חלק Ⅲ מנגנונים מולקולריים ופוטנציאל טיפולי של - ו-Asarone בטיפול בהפרעות נוירולוגיות

4. השפעות של - ו-Asarone על דלקת עצבית

מיקרוגליות ממוקמות ברחבי מערכת העצבים המרכזית וממלאות תפקידים חשובים בפינוי של נוירונים פגומים, מניעת זיהום, הגנה על אורגניזם זר ותיקון רקמות [140]. הפעלת מיקרוגליה היא היוזמת העיקרית של תגובות נוירו-דלקתיות, ומיקרוגליה יכולה להיות מופעלת על ידי נוכחות של פתוגנים, נזק לרקמות, זיהום, פציעה או רעלנים עצביים. הפעלה של מיקרוגליה מובילה לשחרור חומרים חמצוניים שונים, כולל ROS ו-RNS, בנוסף להשראת גורמים דלקתיים, כגון ציטוקינים פרו-דלקתיים, כימוקינים ומולקולות נוירוטוקסיות, המעוררות תגובות נוירו-דלקתיות התורמות למוות של תאי עצב ומעודדות את ההתקדמות. של ניוון עצבי [141,142]. כתוצאה מכך, עיכוב שחרור ציטוקינים פרו-דלקתי על ידי הפעלה של מיקרוגליה נחקרה כהתערבות טיפולית יעילה להחלשת הפרעות נוירולוגיות [143-145].

מטבוליטים משניים שמקורם בצמחים בעלי יכולות נוגדות חמצון חזקות יכולים להפחית את השכיחות של הפרעות נוירולוגיות הקשורות לגיל הקשורות לדלקת מוגברת [146,147]. ניסויים במבחנה ו-in vivo הראו כי על ידי הפחתה של הביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים ומתווכים דלקתיים, כולל גורם נמק גידול (TNF), אינטרלוקין (IL)-6 ו-IL-1, מניעת היווצרות דלקת דלקתית או גרימת ביטוי של מולקולות נוגדות דלקת ונוגדי חמצון נוגדי עצבים, - ו-asarone יכולים להפעיל השפעות נוירו-פרוטקטיביות בהפרעות נוירולוגיות שונות [78,82] (איור 2). לדוגמה, במודל של אפילפסיה של חולדות המושרה על ידי פילוקרפין, הטיפול ב-asarone החליש את החסרים הקוגניטיביים והפחית את הדלקת העצבית והפעלת המיקרוגליה באמצעות הפחתה בהפעלת NF-KB [148]. טיפול ב-asarone גם דיכא ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים והחליש את התגובה הנוירו-דלקתית מגורה של LPS בתאי מיקרוגליה ראשוניים בתרבית. טיפול ב-asarone עיכב עוד יותר את ההפעלה של התגובה הדלקתית על ידי הפחתה משמעותית של הפירוק של מעכבי NF-κB IκB- ו-IκB- והסדרת שעתוק NF-κB הן בתאי מיקרוגליה ראשוניים בתרבית במבחנה והן באפילפסיה המושרה על ידי פילוקרפין. דגם חולדה [148] (איור 2). במודל העכבר המושרה על ידי MPTP של PD, טיפול ב-asarone הפחית באופן משמעותי את ההפעלה של מיקרוגליה ודלקת עצבית במוח [25]. מחקרים במבחנה גילו שטיפול ב-asarone מחליש באופן משמעותי את הוויסות העלה מגורה של LPS של תגובות נוירו-דלקתיות, מפחית ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים, ומעכב את הפעלת NF-κB על ידי חסימת הפירוק של מעכב NF-κB IκB- ב-BV{{38} } תאי מיקרוגליה [25] (איור 2). במודל העכבר הטרנסגני A 1-42- של AD, מתן פומי של -asarone הפחית משמעותית את רמות הציטוקינים הפרו-דלקתיים והפחית את הביטוי של חלבון הסמן המיקרוגליאלי glial fibrillary acidic protein, והקל על דלקת עצבית [28] . באופן דומה, במודל חולדה של פגיעה בחוט השדרה, מתן פומי של -asarone הפחית באופן משמעותי את רמות IL-1, IL-6, TNF-, סינתאז תחמוצת חנקן מושרה, חלבון כימוציט מונוציטי 1 ( MCP-1), וחלבון דלקתי מקרופאג 2, ואילו רמות המתווכים האנטי-דלקתיים IL-4, IL-10 ו-arginase 1 עלו 24 שעות לאחר פגיעה בחוט השדרה [149] . בנוסף, ניתוח אימונוהיסטוכימיה גילה שטיפול ב-asarone הפחית ביעילות דלקת עצבית וגליוזיס תגובתי והגביר את הביטוי של סמני מקרופאגים M2 ואנגיוגנזה [149].

במודל תאי BV-2 מגורה של LPS, טיפול ב-asarone הוריד את רמות ה-mRNA והחלבון של MCP-1, מווסת את הדינמיקה המורפולוגית של מיקרוגליה, והפחית את מספר העצות של מיקרוגליה ותהליכים מיקרוגליים מופעלים תוך קידום נוירוגנזה [150]. במודל עכבר של סכיזופרניה כרונית המושרה על ידי MK-801, הטיפול ב-asarone שיפר את התפקודים הקוגניטיביים ואת הפלסטיות הסינפטית, בין השאר על ידי דיכוי הפעלת המיקרוגליה והורדת התגובה הדלקתית המתווכת במיקרוגליה [86]. כמו כן, במחקר חוץ-גופני, טיפול ב-asarone בתאי PC12 המושרה A 1-42- הפחית את רמות IL-1 ו-TNF-, עיכב פעילות NF-κB והוריד את הזרחון של אותות חוץ-תאי מווסת קינאז (ERK), p38 ו-c-Jun N-terminal kinase (JNK) [100].

יחד, כמות ניכרת של נתונים חוץ-גופית ו-in vivo מדגישה את הפוטנציאל של -ו-asarone כסוכנים טיפוליים מבטיחים נגד הפרעות נוירולוגיות בשל תכונותיהם נוגדות החמצון והאנטי דלקתיות, ויכולתם להפחית את הוויסות של מסלול ה-NF-κB.

לחץ כאן כדי לקבלהיתרונות של Cistanche

5. השפעות של - ו-Asarone על נוירוגנזה, מטבוליזם של נוירוטרנסמיטר ומוות תאים עצביים

גורמים נוירוטרופיים (NTFs), כגון הגורם הנוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) והגורם הנוירוטרופי שמקורו בתאי גליה (GDNF), ממלאים תפקידים מרכזיים בהישרדות, בצמיחה, בהתפתחות התפקודית והפלסטיות של חומצה גלוטמטרית ו-aminobutyric. (GABA) סינפסות אנרגיה. NTFs מווסתים בידול נוירוני, משפיעים על העברה עצבית סרוטונרגית ודופמינרגית [151-153]. בהתאם לכך, BDNF ו-GDNF זוהו כיעדים טיפוליים פוטנציאליים במחלות נוירודגנרטיביות, ומחקרים פרה-קליניים דיווחו על ההשפעות המועילות של מתן BDNF ו-GDNF במודלים של PD [154-158]. עם זאת, NTFs חיוניים אלה אינם יכולים לעבור דרך BBB, ומונעים NTFs הניתנים ישירות לחולים להגיע לנוירונים פגועים במוח. מטבוליטים משניים שמקורם בצמח שיכולים לחצות את BBB יכולים לכוון ישירות לאותם קולטנים נוירוטרופיים, ויכולים להפעיל את הביוגנזה הנוירונית של BDNF ו-GDNF [98,159].

דווח על אסרון כמגביר את רמות ה-BDNF ממוקד-קולטן דמוי טרופומיוזין קינאז B (TrkB) ומפעיל את מסלול ה-ERK, מעורר השפעות דמויות נוגדות דיכאון, משפר את שיעור ההישרדות של נוירונים מוטוריים מתורבתים, ומפחית באופן משמעותי את האפופטוזיס שיעור נוירונים בהיפוקמפוס [160]. באופן מעניין, באסטרוציטים של חולדה מתורבתים ובתאי PC12, הטיפול ב-ו-asarone קידם באופן משמעותי את הביטוי וההפרשה של NTFs, כגון גורם גדילה עצבי (NGF), BDNF ו-GDNF, באופן תלוי מינון [43,74]. בנוסף, היישום של מעכב חלבון קינאז A (PKA) H89 על אסטרוציטים מתורבתים חסם חלקית את ביטוי ה-NTF המושרה על ידי אסרון, דבר המצביע על מעורבות של איתות PKA בהשפעה זו [43] (איור 2). יתר על כן, טיפול ב-asarone גרר את הביטוי של BDNF ו-GDNF והפעיל פעילויות נוירו-פרוטקטיביות באמצעות מסלולי האיתות ERK/cAMP הן במודלים in vitro והן במודל in vivo [100,161]. מונואמין אוקסידאז (MAO), אנזים הממוקם בממברנת המיטוכונדריה החיצונית, אחראי בעיקר על הומאוסטזיס של נוירוטרנסמיטר מונואמין (אפינפרין, נוראפינפרין, סרוטונין ו-DA) במוח, ומווסת מסלולי איתות המעורבים בהישרדות ומוות של נוירונים [162]. MAO קיים בשתי צורות, המכונות MAO-A ו-MAO-B. למעכבי MAO-A יש פעילויות חרדה ונוגדות דיכאון, ואילו מעכבי MAO-B, כגון rasagiline ו-selegiline, מפעילים מסלולים נוירו-פרוטקטיביים [163]. מתן משותף של אסרון ולבודופה נמצא כמפחית את פעילות MAO-B, ומגביר את רמות הנוירוטרנסמיטר המונואמינרגי [164].

ההשפעות המועילות של - ו-asarone על אובדן נוירונים דופמינרגי נקשרו עם רמות DA מוגברות, הן במבחנה והן ב-vivo. בנוסף למנגנונים הפוטנציאליים השונים התורמים למניעת מוות של תאים דופמינרגיים, כפי שתואר לעיל, הוכח כי מתן משותף של -asarone ולבודופה (L-DOPA) מגביר את רמות הסטריאטליות והפלזמה של מטבוליטים DA ו-DA , כולל 3,4- חומצה דיהידרוקסיפנילאצטית (DOPAC), חומצה הומונלית (HVA) ו-5-הידרוקסיטריפטמין (5-HT). מטבוליטים מוגברים של DA נצפו גם באזורי קליפת המוח וההיפוקמפוס [164-166]. רמות מוגברות של DA היו קשורות לשיפור הביצועים ההתנהגותיים של 6-מודלים של חולדות הנגרמות על ידי OHDA של PD [164]. באופן דומה, טיפול ב-asarone הוכח כמגביר את רמות המטבוליט DA DOPAC בסטריאטום של מודל עכבר המושרה על ידי MPTP של PD [25]. טיפול ב-asarone בחולדות 6-הנגרמות על ידי OHDA הביא לרמות מוגברות משמעותית של DOPAC, HVA ומטבוליט הסרוטונין 5-hydroxy indole acetic acid בסטריאטום, מלווה בשיפור ביצועים מוטוריים [89].

טיפול ב-asarone נמצא גם כמחליש את הלקות הלמידה והזיכרון הן בגורי חולדות והן בחולדות בוגרות במודל כרוני (Pb) המושרה על עיכוב התפתחותי, מציל חלקית את יכולות הלמידה והזיכרון [167]. מעניין לציין שמחקר קודם הציע ששינויים ברמות חומצות אמינו ב-AD, במיוחד חוסר האיזון בין רמות גלוטמט ו-GABA, הם גורמי מפתח התורמים לפציעה נוירונית ולפגיעה בזיכרון [168,169]. יתרה מכך, במודל של עכבר דמנציה המושרה על ידי אתנול, מתן -asarone הצליח לשמור על שיווי המשקל בין גלוטמט ו-GABA בהיפוקמפוס, תוך שיפור יכולות הלמידה והזיכרון [79]. כתוצאה מכך, בנוסף למאפיינים פוטנציאליים לשינוי מחלה, - ו-asarone עשויים להיות שימושיים גם להקלה בתסמינים בהפרעות נוירולוגיות.

מוות תאים על ידי אפופטוזיס הוא מנגנון חשוב לאובדן תאים במחלות ניווניות. אפופטוזיס מתרחשת בתגובה למגוון של שינויים ביוכימיים ומורפולוגיים, כולל הצטמקות תאים, פירוק נוקלאוזומלי ועיבוי כרומטין. איתות אפופטוזיס על ידי מיטוכונדריה נחשב ליעד טיפולי מבטיח לטיפול במחלות ניווניות עצביות [170,171]. העדות הראשונה להגנה מתווכת -ו-asarone נגד מוות של תאים עצביים נגזרה ממחקרים חוץ-גופיים באמצעות תאי קליפת חולדה תרבותיים ראשוניים שטופלו ב-NMDA ותאי PC-12 שטופלו ב-A כמודלים של ניוון עצבי [172,173]. מתן אוראלי של -asarone למודל עכבר המושרה על ידי MCAO של שבץ איסכמי הגדיל באופן משמעותי את מספר התאים האימוניים עצביים (NeuN) והפחית את מספר התאים האימוניים-אימוניים של S100 חלבון קושר סידן (S100), וכתוצאה מכך השפעות חוץ-תוספות על תפקוד סנסורי-מוטורי ואיזון מוטורי, המבוססות על ניתוחים של מבחני התנהגות פינות ורוטארו [26]. מחקר דומה הראה ש-asarone במינון של 10 ו-20 מ"ג/ק"ג טיפול יכול להפחית את נפח אוטם המוח, לשפר את התפקוד הנוירולוגי ולהפחית את השכיחות של אפילפסיה לאחר שבץ מוחי [84]. השפעות עצביות אלה יוחסו לשיפור ההפעלה של גליה ואוטופגיה, מה שמצביע על כך ש-asarone הוא מועמד לתרופה מבטיח מאוד לשבץ איסכמיה מוחית [84]. במודל עכבר שהוזרק MPTP של PD, טיפול ב-asarone דיכא את הפעלת גליה, הגן על נוירונים דופמינרגיים TH חיוביים בסיבים substantia nigra ו-TH חיוביים בסטריאטום, והחליש ליקויים התנהגותיים דמויי PD, כפי שהוערך על ידי Y- מבחני מבוך ומוט [25]. ניסוי אחר הראה ש-asarone שיפר משמעותית את הביצועים ההתנהגותיים ואת הלמידה והזיכרון בעכברי C57BL/6J שטופלו באתנול כדי לגרום לפגיעה קוגניטיבית [79]. יתר על כן, טיפול ב-asarone הפוך חלקית כרוני בלתי צפוי מתון (CUMS) - גרם להתנהגויות דמויות דיכאון, כפי שהוערכו הן על ידי העדפת סוכרוז והן בדיקות שחייה כפויות, אשר היה קשור לנוירוגנזה מוגברת של ההיפוקמפוס, כפי שצוין על ידי תפקוד חיסוני של bromodeoxyuridine (BrdU). [87]. הטיפול ב-asarone החליש באופן משמעותי את זמן חוסר התנועה של עכברים שספגו גמילה מניקוטין, כפי שהוערך בבדיקת השחייה הכפויה, מה שמעיד על השפעה נוגדת דיכאון של -asarone, ללא השפעה ניכרת על פעילות התנועה [77]. בניתוחי צביעה חיסונית ומיקרוסקופיה בעקבות טיפול כרוני ב-asarone, הן הגודל והמורפולוגיה של נוירוני ההיפוקמפוס חזרו למצב נורמלי יחסית [80]. בחולדות מבוגרות, טיפול ב-asarone שיפר גם את התפקודים הקוגניטיביים, השפעה שהייתה בקורלציה עם הפחתה באובדן עצבי וירידה בייצור A רעיל [80].

Cistanche tubulosaוההשפעות של Cistanche

אוסף של עדויות הולך וגדל הראה ש-Bcl-2, יחד עם חלבוני Bax ו-caspase, ממלאים תפקידים מרכזיים במסלולים האפופטוטיים הקשורים לפתוגנזה של מחלות ניווניות עצביות [174-176]. ויסות הירידה של הרגולטורים האנטי-אפופטוטיים Bcl-2, Bcl-xL ו-Bcl-w מביא לעיכוב של זרחון JNK, שחרור ציטוכרום c מהמיטוכונדריה והפעלת קספאז-3, בסופו של דבר. מוביל לאפופטוזיס. הטיפול ב-asarone מנע את הירידה בוויסות החלבונים האנטי-אפופטוטיים הללו, הפחתת אפופטוזיס בתאי PC-12 עצביים ושיפר ליקויים קוגניטיביים הנגרמות על ידי A בהיפוקמפוס של מודל חולדה המושרה על ידי A של AD [88,177]. מחקר שנערך לאחרונה הראה שטיפול ב-asarone הגן מפני 6-ניוון דופמינרגי המושרה על ידי OHDA במודל חולדות של PD באמצעות וויסות מטה של ​​ביטוי JNK ו-p-JNK, וכתוצאה מכך לעלייה עקיפה ב-Bcl-2, מלווה בשיפור ביצועים התנהגותיים במבחני השדה הפתוח והרוטארו, כמו גם שיפור התחלת התנועה וזמן הדריכה [89]. מחקרים אחרונים במבחנה וב-in vivo הוכיחו גם שטיפול ב-asarone יכול להגן על תאי PC12 ונוירונים בקליפת המוח על ידי עיכוב אפופטוזיס עצבי באמצעות הפעלה של חלבון קינאז II (CaMKII-)/CREB/Bcl תלוי סידן/קלמודולין{{26} } מסלול [90]. מחקר in vivo גם הצביע על כך שטיפול ב-asarone משפר את התפקוד הקוגניטיבי, מפחית אפופטוזיס נוירוני ומגביר באופן משמעותי את ביטוי CaMKII/CREB/Bcl-2 בקליפת המוח של עכברי APP/PS1 [90].

גורם מגביר מיוציטים 2D (MEF2D) הוא גורם שעתוק הממלא תפקידים חשובים בפלסטיות סינפטית, התפתחות נוירונים והישרדות נוירונים, וחוסר הוויסות של MEF2D היה מעורב בפתוגנזה של PD [178]. פעילות מוגברת של MEF2D הגנה על נוירונים דופמינרגיים מפני אותות מתח במודלים של מכרסמים של PD [179,180]. מבחני אימונוסורבנט מקושרים לאנזימים וניתוחים אימונוהיסטוכימיים גילו שההפעלה בתיווך -asarone של MEF2D הפחיתה את אובדן הנוירונים החיוביים ל-TH ב-mesencephalon, ושיחזרה את המורפולוגיה הנוירונית הניגרוסטריאטלית ב6-מודלים של עכברים המושרים על ידי OHDA של PD [29] ש-asarone יכול לעורר את הפעילות של MEF2D באמצעות אוטופגיה בתיווך מלווה.

גוף ההוכחות ההולך וגובר ממחקרים חוץ-גופיים ו-in vivo מצביע על כך ש-ו-asarone מפעילים השפעות נוירו-הגנה על ידי השראת ביטוי NTF ו/או העצמת תפקודי NTF, מלבד הפעילויות האנטי-אפופטוטיות והאנטי-דלקתיות שלהם, ולפיכך עשויות להיות להם פוטנציאל. בטיפול במחלות נוירודגנרטיביות, כגון AD ו-PD. עם זאת, נדרשים מחקרים פרה-קליניים וקליניים נוספים כדי להבין טוב יותר את ההשפעות הללו. מחקרים יסודיים in vivo שבדקו את הפוטנציאל הטיפולי של - ו-asarone במודלים אחרים של בעלי חיים של מחלות עצביות, כמו מחלת הנטינגטון, איסכמיה מוחית, סכיזופרניה והפרעות נוירולוגיות אחרות, עדיין חסרים.

השפעות נוירולוגיות של - ו-Asarone על הפרעות נוירולוגיות אחרות

על פי ארגון הבריאות העולמי, כ-10 אחוזים מאוכלוסיית העולם סובלים מדיכאון וחרדה [181]. חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK) היה מעורב בפתופיזיולוגיה של דיכאון והתמכרות. מחקר קודם דיווח ש-MAPK phosphatase-1 (MKP-1) מווסת מעלה בעכברים המושרים על ידי CUMS [182]. MKP-1 מתבטא לא רק בתגובה ללחץ אלא הוא גם מווסת שלילי מרכזי של מסלול האיתות ERK [183], תורם להתנהגות דיכאונית [184]. במודל החולדות הכרוני המושרה על ידי CUMS, הטיפול ב-asarone הפיק השפעות נוגדות דיכאון משמעותיות [183]. חולדות שטופלו ב-asarone הציגו ציונים מוגברים באופן משמעותי עבור פעילות אופקית ואנכית במבחן השדה הפתוח וצריכה כוללת של תמיסת סוכרוז מוגברת משמעותית במבחן העדפת הסוכרוז, ככל הנראה מתווכת על ידי עיכוב מוות של תאי ההיפוקמפוס המושרה על ידי מתח. יתר על כן, ניתוחים אימונוהיסטוכימיים ו-mRNA הצביעו על כך שטיפול ב-asarone הגן על נוירונים בהיפוקמפוס מפני מוות תאי המושרה על ידי CUMS באמצעות וויסות מטה של ​​MKP -1 [185].

במחקר שנועד לחקור את התכונות נוגדות הדיכאון של שמן אתרי ואסרונים מקנה השורש של A. tatarinowii, טיפול ב- ו-asarone הביא לפעילות דמויית נוגדת דיכאון, כפי שנמדדה בבדיקת השחייה הכפויה ובבדיקת מתליית הזנב [30]. מעניין לציין שטיפול ב-asarone היה קשור להשפעה דו-פאזית במבחן מתליית הזנב בעכברים, מה שגרם להשפעה נוגדת דיכאון במינונים נמוכים יותר (15 ו-20 מ"ג/ק"ג, ip) והשפעה דמוית דיכאון במינונים גבוהים יותר (גדולים או שווה עד 50 מ"ג/ק"ג, ip) [186]. ההשפעה נוגדת הדיכאון של אסרון תיווכה על ידי האינטראקציה שלו עם המערכות הנוראדרנרגיות (1 ו-2 אדרנוצפטורים) והסרוטונרגיות (5-קולטני HT1A), בעוד שההשפעות הדומות לדיכאון שנצפו בעקבות מתן רמות גבוהות של אסרון עשויות להיות מתווך על ידי אינטראקציות עם מערכת GABAergic [186]. במחקר אחר, -asarone הראה אפקט חרדתי במודלים של חרדה בבעלי חיים, כפי שהוערכו על ידי ה-plus-maze המוגבר, מבחן המעבר בין אור לחושך, מבחן צריכת מזון חדש ומבחן הטמנת שיש [187]. טיפול ב-asarone מוחלש חרדה אקסוגנית הנגרמת על ידי קורטיקוסטרון בחולדות, כפי שהוערך באמצעות מבחני פלוס-מבוך, חור-לוח ובדיקות שדה פתוחות, על ידי אפנון הגורם המשחרר קורטיקוטרופין ומסלולי איתות של תאים נוירו-פרוקטיבים [188].

ההשפעות נוגדות הפרכוסים של -אירוסול ((E)-3'-hydroxyasarone), מרכיב פעיל שמקורו ב-asarone, הוערכו במבחן סקר נוגדי פרכוסים in vivo באמצעות שלושת המודלים הנפוצים ביותר של התקף עכברים, כולל { {4}}התקפים הנגרמות על ידי חומצה מרקפטופרופיונית (3-MP), התקפי הלם אלקטרומקסימליים (MES) והתקפים הנגרמות על ידי הזרקה תת עורית (PTZ) [189]. מתן פומי של תרסיס הביא לספקטרום רחב של פעילות נוגדת פרכוסים והציג מדדי הגנה טובים יותר (PI=11.11 בעכברי MES ו-PI=8.68 בעכברי PTZ) ורעילות חריפה נמוכה יותר (LD 50=2940 מ"ג/ק"ג) מאשר תרכובת האב המטבולית שלו (-asarone). בנוסף, אירוסול הציג פרופיל נוגד פרכוסים בולט, עם מינון יעיל של 50 אחוז (ED50) של 62.02 מ"ג/ק"ג במודל MES ו-ED50 של 79.45 מ"ג/ק"ג במודל PTZ, בעוד שחומר הבקרה stiripentol הציג ערכי ED50 של 240 מ"ג/ק"ג ו-115 מ"ג/ק"ג, בהתאמה [189].

כדורי CistancheוCistanche יבש

אתגרים לתרגום ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של - ו-Asarone מהספסל למיטה

הפוטנציאל התרופתי של - ו-asarone הוערך בעיקר פרה-קלינית. עדיין לא נערך ניסוי קליני כדי לחקור את היתרונות הטיפוליים הפוטנציאליים של - ו-asarone בטיפול בהפרעות נוירולוגיות.

אחת הבעיות העיקריות המגבילות את השימוש הקליני ב- ו-asarone קשורה לזמינות הביולוגית הירודה שלהם. הזמינות הביולוגית דרך הפה של - ו-asarone נמוכה במיוחד בגלל האופי הליפופילי שלהם ובשל כך מסיסות מים ירודה. ניסוחים פרמצבטיים של תמיסות הזרקה - ו-asarone דורשות בדרך כלל שימוש במקדמי מסיסות כגון Tween-80 או פרופילן גליקול. עם זאת, חומרים אלה יכולים לגרום לתגובות אלרגיות [190,191]. כדי לטפל בבעיה זו, פותחו מערכות אספקה ​​חלופיות. מערכות אספקת תרופות המשתמשות בליפוזומים וננו-חלקיקים כנשאים שימשו בהצלחה כדי לכלול - ו-asarone ולהגביר את הזמינות הביולוגית שלהם [54,192]. מעניין שהפיתוח האחרון של ניסוח ננו-שומנים מוטבע חדשני של אסרון הוביל להגברת הגברת BBB והעלאת רמות אסרון באופן משמעותי בפלזמה עכברת ובתוך המוח [54]. מתן אף למוח דרך מסלולי ריח היא שיטה לא קונבנציונלית נוספת שבה פיטוכימיקלים וחומרים אחרים יכולים להיכנס למוח תוך עקיפת ה-BBB [193]. בהקשר זה, אספקה ​​תוך-אפית של -asarone למוח באמצעות ננו-חלקיקי mPEG-PLA ו-PLA היא אסטרטגיית מיקוד טובה יותר למוח בהשוואה למתן iv. בנוסף, אספקת מוח בתיווך האף הפחיתה את הצטברות הכבד והפחיתה את רעילות הכבד הנגרמת על ידי תרופות בחולדות [55,56]. לכן, אסטרטגיות אספקה ​​פרמצבטיות חדשות עשויות להתגבר על בעיות הזמינות הביולוגית של -asarone, ולשפר את היעילות הפוטנציאלית שלו בבני אדם. במקרה של -asarone, יש לבצע מחקרים נוספים על מערכות האספקה ​​היעילות ביותר, לא רק כדי לאמת את יעילותן אלא גם כדי לטפל בבעיות בטיחות אפשריות.

גורם חשוב נוסף שיש לקחת בחשבון הוא התלות במינון של ההשפעות הפרמקולוגיות של - ו-asarone. בעוד - ו-asarone במינונים נמוכים יותר (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

חשוב לציין, מחקרים טוקסיקולוגיים גילו שגם - וגם -אסרון עלולים לגרום להפטומות ועלולים להיות בעלי השפעות מוטגניות, גנוטוקסיות, מסרטנות וטרטוגניות [27,64]. על פי הנציבות האירופית [62] וועדת המומחים המשותפת של FAO/WHO לתוספי מזון (JECFA) [194], -אסרון אינו מומלץ לשימוש קליני בגלל הרעילות התלויה במינון, ובשל כך חוסר היכולת להקים בטוח מגבלת חשיפה. הפיתוח של מערכות יעילות יותר להעברת - ו-asarone למטרות הביולוגיות שלהן, במיוחד המוח, עשוי לאפשר פעולה ביולוגית מקומית יעילה תוך מזעור רעילות. אנו ממליצים בחום כי יש להתייחס בקפידה לזמינות הביולוגית, להפצה ביולוגית, לסובלנות, לבטיחות וליעילות של -ו-asarone וכלי הרכב שלהם בעת תכנון ניסויים קליניים, שכן אלו הם גורמים שכיחים לכישלון הניסוי.

הנושא החשוב ביותר כאשר מתמקדים במחלות נוירודגנרטיביות הוא זמינות ביולוגית, במיוחד היכולת לחצות את BBB. נתוני היעילות שסופקו על ידי מספר מחקרים ראשוניים שמו דגש לא הולם על תכונות - ו-asarone וסיפקו מידע מועט על הזמינות הביולוגית שלהם. מחקרים מפורטים יותר נחוצים כדי להבטיח שממצאים פרה-קליניים ייבדקו בצורה מדוקדקת יותר כדי להגביר את הסבירות להצלחת ניסויים קליניים בסופו של דבר.

תוספי Cistanche

מסקנות וצפי עתיד

- ו-asarone מציגים מגוון תכונות פרמקולוגיות התורמות להשפעות ההגנה שלהם מפני גירויים נוירוטוקסיים מרובים. ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של - ו-asarone יוחסו למספר מנגנוני פעולה פוטנציאליים, כולל (1) תכונות נוגדות חמצון; (2) ויסות מסלולי איתות נוירו-פרוטקטיביים שונים; (3) הפחתת יצירת אגרגטים וקידום פינוי אגרגטים פתוגניים של חלבון; (4) תכונות אנטי דלקתיות; (5) עיכוב הפעלת מיקרוגליה; (6) ההפעלה של הגנה עצבית בתיווך NTFs; ו (7) אפנון רמות הנוירוטרנסמיטר הקשורות לתפקודים התנהגותיים ולהישרדות תאי עצב. תכונות נוירו-הגנתיות אלו הופכות - ו-asarone לתרופות טיפוליות מבטיחות בפוטנציה לטיפול בהפרעות נוירולוגיות שונות, כולל AD, PD, איסכמיה מוחית ואפילפסיה. עם זאת, למרות ראיות פרה-קליניות מבטיחות, התרגום המוצלח של תוצאות מהספסל למרפאה טרם הושג, בשל הרעילות הפוטנציאלית של - ו-asarone והזמינות הביולוגית הנמוכה שלהם. הפיתוח של מערכות משלוח חדשות עשוי להפחית את הרעילות של אסרון ובסופו של דבר להביא יתרונות טיפוליים מוחשיים למטופלים.

הפניות

140. הארי, GJ; קראפט, AD Microglia במוח המתפתח: יעד פוטנציאלי עם השפעות לכל החיים. נוירוטוקסיקולוגיה 2012, 33, 191–206.

141. ג'ונג, ה.-ק.; ג'י, ק.; מין, ק.; ג'ו, E.-H. דלקת מוח ומיקרוגליה: עובדות ותפיסות שגויות. Exp. נוירוביול. 2013, 22, 59–67.

142. לימן, מ.; לויד, DG; ג'י, X.; Vizcaychipi, MP; Ma, D. Neuroinflammation: התפקיד וההשלכות. Neurosci. מילון 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; וואנג, X.; ליו, סי; Zhang, HL מיקוד פרמקולוגי של הפעלת מיקרוגליה: גישה טיפולית חדשה. חֲזִית. תָא. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. באכילר, ש.; Jiménez-Ferrer, I.; פאולוס, א.; יאנג, י.; סוונברג, מ.; דיירבורג, ט.; Boza-Serrano, A. Microglia במחלות נוירולוגיות: מפת דרכים לתגובה דלקתית תלויה במחלות מוח. חֲזִית. תָא. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; איטוקאזו, ט.; Yamashita, T. Microglia כמטרה טיפולית בהפרעות במערכת העצבים המרכזית. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. מוסא, ג.; חברון, מ.; הואנג, X.; אהן, ג'; ריסמן, ר"ע; אייזן, נ.ב; טרנר, RS Resveratrol מווסת דלקת עצבית ומשרה חסינות אדפטיבית במחלת אלצהיימר. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. קאור, נ.; Chugh, H.; סחרקר, ח"כ; Dhawan, U.; צ'ידמבראם, ס"ב; צ'נדרה, ר' מנגנוני דלקת עצבית והתערבות פיטותרפית: סקירה שיטתית. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. ליו, HJ; לאי, X.; שו, י.; Miao, JK; לי, ג; Liu, JY; Hua, YY; מא, ש; Chen, Q. -Asarone מחליש את החסר הקוגניטיבי במודל של עכברוש סטטוס אפילפטיקוס המושרה על ידי Pilocarpine באמצעות ירידה בהפעלה והפחתה של גורם גרעיני-κB בדלקת עצבית של Microglia. חֲזִית. נוירול. 2017, 8, 661.

149. ג'ו, MJ; קומאר, ה.; ג'ושי, HP; צ'וי, ה.; קו, WK; קים, JM; Hwang, SSS; פארק, ש"י; סוהן, ש.; בלו, א.ב; et al. מתן אוראלי של -Asarone מקדם התאוששות תפקודית בחולדות עם פגיעה בחוט השדרה. חֲזִית. פרמקול. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; לי, י.; מאו, ג'; Pei, G. מוצר טבעי מקדם נוירוגנזה -אסרון מווסת את הדינמיקה המורפולוגית של מיקרוגליה מופעלת. חֲזִית. תָא. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF מסלולי איתות מווסתים על ידי נוירוטרופין. פילוס. עָבָר. R. Soc. ב ביול. Sci. 2006, 361, 1545.

152. ג'אנג, ה.; אוזביי, פ.; לאפלאין, י. קרנצלר, משאבי אנוש; ואן דייק, CH; צ'רני, DS; מחיר, LH; סאות'וויק, ש.; יאנג, BZ; רסמוסן, א.; et al. גרסאות גנים של גורם נוירוטרופי (BDNF) שמקורו במוח ומחלת אלצהיימר, הפרעות רגשיות, הפרעת דחק פוסט טראומטית, סכיזופרניה ותלות בחומרים. אמ. J. Med. ג'נט. חלק ב' נוירופסיכיאטר. ג'נט. 2006, 141, 387–393.

153. קומאר גופטה, ו'; Sharma, B. Role of Phytochemicals in Neurotrophins Independent Regulation of Alzheimer's Disease. Int. J. משלים. אלטרנט. Med. 2017, 7, 00231.

154. מסווד, נ.; גרונדין, ר.; ג'אנג, ז'; Stanford, JA; Surgener, SP; גאש, DM; Gerhardt, GA השפעות של עירוי תוך-בטמני כרוני של גורם נוירוטרופי (GDNF) שמקורו בקו תאי גליה בקופי רזוס מבוגרים. נוירוביול. הזדקנות 2002, 23, 881–889.

155. גרונדין, ר.; ג'אנג, ז'; יי, א.; קאס, וושינגטון; מסווד, נ.; אנדרסן, AH; Elsberry, DD; קליין, MC; Gerhardt, GA; עירוי Gash, DM Chronic, מבוקר GDNF מקדם התאוששות מבנית ותפקודית בקופי פרקינסון מתקדמים. מוח 2002, 125, 2191–2201.

156. גרונדין, ר.; קאס, וושינגטון; ג'אנג, ז'; Stanford, JA; גאש, DM; Gerhardt, GA גורם נוירוטרופי שמקורו בקו תאי גליה מגביר שחרור דופמין מעורר גירוי ומהירות מוטורית בקופי רזוס מבוגרים. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. סטאל, ק.; Mylonakou, MN; סטאל, ק.; אמירי-מוגדאם, מ.; Torp, R. השפעות Cytoprotective של גורמי גדילה: BDNF חזק יותר מ-GDNF במודל תרבות אורגנוטיפי של מחלת פרקינסון. מח. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. עירוי תוך-תקל של גורם נוירוטרופי שמקורו במוח מגן על נוירונים דופמינרגיים ניגרליים מפני שינויים ניווניים ב-1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6-טטרה-הידרופירידין מודל פרקינסוני של קוף המושרה. הוקאידו ג'יי מד. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; לין, ש; Liang, Y. נוגדי חמצון שמקורם בצמחים מגנים על מערכת העצבים מפני הזדקנות על ידי עיכוב מתח חמצוני. חֲזִית. נוירוסקי מזדקנים. 2020, 12, 209.

160. דונג, ה.; קונג, ו.; גואו, X.; וואנג, י.; טונג, ש; לי, ש; Li, C. -asarone מקל על דיכאון קל הנגרם על ידי מתח כרוני בלתי צפוי על ידי ויסות מסלול האותות הקינאזות החוץ-תאי. Exp. ת'ר. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. לי, ב.; סור, ב.; צ'ו, ס"ג; יאום, מ.; שים, א; לי, ה.; Hahm, DH השפעת בטא-אסרון על פגיעה בזיכרון העבודה המרחבי ואפופטוזיס בהיפוקמפוס של חולדות שנחשפו למתן קורטיקוסטרון כרוני. ביומול. ת'ר. 2015, 23, 571–581.

162. נאוי, מ.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. סוג A מונואמין אוקסידאז וסרוטונין מעורבים באופן קואורדינציאלי בהפרעות דיכאון: מחוסר איזון של נוירוטרנסמיטר ועד לפגיעה בנוירוגנזה. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. פיינברג, JPM; Rabey, JM מעכבי MAO-A ו-MAO-B בפסיכיאטריה ובנוירולוגיה. חֲזִית. פרמקול. 2016, 7, 340.

164. הואנג, ל.; דנג, מ.; פאנג, י.; Li, L. שינויים דינמיים של חמישה נוירוטרנסמיטורים והאנזימים הקשורים אליהם ברקמות חולדה שונות בעקבות ניהול משותף של אסרון ולבודופה. Exp. ת'ר. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. הואנג, ל.; דנג, מ.; ג'אנג, ש.; פאנג, י.; Li, L. ניהול משותף של -asarone ו-levodopa מגביר את הדופמין במוח של חולדה על ידי האצת הטרנספורמציה של levodopa: מנגנון שונה מ- Madopar. קלינ. Exp. פרמקול. פיזיול. 2014, 41, 685–690.

166. הואנג, ל.; דנג, מ.; ג'אנג, ש.; לו, ש.; Gui, X.; ניהול משותף של Fang, Y. -asarone ולבודופה מגביר את הרמות הסטריאטליות של דופמין ולבודופה ומשפר יכולת התנהגותית בחולדה של פרקינסון על ידי שיפור פעילות הדופא דקרבוקסילאז. ביומד. פרמקוטר. 2017, 94, 666–678.

167. יאנג, QQ; Xue, WZ; זו, RX; שו, י.; דו, י.; וואנג, ס.; שו, ל.; חן, י"ז; וואנג, HL; Chen, XT -Asarone מציל ליקויים הנגרמות על ידי Pb של זיכרון מרחבי וסינפטוגנזה בחולדות. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABA תפקוד לקוי, היפראקטיביות ברשת העצבית והפרעות בזיכרון בהזדקנות אנושית ובמחלת אלצהיימר. סמינר. Cell Dev. ביול. 2021, 116, 146–159.

169. ג'קריה, מ.; פארק, ש"י; האקה, מ.; קרתיוואשן, ג. קים, IS; Ganesan, P.; Choi, DK פציעה הנגרמת על ידי גורם נוירוטוקסי במודל מחלות ניווניות: התמקדות במעורבות של קולטני גלוטמט. חֲזִית. מול. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. מרטין, LJ מנגנוני מיטוכונדריה ומוות תאים במחלות ניווניות. פרמצבטיקה 2010, 3, 839–915.

171. וו, י.; חן, מ.; Jiang, J. תפקוד לקוי של מיטוכונדריה במחלות נוירודגנרטיביות ומטרות תרופות באמצעות איתות אפופטוטי. מיטוכונדריון 2019, 49, 35–45.

172. צ'ו, י. הו קים, י.; קונג, JY; הא יאנג, סי; Gook Park, C. הגנה על נוירונים קליפת המוח מתורבתים מפני אקזיטוקסיות על ידי אסרון, מרכיב שמן אתרי עיקרי בקנה השורש של Acorus gramineus. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. איירי, י. Keung, WM Rhizoma Acori graminoid והעקרונות הפעילים שלו מגנים על תאי PC-12 מההשפעה הרעילה של פפטיד עמילואיד-בטא. מח. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW אפופטוזיס במחלות נוירודגנרטיביות: תפקיד המיטוכונדריה. ביוכים. ביופיס. Acta BBA-Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. מנגנוני מוות תאי בניוון עצבי. J. Cell. מול. Med. 2001, 5, 1–17.

176. מניפה, י. דוסון, TM; דוסון, VL מנגנוני מוות של תאים של ניוון עצבי. עו"ד נוירוביול. 2017, 15, 403–425.

177. גנג, י.; לי, ג; ליו, ג'. Xing, G.; ג'ואו, ל. דונג, מ.; לי, X.; Niu, Y. Beta-asarone משפר את התפקוד הקוגניטיבי על ידי דיכוי אפופטוזיס עצבי בחולדות הזרקת בטא עמילואיד בהיפוקמפוס. ביול. פארם. שׁוֹר. 2010, 33, 836–843.

178. יין, י.; היא.; לי, ו.; יאנג, ש; גואו, ש.; Mao, Z. Modulation of Neuronal Survival Factor MEF2 על ידי Kinases במחלת פרקינסון. חֲזִית. פיזיול. 2012, 3, 171.

179. היא, ח; יאנג, ש; רועה, ק.; סמית, י.; מילר, ג.; טסטה, ג; Mao, Z. ויסות ישיר של קומפלקס I על ידי MEF2D המיטוכונדריאלי מופרע במודל עכבר של מחלת פרקינסון וחולים אנושיים. ג'יי קלין. תחקור. 2011, 121, 930–940.

180. סמית, PD; הר, MP; שרי, ר.; קלגהאן, ס.; Slack, RS; אניסמן, ח.; וינסנט, I.; וואנג, X.; מאו, ז; Park, DS Calpainregulated p35/cdk5 ממלא תפקיד מרכזי במוות של נוירונים דופמינרגיים באמצעות אפנון של גורם השעתוק myocyte enhancer factor 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. יי, ז; לי, ז; יו, ס.; יואן, סי; הונג, ו.; וואנג, ז.; Cui, J.; שי, ט; Fang, Y. פרופילי ביטוי גנים מבוססי דם מודלים לסיווג של דיכאון סימפטומטי תת תסמונתי והפרעת דיכאון מז'ורית. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. צ'י, X.; לין, ו.; לי, ג'; פאן, י.; Wang, W. התנהגויות דמויות דיכאון נמצאות בקורלציה עם ירידה בזרחון של קינאזות חלבון המופעלות על ידי מיטוגן במוחות של חולדה בעקבות מתח שחייה כפוי כרוני. התנהג. מח. 2006, 175, 233–240.

183. פוגט, א.; טמביץ, א.; Skoko, J.; סיקורסקי, RP; ג'וליאנו, KA; Lazo, JS אלקלואיד בנזו[c]phenanthridine, sanguinarine, הוא מעכב סלקטיבי ופעיל בתאים של חלבון קינאז פוספטאז המופעל על ידי מיטוגן-1. ג'יי ביול. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; בנסר, מ.; ליצ'נרסקי, פ.; שמידט, HD; סטוקמאייר, קליפורניה; סימן, ע"א; ניוטון, SS; Duman, RS מווסת שלילי של MAP kinase גורם להתנהגות דיכאונית. נאט. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. שמש, י"ר; וואנג, ו.; לי, ס"ס; דונג, HY; Zhang, XJ -asarone מ-Acorus gramineus מקל על דיכאון על ידי אפנון MKP-1. ג'נט. מול. מילון 2015, 14, 4495–4504.

186. צ'ליאן, ר.; פנדי, ו.; Mohamed, Z. השפעות דו-פאזיות של -Asarone על חוסר תנועה במבחן תליית הזנב: עדות למעורבות של המערכות הנוראדרנרגיות והסרוטונרגיות בפעילותה דמוית תרופות נוגדות דיכאון. חֲזִית. פרמקול. 2016, 7, 72.

187. ליו, ש.; חן, SW; שו, נ.; ליו, XH; ג'אנג, ה.; וואנג, YZ; Xu, XD אפקט דמוי חרדה של -asarone בעכברים. פיטוטר. מילון 2012, 26, 1476–1481.

188. לי, ב.; סור, ב.; יאום, מ.; שים, א; לי, ה.; Hahm, DH Alpha-Asarone, מרכיב עיקרי של Acorus gramineus, מחליש התנהגויות דמויות חרדה הנגרמות על ידי קורטיקוסטרון באמצעות אפנון תהליך איתות TrkB. קוריאני J. Physiol. פרמקול. 2014, 18, 191–200.

189. הוא, X.; באי, י.; זנג, מ.; ז'או, ז'; ג'אנג, ש; שו, נ.; צ'ין, פ.; ווי, X.; זאו, מ.; וו, נ.; et al. פעילות נוגדת פרכוסים של -אירוסול ((E)-30 -hydroxyasarone), מרכיב פעיל שמקורו ב-asarone. פרמקול. נציג 2018, 70, 69–74.

190. מא, שירותים; ג'אנג, ש; לי, ה.; צ'ו, ט.; שי, HY; Mao, SJ ספרות סקירה וניתוח גורם של תגובות שליליות הנגרמות על ידי הזרקת אסרון. סַנְטֵר. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. יאנג, HY; Deng, YP ניתוח ספרות של 122 תגובות שליליות של תרופות שנגרמו על ידי הזרקת אסרון. סַנְטֵר. ג'יי אתנומד. אתנופארם. 2012, 6, 36–39.

192. גואן, י.מ; ליו, ג'. ג'אנג, JL; חן, ל"ה; Zhu, WF; זאנג, זז; ג'ין, ג'; Wu, L. הכנה והערכה של ארבעה סוגים של ליפוזומים של שמן אתרי מעורב בנוסחת Jieyu Anshen. צ'יינה ג'יי צ'ין. מאטר. Med. 2019, 44, 1363–1370. (בסינית)

193. Lungare, S.; חלם, ק.; Badhan, RKS ננו-חלקיקי סיליקה מזופוריים טעונים בפיטוכימיקלים להעברת תרופות ריח מהאף למוח. Int. ג'יי פארם. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. ועדת המומחים המשותפת של FAO/WHO לתוספי מזון (JECFA); FAO: רומא, איטליה, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 ו-Dong-Kug Choi 1,2.

1. המחלקה למדעי החיים השימושיים, בית ספר לתארים מתקדמים, תוכנית BK21, אוניברסיטת Konkuk, Chungju 27478, קוריאה; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. המחלקה לביוטכנולוגיה, מכון המחקר למחלות דלקתיות (RID), המכללה למדעי הביו-רפואה והבריאות, אוניברסיטת Konkuk, Chungju 27478, קוריאה; kis5497@kku.ac.kr

3. מחקר ופיתוח, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, קוריאה; seol@sinilpharm.com