶפֶתבאמצעות דיכוי של מתח חמצוני והפיכת איתות של גורם גדילה-1.קלין נוטר. 2015;34(4):752‐760.
76. Choi SY, Piao ZH, Jin L, et al. Piceatannol מחליש את הכליותלַיֶפֶתהמושרה על ידי חסימה חד צדדית של השופכה באמצעות ויסות מטה של איתות היסטון דאצטילאז 4/5 או p38-MAPK.PLOS אחד. 2016;11(11):21.
77. Hong DR, Park MJ, Jang EH, Jung B, Kim NJ, Kim JH. היספולון כמעכב של מעבר אפיתל-מזנכימלי המושרה על ידי TGF בתאי סרטן אפיתל אנושיים על ידי וויסות משותף של ציר TGF---Snail/Twist.אונקול Lett. 2017;14(4):4866‐4872.
78. Autanski DB, Nagalingam A, Bonner MY, Arbiser JL, Saxena NK, Sharma D. Honokiol inhibitsאפיתל-מזנכימלימעבר בתאי סרטן השד על ידי מיקוד למתמר אותות ומפעיל של ציר שעתוק 3/ZEB1/E-cadherin.מול אונקול. 2014;8(3):565‐580.
79. Li WD, Wang Q, Su QZ, et al. הונוקיול מדכא גרורות של תאי סרטן הכליה באמצעות מעבר אפיתל-מזנכימלי חוסם כפול וסרטןתכונות תאי גזע באמצעות אפנון איתות miR-141/ZEB2.מולתָא. 2014;37(5):383‐388.
80. Avtanski DB, Nagalingam A, Bonner MY, Arbiser JL, Saxena NK, Sharma D. Honokiol מפעיל את ציר LKB1-miR-34a ומנוגד את הפעולות האונקוגניות של לפטין בשדסרטן. Oncotarget. 2015;6(30):29947‐29962.
81. Chen L, Chen DQ, Wang M, et al. תפקידה של הפעלת ציר RAS/Wnt/-catenin בפתוגנזה של פגיעה בפודוציטים ונפרופתיה tubulointerstitial.Chem Biol Interact. 2017;273:56‐72.
82. Lou W, Chen Y, Zhu KY, Deng HZ, Wu TH, Wang J. Polyphyllin I מתגבר על עמידות הקשורה ל-EMT לארלוטיניב בריאהסרטןתאים באמצעות עיכוב מסלול IL-6/STAT3.ביול פארם שׁוֹר. 2017;40(8):1306‐1313.
83. Liu XW, Sun ZT, Deng JK, et al. פוליפילין I מעכב פלישה ואפיתל-מזנכימלימעבר באמצעות איתות CIP2A/PP2A/ERK בסרטן הערמונית.IntJ אונקול. 2018;53(3):1279‐1288.
84. Gao YX, Shi LH, Cao Z, et al. Telocinobufagin מעכב אתאפיתל-מזנכימלימעבר של שדסרטןתאים דרך מסלול איתות phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/אותות חוץ-תאי מווסת קינאז/שבלול.אונקול לט. 2018;15(5):7837‐7845.
85. Feng LM, Wang XF, Huang QX. Thymoquinone משרה ציטוטוקסיות ותכנות מחדש של EMT בתאי סרטן קיבה על ידי מיקוד למסלול PI3K/Akt/mTOR.J Biosci. 2017;42(4):547‐554.
86. Kou B, Kou QS, Ma B, et al. Thymoquinone מעכב פנוטיפ גרורתי ואפיתל-מזנכימלימעבר בקרצינומה של תאי כליה על ידי ויסות מסלול האיתות LKB1/AMPK.אונקול נציג. 2018;40(3):1443‐1450.
87. Kou B, Liu W, Zhao W, et al. תימוקינון מעכבאפיתל-מזנכימלימעבר בתאי סרטן הערמונית על ידי ויסות שלילי של מסלול האיתות TGF-/Smad2/3.נציג אונקול. 2017;38(6):3592‐3598.
88. Li J, Khan MA, Wei C, et al. Thymoquinone מעכב את הנדידה והמאפיינים הפולשניים של תאי סרטן צוואר הרחם SiHa ו-CaSki במבחנה על ידי מיקוד לגורמי שעתוק הקשורים לאפיתל למעבר מזנכימלי Twist1 ו-ZEB1.מולקולות. 2017;22(12):2105.
89. Xu QH, Ma JG, Lei JJ, et al. מנגוסטין מדכא את הכדאיות ואפיתל-מזנכימלימעבר של תאי סרטן הלבלב על ידי וויסות מטה של מסלול PI3K/Akt.BioMed מילון Int. 2014;2014:546353.
90. Mak KK, Wu ATH, Lee WH, et al. Pterostilbene, מרכיב ביו-אקטיבי של אוכמניות, מדכא יצירת תאי גזע של סרטן השד בתוך המיקרו-סביבה של הגידול וגרורות באמצעות מווסת מעגל NF-KB/microRNA 448.Mol Nutr Food Res. 2013;57(7):1123‐1134.
91. Gu TT, Chen TY, Yang YZ, et al. Pterostilbene מקל על הכליות המושרה על ידי פרוקטוזלַיֶפֶתעל ידי דיכוי TGF-1/TGF-סוג I קולטן/אותות Smads בתאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים.יורו J פרמקול. 2018;842:70‐78.
92. Feng HT, Lu JJ, Wang YT, Pei LX, Chen XP. Osthole מעכב TGFאפיתל-מזנכימלימעבר (EMT) על ידי דיכוי NF-κB תיווך של שבלול בתאי סרטן ריאות A549.תָא אדה מיגר. 2017;11(5‐6):464‐475.
93. Wen YC, Lee WJ, Tan P, et al. על ידי עיכוב איתות של חילזון ו-miR-23a-3p, אוסטיול מדכא את היכולת הגרורתית בתיווך EMT בסרטן הערמונית.Oncotarget. 2015;6(25):21120‐21136.
94. Ricca C, Aillon A, Viano M, Bergandi L, Aldieri E, Silvagno F. ויטמין D מעכב אתאפיתל-מזנכימלימעבר על ידי ויסות משוב שלילי של פעילות TGF.J Steroid Biochem. 2019;187:97‐105.
95. Li R, Dong TT, Hu C, Lu JJ, Dai J, Liu PS. סלינומיצין דיכא אתאפיתל-מזנכימלימעבר של תאי סרטן שחלות אפיתל באמצעות וויסות מטה של מסלול ה-Wnt/-catenin.OncoTargets ת'ר. 2017;10:1317‐1325.
96. Gao RD, Chen RL, Cao Y, et al. Emodin מדכא TGF-1 המושרהאפיתל-מזנכימלימעבר בתאי אפיתל מכתשית דרך מסלול איתות Notch.Toxicol Appl Pharmacol. 2017;318:1‐7.
97. Ma ZQ, Gulia-Nuss M, Zhang X, Brown MR. השפעות קוטל החרקים הבוטני, טווסנדנין, על עיכול הדם וייצור הביצים על ידי נקבהAedes aegypti(Diptera: Culicidae): יישום מקומי ובליעה.J Med Entomol. 2013;50(1):112‐121.
98. Wei MG, Sun W, He WM, Ni L, Yang YY. חומצה פרולית מחלישה תאי כליה המושרה על ידי TGF-1לַיֶפֶתבתאי NRK-52E על ידי עיכוב מסלול Smad/ILK/Snail.Evid מבוסס מַשׁלִים אלטרנטיבה Med. 2015;2015:619720.
99. Chilosi M, Calio A, Rossi A, et al. חלבונים הקשורים למעבר אפיתל למזנכימלי ZEB1, קטנין ו-טובולין-III בריאתית אידיופטיתלַיֶפֶת. פאתול מודרני. 2017;30(1):26‐38.
100. Xu M, Cao FL, Li NY, Gao X, Su XJ, Jiang XL. לפטין גורם למעבר אפיתל-למזנכימלי באמצעות הפעלה של מסלול האיתות ERK בריאהסרטןתאים.אונקול לט. 2018;16(4):4782‐4788.
101. Hashiguchi Y, Kawano S, Goto Y, et al. תפקידים מדכאי גידולים של ציר Np63-miR-205 באפיתל-מזנכימלימעבר של קרצינומה של תאי קשקש דרך הכוונת ZEB1 ו-ZEB2.J תָא פיזיול. 2018;233(10):6565‐6577.
102. Muto Y, Suzuki K, Kato T, et al. ביטוי הטרוגני של הומיאובוקס 1 מחייב אצבע אבץ ממלא תפקיד מרכזי בגרורות באמצעות ויסות של miR-200c באפיתל-מזנכימלימַעֲבָר.Int J אונקול. 2016;49(3):1057‐1067.
103. Tang WB, Zheng LF, Yan RH, et al. MiR302a-3p עשוי לשנות את הכליותאפיתל-מזנכימלימעבר במחלת כליות סוכרתית על ידי מיקוד ZEB1.נפרון. 2018;138(3):231‐242.
104. Chen MX, Nie J, Liu Y, et al. מחקר שלב Ib/II של בטיחות ויעילות של טיפול כימי-אימוני במינון נמוך של דציטאבין בחולים עם מערכת העיכול הישנות/עמידה לתרופותסרטן. Int J סרטן. 2018;143(6):1530‐1540.
105. Mateen S, Raina K, Agarwal C, Chan D, Agarwal R. Silibinin מייצר סינרגיה עם מעכבי היסטון דאצטילאז ומעכבי DNA מתילטרנספראז בהעלאת ביטוי ה-E-cadherin יחד עם עיכוב של הגירה ופלישה של תאי סרטן ריאה אנושיים תאים לא קטנים.J Pharmacol Exp Ther. 2013;345(2):206‐214.
106. Wang B, Liu T, Wu JC, et al. STAT3 מחמיר את המעבר והנדידה של אפיתל כבד-למזנכימאלי המושרה על ידי TGF-1.Biomed Pharmacother. 2018;98:214‐221.
107. Lin XL, Liu MH, Liu YB, et al. שינוי גורם גדילה 1 מקדם הגירה ופלישה בתאי HepG2: מעבר אפיתל-למזנכימלי באמצעות איתות JAK/STAT3.Int J Mol Med. 2018;41(1):129‐136.
108. Xiao J, Gong YN, Chen Y, et al. IL-6 מקדם את המעבר האפיתל-למזנכימלי של תאי מזותל צפק אנושיים, אולי דרך מסלול האיתות JAK2/STAT3.Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313(2): F310‐F318.
109. Zhang CH, Guo FL, Xu GL, Ma J, Shao F. STAT3 משתף פעולה עם Twist כדי לתווךאפיתל-מזנכימלימעבר בתאי קרצינומה הפטוצלולרית האנושית.נציג אונקול. 2015;33(4):1872‐1882.
110. Xiong H, Hong J, Du W, et al. תפקידים של חלבוני STAT3 ו-ZEB1 בהורדת ויסות E-cadherin וסרטן המעי הגס של האדםאפיתל-מזנכימלימַעֲבָר.J Biol Chem. 2012;287(8):5819‐5832.
111. Liu JS, Zhong Y, Liu GY, et al. תפקידו של איתות STAT3 בבקרת EMT של תאי אפיתל צינוריים במהלך הכליהלַיֶפֶת. Cell Physiol Biochem. 2017;42(6):2552‐2558.
112. Wang LL, Zhang F, Cui JY, Chen L, Chen YT, Liu BW. CAFs משפרים עמידות לפקליטקסל על ידי השראת EMT דרך מסלול IL-6/JAK2/STAT3.נציג אונקול. 2018;39(5):2081‐2090.
113. Nakada S, Kuboki S, Nojima H, et al. תפקידים של Pin1 כמולקולת מפתח להשראת EMT על ידי הפעלה של STAT3 ו-NF-KB בכיס המרה האנושיסרטן. אן סורג אונקול. 2019;26(3):907‐917.
114. Wang T, Lin F, Sun X, et al. HOXB8 משפר את השגשוג והגרורות של המעי הגססרטןתאים על ידי קידום EMT באמצעות הפעלת STAT3.Cancer Cell Int. 2019;19:3.
115. Han ML, Wang YM, Guo GC, et al. שד בתיווך MicroRNA-30dסרטןפלישה, הגירה ו-EMT על ידי מיקוד KLF11 והפעלת מסלול STAT3.J Cell Biochem. 2018;119(10):8138‐8145.
116. Shao QY, Jiang CM, Sun C, et al. Tanshinone IIA מפחית את הצפקלַיֶפֶתעל ידי עיכוב EMT באמצעות ויסות של מסלול TGF-/Smad.Trop J Pharm Res. 2017;16(12):2857‐2864.
117. Chen L, Yang T, Lu DW, et al. תפקיד מרכזי של חוסר ויסות של TGF-/Smad בהתקדמות CKD ויעדים פוטנציאליים לטיפול בו.Biomed Pharmacother. 2018;101:670‐681.
118. Troncone E, Martini I, Stolfi C, Monteleone G. Transforming growth factor-1/Smad7 בחסינות מעיים, דלקת וסרטן. אימונול קדמי. 2018;9:1407.
119. Fransvea E, Angelotti U, Antonaci S, Giannelli G. חסימת גורם גדילה מתמרה מווסתת את ה-E-cadherin ומפחיתה את ההגירה והפלישה של תאי קרצינומה של הכבד.הפטולוגיה. 2008;47(5):1557‐1566.
120. Chiang KC, Yeh CN, Hsu JT, et al. האנלוג של ויטמין D, MART-10, מדכא את פוטנציאל הגרורות באמצעות ויסות מטה של מעבר אפיתל-מזנכימלי בלבלבסרטןתאים.סרטן Lett. 2014;354(2):235‐244.
121. Mann DA, Oakley F, Marek C, Meso M, Millward-Sadler H, Wright M. מעכב NF-κB sulfasalazine משפר את ההתאוששות מ-CCl4מושרהלַיֶפֶת: השלכות טיפוליות.הפטולוגיה. 2003;38(4):591A.
122. Al Dhaheri Y, Eid A, Arafat K, et al.אוריגנום מיורנה תמצית מעוררת אפופטוזיס ומדכאת הגירה ופלישה של שד אנושי MDA-MB-231סרטןשורת תאים באמצעות אי הפעלה של מסלול NF-κB.יורו J סרטן. 2012;48:S23 ‐S234.
123. גרג ב', גירי ב', מודי ס, ועוד. NF-κB בסטרומה של הגידול מווסתסרטןצמיחה בדגמי עכברים של הלבלבסרטן.לַבלָב. 2016;45(10):1506‐1506.
124. Huang CY, Hsieh NT, Li CI, Weng YT, Liu HS, Lee MF. MED28 מווסת את המעבר האפיתל-מזנכימלי דרך NF-κB בשד אנושיסרטןתאים.J Cell Physiol. 2017;232(6):1337‐1345.
125. Lin YC, Lin JC, Hung CM, et al. Osthole מעכב את המעבר האפיתל למזנכימלי המושרה על ידי גורם גדילה דמוי אינסולין באמצעות עיכוב של מסלול איתות PI3K/Akt במוח האנושיסרטןתאים.J Agr Food Chem. 2014;62(22):5061‐5071.
126. Su CM, Lee WH, Wu ATH, et al. Pterostilbene מעכב שד טריפל שליליסרטןגרורות באמצעות השראת ביטוי microRNA-205 ומווסת באופן שלילי את המעבר האפיתל-למזנכימלי.J Nutr Biochem. 2015;26(6):675‐685.
127. Zhao YY. שימושים מסורתיים, פיטוכימיה, פרמקולוגיה, פרמקוקינטיקה ובקרת איכות שלPolyporus umbellatus(פרס.) צ'יפס: סקירה.J Etnopharmacol. 2013;149(1):35‐48.
128. Zhao YY, Shen X, Chao X, et al. Ergosta-4,6,8(14),22-tetra-3-one משרה עצירת מחזור תאי G2/M ואפופטוזיס בתאי קרצינומה Heptocellular HepG2 אנושית.Biochim Biophys Acta נושא גנאי. 2011;1810(4):384‐390.
129. Zhao YY, Chao X, Zhang YM, Lin RC, Sun WJ. סטרואידים ציטוטוקסיים מPolyporus umbellatus. פלנטה מד. 2010;76(15):1755‐1758.
130. Zhao YY, Xie RM, Chao X, Zhang YM, Lin RC, Sun WJ. בידוד מכוון ביואקטיביות, זיהוי של תרכובות משתנות מPolyporus umbellatus. J Etnopharmacol. 2009;126(1):184‐187.
131. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, et al. השפעת אגוסטה-4,6,8(14),22-טטרה-3-און (ארגון) על חולדה כרונית הנגרמת על-ידי אדנין: מחקר מטאבונומי בסרום המבוסס על כרומטוגרפיית נוזלים אולטרה-ביצועים/ספקטרומטריית מסה ברגישות גבוהה. עם אלגוריתם MassLynx i-FIT.קלינ צ'ים אקטה. 2012;413(19‐20):1438‐1445.
132. Zhao YY, Shen XF, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC. מחקר מטאבונומי בשתן על ההשפעות המגנות של Agosta-4,6,8(14),22-tetra-3-one על אי ספיקת כליות כרונית בחולדות המשתמשות ב-UPLC Q-TOF/MS וטרשת נפוצה חדשה.Eטכניקת איסוף נתונים.תהליך ביוכימיה. 2012;47(12):1980‐1987.
133. Zhao YY, Chen H, Tian T, Chen DQ, Bai X, Wei F. מחקר פרמקו-מטאבונומי על מחלת כליות כרונית והשפעה טיפולית של ארגון על ידי UPLC-QTOF/HDMS.PLoS ONE. 2014;9(12):e115467.
134. Zhao YY, Zhang L, Long FY, et al. UPLC-Q-TOF/HSMS/MSEמטאבונומיה מבוססת לשינויים המושרים על ידי אדנין בפרופילים מטבוליים של צואת חולדות והשפעות התערבות של Agosta-4,6,8(14),22-tetra-3-one.Chem Biol Interact. 2013;201(1‐3):31‐38.
135. Zhao YY, Zhang L, Mao JR, et al. Ergosta-4,6,8(14),22-tetra-3-one מבודד מפוליפורוס umbellatus מונע פגיעה כלייתית מוקדמת בחולדות נפרופתיה הנגרמות על ידי חומצה אריסטולוכית.J פארם פרמקול. 2011;63(12):1581‐1586.
136. Chen H, Cao G, Chen DQ, et al. תובנות מטבולומיות לגבי איתות חיזור משופעל וחוסר תפקוד מטבוליזם של שומנים בהתקדמות מחלת כליות כרונית.חיזור ביול. 2016;10:168‐178.
137. Chen L, Chen DQ, Liu JR, et al. חסימה חד-צדדית של השופכה גורמת לדיסביוזיס מיקרוביאלית של המעי ולהפרעות מטבולום התורמות ל-tubulointerstitialלַיֶפֶת. Exp Mol Med. 2019;51(3):38.
138. Zhang J, Cai HQ, Sun LX, et al. LGR5, סמן פונקציונלי חדש של תאי גזע גליומה, מקדם EMT על ידי הפעלת מסלול Wnt/-catenin ומנבא הישרדות לקויה של חולי גליומה.J Exp סרטן קליני מילון. 2018;37:16.
139. Xie SL, Fan S, Zhang SY, et al. SOX8 מווסתסרטןתכונות דמויות גזע ו-EMT המושרה על ידי ציספלטין בקרצינומה של תאי קשקש בלשון על ידי פעולה על מסלול Wnt/-catenin.Int J סרטן. 2018;142(6):1252‐1265.
140. Zhang E, Yang Y, Chen S, et al. תאי סטרומה מזנכימליים של מח עצם מחלישים את הריאות הנגרמות על ידי סיליקהלַיֶפֶתפוטנציאלית על ידי הפחתה של איתות Wnt/-catenin בחולדות.גֶזַע תָא מילון ת'ר. 2018;9(1):311.
141. Chen DQ, Cao G, Chen H, et al. ביטויי גנים וחלבונים ומטבולומיקה מציגים איתות חיזור משופעל ומסלול Wnt/-catenin קשורים לתפקוד לקוי של מטבוליטים בחולים עם מחלת כליות כרונית.חיזורביול. 2017;12:505‐521.
142. Krishnamurthy N, Kurzrock R. מיקוד על מסלול ה-Wnt/-catenin בסרטן: עדכון על אפקטורים ומעכבים.סרטןפנקו את הכומר. 2018;62:50‐60.
143. Tu XZ, Hong D, Jiang YY, et al. FH535 מעכב שגשוג והגירה של המעי הגססרטןתאים על ידי ויסות ביטוי הגנים CyclinA2 ו- Claudin1.גֵן. 2019;690:48‐56.
144. Liu X, Du P, Han L, Zhang AL, Jiang K, Zhang QY. השפעות של miR-200a ו-FH535 בשילוב עם טקסול על התפשטות ופלישה לקיבהסרטן. Pathol Res Practic. 2018;214(3):442‐449.
145. Turcios L, Vilchez V, Acosta LF, et al. Sorafenib ו-FH535 בשילוב פועלים באופן סינרגיסטי על קרצינומה כבדית על ידי מיקוד ביו-אנרגטי של התא ותפקוד המיטוכונדריה.לַחפּוֹר כָּבֵד Dis. 2017;49(6):697‐704.
146. Xia GS, Li SH, Zhou W. Isoquercitrin, מרכיבים ב-Tetrastigma hemsleyanum Diels et Gilg, מעכב נדידה ופלישה של תאי גידול המושרים על ידי גורם גדילת הפטוציטים/פיזור.תָא נדבק מיגר. 2018;12(5):464‐471.
147. Liu L, Wang QF, Mao J, et al. סלינומיצין מדכאסרטןחומרת תאים ומחלישה מעבר אפיתל-מזנכימלי המושרה על ידי TGF של תאי קרצינומה של תאי כליה.Chem ביול אינטראקציה. 2018;296:145‐153.
148. Yu Z, Cheng H, Zhu H, et al. סלינומיצין מגביר את הרגישות לדוקסורוביצין באמצעות היפוך המעבר האפיתל-מזנכימלי של תאי כולנגיוקרצינומה על ידי ויסות ARK5.ברזילאי J Med ביול מילון. 2017;50(10):7.
149. Wang YZ, Zhang J, Zhao YL, et al. מיקולוגיה, טיפוח, שימושים מסורתיים, פיטוכימיה ופרמקולוגיה שלוולפיפוריה קוקוס(Schwein.) Ryvarden et Gilb: סקירה.J Etnopharmacol. 2013;147(2):265‐276.
150. Chen DQ, Cao G, Chen H, et al. זיהוי של מטבוליטים בסרום הקשורים להתקדמות מחלת כליות כרונית והשפעה אנטי פיברוטית של 5-methoxytryptophan.נאט Commun. 2019;10(1):1476.
151. Miao H, Zhao YH, Vaziri ND, et al. סמנים ביולוגיים ליפידומיים של היפרליפידמיה הנגרמת על ידי דיאטה והטיפול בה עםפוריהקוקוס. J Agric Food Chem. 2016;64(4):969‐979.
152. Chen H, Chen L, Tang DD, et al. Metabolomics חושפת סמנים ביולוגיים של היפרליפידמיים והשפעה אנטי-היפרליפידמית שלפוריה קוקוס. Curr Metabolomics. 2016;4(2):104‐115.
153. Miao H, Li MH, Zhang X, Yuan SJ, Ho CC, Zhao YY. ההשפעה האנטי-hyperlipidemic של Fu-Ling-Pi קשורה לחילוף חומרים חריג של חומצות שומן כפי שהוערך על ידי UPLC-HDMS מבוססי lipidomics.עו"ד RSC. 2015;5(79):64208‐64219.
154. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. פעילות משתנת של האתנול ותמציות מימיות של שכבת פני השטח שלפוריה קוקוסבחולדה.J Etnopharmacol. 2012;144(3):775‐778.
155. Feng YL, Lei P, Tian T, et al. פעילות משתנת של חלקים מסוימים של האפידרמיס שלפוריה קוקוס. J אתנופארמקול. 2013;150(3):1114‐1118.
156. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. מחקר מטאבונומי מבוסס על כרומטוגרפיה נוזלית של ביצועים במיוחד של ההשפעה הטיפולית של שכבת פני השטח שלפוריה קוקוס על מחלת כליות כרונית הנגרמת על ידי אדנין מספקת תובנה חדשה לגבי אנטי-לַיֶפֶתמַנגָנוֹן.PLoS ONE. 2013;8(3):e59617.
157. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. מחקר מטאבונומי בשתן של שכבת פני השטח שלפוריה קוקוס כטיפול יעיל לפגיעה כלייתית כרונית בחולדות.J Etnopharmacol. 2013;148(2):403‐410.
158. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. פרופיל מטבולי כליות של פגיעה כלייתית מוקדמת והשפעות הגנה מחדש שלפוריה קוקוסאפידרמיס באמצעות UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Anal. 2013;81‐82:202‐209.
159. Wang M, Chen DQ, Wang MC, et al. Poricoic acid ZA, מעכב RAS חדש, מחליש את tubulointerstitialלַיֶפֶתופגיעה בפודוציטים על ידי עיכוב מסלול האיתות TGF-/Smad.פיטורפואה. 2017;36:243‐253.
160. Chen L, Cao G, Wang M, et al. החומצה המחזורית ZI מעכבת המטריקס metalloproteinase-13 משפרת את הכליותלַיֶפֶתעל ידי הקלהאפיתל-מזנכימלימַעֲבָר.Mol Nutr Food Res. 2019;63(12):e1900132.
161. Chen DQ, Feng YL, Chen L, et al. חומצה פוריקאית A מגבירה את עיכוב המלטונין של מעבר AKI-ל-CKD על ידי ויסות ציר Gas6/Axl-NF-κB/Nrf2.Free Radic Biol Med. 2019;134:484‐497.
162. Wang M, Chen DQ, Chen L, et al. מעכבי RAS חדישים חומצה מחזורית ZG וחומצה פוריקואית ZH מחלישים את הכליותלַיֶפֶתבאמצעות מסלול Wnt/-catenin וזרחון ממוקד של איתות Smad3.J אגר מזון Chem. 2018;66(8):1828‐ 1842.
163. Tian T, Chen H, Zhao YY. שימושים מסורתיים, פיטוכימיה, פרמקולוגיה, טוקסיקולוגיה ובקרת איכות שלאליסמהמזרחי(סם.) ג'ולפ: ביקורת.J Etnopharmacol. 2014;158:373‐387.
164. Feng YL, Chen H, Tian T, Chen DQ, Zhao YY, Lin RC. פעילויות משתנות ואנטי-משתנות של האתנול ותמציות מימיות שלAlismatis rhizoma. J Etnopharmacol. 2014;154(2):386‐390.
165. Chen DQ, Feng YL, Tian T, et al. פעילויות משתנות ואנטי-משתנות של חלקים של Alismatis rhizoma.J Etnopharmacol. 2014;157:114‐118.
166. Miao H, Zhang L, Chen DQ, Chen H, Zhao YY, Ma SC. סמן ביולוגי בשתן ומנגנון טיפול שלRhizoma Alismatisעל היפרליפידמיה.Biomed Chromatogr. 2017;31(4):e3829.
167. Dou F, Miao H, Wang JW, et al. מחקר משולב ליפידומי ופנוטיפ חושף אפקט הגנה ומנגנון ביוכימי של שימוש מסורתיאלסמה אוריינטלJuzepzuk במחלת כליות כרונית.פרונט פרמקול. 2018;9:53.
168. Wang FQ, Ruan LT, Yang JR, Zhao QL, Wei W. TRIM14 מקדם את ההגירה והפלישה של קיבהסרטןעל ידי ויסות מעבר אפיתל למזנכימלי באמצעות הפעלה של איתות Akt מווסתת על ידי miR-195-5p.נציג אונקול. 2018;40(6):3273‐3284.
169. Feng YJ, Hu X, Liu GW, et al. קולטני אצטילכולין מוסקריני M3 מווסתיםאפיתל-מזנכימלימעבר, פלישה perineural, ונדידה/גרורות בכולנגיוקרצינומה דרך מסלול Akt.סרטן תָא Int. 2018;18:12.
170. Dou Y, Lei JQ, Guo SL, Zhao D, Yue HM, Yu Q. ה-CNPY2 משפראפיתל-מזנכימלימעבר באמצעות הפעלת מסלול Akt/GSK3 בריאה של תאים לא קטניםסרטן. תָא ביול Int. 2018;42(8):959‐964.
171. Jiang B, Guan Y, Shen HJ, et al. איתות Akt/PKB מווסת את מעבר עשן סיגריות ריאתי אפיתל-מזנכימלי.סרטן ריאות. 2018;122:44‐53.
172. Pan T, Chen WJ, Yuan XM, Shen J, Qin C, Wang LB. MiR-944 מעכב גרורות של סרטן קיבה על ידי מניעתאפיתל-מזנכימלימעבר באמצעות איתות MACC1/Met/Akt.פברואר לִפְתוֹחַ ביו. 2017;7(7):905‐914.
173. Xu QR, Liu X, Liu ZK, et al. MicroRNA-1296 מעכב גרורות ואפיתל-מזנכימלימעבר של קרצינומה hepatocellular על ידי התמקדות במסלול PI3K/Akt בתיווך SRPK1.מול סרטן. 2017;16:15.
174. Lin D, Kuang G, Wan JY, et al. לוטאולין מדכא את הגרורות של שד טריפל שליליסרטןעל ידי היפוך מעבר אפיתל למזנכימלי באמצעות ויסות מטה של ביטוי קטנין.אונקול נציג. 2017;37(2):895‐902.
175. Spencer M, Finlin BS, Unal R, et al. חומצות שומן אומגה 3 מפחיתות מקרופאגים של רקמת שומן בנבדקים עם עמידות לאינסולין.סוכרת. 2013;62(5):1709‐1717.
176. Yuan L, Lang TY, Jin BW, et al. לוטאולין מעכב את המעי הגססרטןמעבר אפיתל-למזנכימלי תא על ידי דיכוי ביטוי CREB1 שנחשף על ידי מחקר פרוטאומי השוואתי.J פרוטאומיקה. 2017;161:1‐10.
177. Yan XL, Wang YY, Yu ZF, Tian MM, Li H. הפעלת קולטן המופעלת על ידי Peroxisome proliferator מחלישה קרדיומיופתיה סוכרתית באמצעות ויסות של מסלול TGF-/ERK ומעבר אפיתל-למזנכימלי.חַיִים Sci. 2018;213:269‐278.
178. Sheng XD, Chen H, Wang H, et al. MicroRNA-130b מקדם נדידת תאים ופלישה על ידי מיקוד לקולטן המופעל על ידי פרוקסיזום בגליומה אנושית.ביומד פרמקוטר. 2015;76:121‐126.
179. Hatanaka H, Koizumi N, Okumura N, et al.אפיתל-מזנכימלישינויים פנוטיפיים דמויי מעבר של אפיתל פיגמנט ברשתית המושרה על ידי TGF- נמנעים על ידי אגוניסטים של PPAR.השקיעו Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53(11):6955‐6963.
180. Lv J, Sun BH, Mai ZT, Jiang MM, Du JF. CLDN-1 קידם את נדידת האפיתל והמעבר המזנכימלי (EMT) בתאי האפיתל של הסימפונות האנושיים דרך מסלול Notch.מול תָא Biochem. 2017;432(1‐2):91‐98.
181. Zhang LH, Sha JJ, Yang GL, Huang XY, Bo JJ, Huang YR. הפעלת מסלול Notch קשורה למעבר אפיתל-מזנכימלי בערמוניתסרטןתאים.תָא מחזור. 2017;16(10):999‐1007.
182. Zhou JS, Jain S, Azad A, et al. Notch, ו-TGF יוצרים לולאה רגולטורית חיובית ומווסתים EMT בשחלות אפיתלסרטןתאים.אות סלולרי. 2016;28(8):838‐849.
183. Zhang JP, Zheng GJ, Zhou L, et al. איתות חריץ גורם ל-anאפיתל-מזנכימלימעבר לקידום גרורות בקרצינומה של תאי קשקש בפה.Int J Mol Med. 2018;42(4):2276‐2284.
184. Yuan X, Wu H, Han N, et al. איתות חריצים ו-EMT בריאה של תאים לא קטניםסרטן: משמעות ביולוגית ויישום טיפולי.J Hematol Oncol. 2014;7:87.
185. Pan E, Supko JG, Kaley TJ, et al. מחקר שלב I של RO4929097 עם bevacizumab בחולים עם גליומה ממאירה חוזרת.J Neuroncol. 2016;130(3):571‐579.
186. Diaz‐Padilla I, Hirte H, Oza AM, et al. מחקר שילוב של שלב Ib של RO4929097, מעכב-secretase, וטמסירולימוס בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים.השקיעו תרופות חדשות. 2013;31(5):1182‐1191.
187. Okamoto K, Tajima H, Nakanuma S, et al. אנגיוטנסין II משפר את המעבר אפיתל-למזנכימלי באמצעות האינטראקציה בין תאי כבד פעילים וציר פקטור-1/CXCR4 שמקורו בתאי סטרומה בכולנגיוקרצינומה תוך-כבדית.Int J Oncol. 2012;41(2):573‐582.
188. Gong QY, Hou FL. השתקה של קולטן אנגיוטנסין II סוג-1 מעכבת נגרמת גלוקוז גבוההאפיתל-מזנכימלימעבר בתאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים של הכליה האנושית באמצעות השבתת מסלול האיתות mTOR/p70S6K.Biochem Biophys Res Commun. 2016;469(2):183‐188.
189. Oh E, Kim JY, Cho Y, et al. ביטוי יתר של קולטן לאנגיוטנסין II סוג 1 בשדסרטןתאים גורמים למעבר אפיתל-מזנכימלי ומעודדים צמיחת גידול ואנגיוגנזה.Biochim Biophys Acta, Mol Cellמילון. 2016;1863(6):1071‐1081.
190. Pinter M, Kwanten WJ, Jain RK. מעכבי מערכת רנין-אנגיוטנסין כדי להקלסרטןתופעות לוואי הקשורות לטיפול.קלינסרטןמילון. 2018;24(16):3803‐3812.
191. מרטין N, Manoharan K, Thomas J, Davies C, Lumbers RT. חוסמים ומעכבים של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון לאי ספיקת לב כרונית עם מקטע פליטה שמור.קוקרן מאגר מידע סיסט לְהַאִיץ. 2018; 6:199.
192. Lu F, Ye Y, Zhang H, et al. לולאת משוב MiR-497/Wnt3a/c-jun מסדירה צמיחה ופנוטיפ מעבר אפיתל-למזנכימלי בתאי גליומה.Int J Biol Macromol. 2018;120:985‐991.
193. Lu J, Lin YX, Li FY, et al. MiR-205 מדכא צמיחת גידול, פלישה ואפיתל-מזנכימלימעבר על ידי מיקוד ל-SEMA4C בקרצינומה כבדית.FASEB J. 2018;32(11):6123‐6134.
194. Yan H, Sun BM, Zhang YY, et al. וויסות העל של miR-183-5p אחראי לקידום האפופטוזיס ועיכוב שלאפיתל-מזנכימלימעבר, התפשטות, פלישה והגירה של תאי סרטן רירית הרחם אנושיים על ידי הורדת הוויסות של Ezrin.Int J Mol Med. 2018;42(5):2469‐2480.
195. Yin Q, Han Y, Zhu DY, et al. MiR-145, ו-miR-497 מדכאים את הנגרמת TGFאפיתל-מזנכימלימעבר של ריאה של תאים לא קטניםסרטןעל ידי מיקוד ל-MTDH.Cancer Cell Int. 2018;18:9.
196. Li JF, Wang QR, Wen RL, et al. MiR-138 מעכב שגשוג תאים ומתהפךאפיתל-מזנכימלימעבר בריאה של תאים לא קטניםסרטןתאים על ידי מיקוד ל-GIT1 ו-SEMA4C.J תָא מול Med. 2015;19(12):2793‐2805.
197. Guo RS, Hao GJ, Bao Y, et al. MiR-200a מווסת לרעה של TGF-1אפיתל-מזנכימלימעבר של תאי מזותל פריטוניאליים על ידי מיקוד לביטוי ZEB1/2.Am J Physiol Renal Physiol. 2018;314(6):F1087‐F1095.
198. Yang X, Hu Q, Hu LX, et al. MiR-200b מסדיר אתאפיתל-מזנכימלימעבר של שד עמיד בפני כימותרפיהסרטןתאים על ידי מיקוד FN1.Discov Med. 2017;24(131):75‐85.
199. Lv ZD, Kong B, Liu XP, et al. MiR-655 מדכא מעבר אפיתל-למזנכימלי על ידי מיקוד ל-Prrx1 בשד טריפל-שליליסרטן. J Cell Mol Med. 2016;20(5):864‐873.
200. Cao JM, Li GZ, Han M, Xu HL, Huang KM. MiR-30c-5p מדכא הגירה, פלישה ומעבר אפיתל למזנכימלי של קיבהסרטןבאמצעות מיקוד MTA1.ביומד פרמקוטר. 2017;93:554‐560.
201. Li L, Wu DP. MiR-32 מעכב התפשטות,אפיתל-מזנכימלימעבר וגרורות על ידי מיקוד ל-TWIST1 בריאה לא-קטנהסרטןתאים.OncoTargets Ther. 2016;9:1489‐1498.
202. Stinson S, Lackner MR, Adai AT, et al. מיקוד MiR-221/222 של trichorhinophalangeal 1 (TRPS1) מקדם מעבר אפיתל למזנכימלי בשדסרטן. אות מדע. 2011;4(186):4‐pt5.
203. Liu MN, Liu LM, Bai M, et al. הפעלה הנגרמת על ידי היפוקסיה של ציר Twist/miR-214/E-cadherin מקדמת מעבר מזנכימלי של תאי אפיתל צינורי כליה וכליהלַיֶפֶת. Biochem ביופיס מילון Commun. 2018;495(3):2324‐2330.
204. Zhiping C, Shijun T, Linhui W, Yapei W, Lianxi Q, Qiang D. MiR-181a מקדם מעבר אפיתל למזנכימלי של הערמוניתסרטןתאים על ידי מיקוד ל-TGIF2.יורו לְהַאִיץ Med פרמקול. 2017;21(21):4835‐4843.
205. Chen KJ, Li Q, Weng CM, et al. שחבור חלופי מוגבר בלאומיצין של קולטן גורם גדילה פיברובלסט 2 גורם למעבר אפיתל למזנכימלי בריאהלַיֶפֶת. Biosci נציג. 2018;38(6):BSR20180445.
206. Jeong HM, Han J, Lee SH, et al. ESRP1 מתבטא יתר על המידה בשחלהסרטןומקדם מעבר מפנוטיפ מזנכימלי לאפיתל בתאי סרטן השחלות.אונקוגנזה. 2017;6:13.
207. Braeutigam C, Rago L, Rolke A, Waldmeier L, Christofori G, Winter J. החלבון המקשר ל-RNA Rbfox2: רגולטור חיוני של שחבור אלטרנטיבי מונע על ידי EMT ומתווך של פלישה תאית.אונקוגן. 2014;33(9):1082‐1092.
208. Zhang G, Isaji T, Xu Z, Lu X, Fukuda T, Gu J. N-acetylglucosaminyltransferase-I כמווסת חדש של מעבר אפיתל-מזנכימלי.FASEB J. 2018;33(2):2823‐2835.
209. Xu QS, Isaji T, Lu YY, et al. תפקידים של N-acetylglucosaminyltransferase III במעבר אפיתל-למזנכימלי המושרה על ידי שינוי גורם גדילה 1 (TGF-1) בשורות תאים אפיתל.J Biol Chem. 2012;287(20):16563‐16574.
210. Avasarala S, Van Scoyk M, Rathinam MKK, et al. PRMT1 הוא רגולטור חדש שלאפיתל-מזנכימלימעבר בסרטן ריאות של תאים לא קטנים.J Biol Chem. 2015;290(21):13479‐13489.
211. Monteiro FL, Vitorino R, Wang J, et al. היסטון H2A isoform Hist2h2ac הוא מווסת חדש של התפשטות ואפיתל-מזנכימלימעבר באפיתל השד והשדסרטןתאים.סרטןLett. 2017;396:42‐52.
212. Xia HP, Chen JX, Shi M, et al. EDIL3 הוא רגולטור חדש שלאפיתל-מזנכימלימעבר השולט על הישנות מוקדמת של קרצינומה כבדית.J Hepatol. 2015;63(4):863‐873.
213. Zhang R, Wei YH, Zhao CY, et al. דלדול EDIL3 מדכאאפיתל-מזנכימלימעבר של תאי אפיתל העדשה דרך מסלול גורם גדילה משתנה.Int J Ophthalmol. 2018;11(1):18‐24.
214. Gao ZH, Lu C, Wang ZN, et al. ILEI: סמן חדש עבוראפיתל-מזנכימלימעבר ופרוגנוזה לקויה במעי הגססרטן. היסטופתולוגיה. 2014;65(4):527‐538.
215. Zhu BQ, Zhang Q, Wang JR, Mei XF. גבישים של בייקלאין עם מסיסות גבוהה יותר וזמינות ביולוגית משופרת.קריסטלצמיחה Des. 2017;17(4):1893‐1901.
216. Yin JT, Xiang CY, Wang PQ, Yin YY, Hou YT. ננו-אמולציות ביולוגיות המבוססות על שמן המפ ופחות חומרים פעילי שטח לאספקה פומית של בייקלאין עם זמינות ביולוגית משופרת.Int J ננומד. 2017;12:2923‐2931.
217. Zhou Y, Dong WJ, Ye J, et al. פיזור מטריקס חדש המבוסס על קומפלקס פוספוליפידים לשיפור הזמינות הביולוגית דרך הפה של Baicalein: הכנה, הערכות חוץ גופיות ו-in vivo.תְרוּפָה Deliv. 2017;24(1):720‐728.
