חלק Ⅰ מנגנונים מולקולריים ופוטנציאל טיפולי של - ו-Asarone בטיפול בהפרעות נוירולוגיות

תַקצִיר

הפרעות נוירולוגיות הן גורמים חשובים לתחלואה ותמותה ברחבי העולם. השכיחות ההולכת וגוברת של הפרעות נוירולוגיות, הקשורות לאוכלוסיה מזדקנת, העצימה את הנטל החברתי הקשור למחלות אלו, שכרגע אין להן אסטרטגיות טיפול יעילות. לכן, זיהוי ופיתוח של גישות טיפוליות חדשות, המסוגלות לעצור או להפוך אובדן עצבי על ידי התמקדות בגורמים הסיבתיים הבסיסיים המובילים לניוון עצבי ומוות תאי עצב, נחוצים בדחיפות. צמחים ומוצרים טבעיים אחרים נחקרו כמקורות למטבוליטים משניים בטוחים, המופיעים באופן טבעי, בעלי תכונות נוירו-הגנה פוטנציאליות. ניתן למצוא את המטבוליטים המשניים - ו-asarone ברמות גבוהות בקני שורש של צמח המרפא Acorus calamus (L.). - ו-asarone מציגים תכונות פרמקולוגיות מרובות, כולל השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אנטי אפופטוטיות, אנטי סרטניות והשפעות נוירו-פרוקטטיביות. מאמר זה נועד לספק סקירה כללית של המחקר הנוכחי על הפוטנציאל הטיפולי של - ו-asarone בטיפול בהפרעות נוירולוגיות, במיוחד מחלות נוירודגנרטיביות כגון מחלת אלצהיימר (AD), מחלת פרקינסון (PD), כמו גם מחלה איסכמית מוחית , ואפילפסיה. מחקרים עדכניים מצביעים על כך ש-ו-asarone מפעילים השפעות נוירו-פרוטקטיביות על ידי הפחתת מתח חמצוני, הצטברות חלבון לא תקינה, דלקת עצבית, גירעון של גורם נוירוטרופי וקידום הישרדות תאי עצב, כמו גם הפעלת מסלולי איתות נוירו-פרוקטיבים שונים. למרות שההשפעות המועילות המופעלות על ידי - ו-asarone הוכחו באמצעות מחקרים חוץ-גופיים ו-in vivo בבעלי חיים, נדרש מחקר נוסף כדי לתרגם תוצאות מעבדה לטיפולים בטוחים ויעילים עבור חולים עם AD, PD ומחלות נוירולוגיות ונוירודגנרטיביות אחרות.

מילות מפתח

-אסרון; -אסרון; הגנה עצבית; דלקת עצבית; תפקיד מולקולרי; רְפוּאִי; הפרעות נוירולוגיות;יתרונות Cistanche.

לחץ כאן כדי לקבלמה היתרון של Cistanche

מבוא

מערכת העצבים, רשת מורכבת של עצבים ותאים מיוחדים, אחראית על השליטה בגוף והתקשורת בין חלקיו. לפי ארגון הבריאות העולמי (WHO), הפרעות נוירולוגיות מוגדרות כמחלות של מערכת העצבים המרכזית והפריפריאלית [1]. הפרעות נוירולוגיות יכולות להשפיע על המוח, עצבי הגולגולת, עצבים היקפיים וחוט השדרה וכוללות מחלות נוירו-טראומטיות, כגון שבץ ופגיעה בחוט השדרה; מחלות נוירודגנרטיביות, כגון מחלת אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD); כמו גם הפרעות נוירופסיכולוגיות, כגון דיכאון וסכיזופרניה [2]. באופן כללי, הפרעות נוירולוגיות מאופיינות בניוון חריף ומתקדם של נוירונים, וכתוצאה מכך בסופו של דבר לתפקוד לקוי של המוח ולמוות של תאי עצב [3]. המנגנונים המולקולריים הבסיסיים של ניוון עצבי כוללים שינויים במטבוליזם של פוספוליפידים, הצטברות של שומנים פרוקסידים, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, קיפול חלבון שגוי, צבירה לא תקינה של חלבון, ירידה ברמות האנרגיה התאית, סידן מופרע (Ca).^{2 פלוס}) הומאוסטזיס, אקזיטוקסיות, עקה חמצונית, דלקת עצבית, איתות הורמונלי לא מווסת ואפופטוזיס [4-6].

AD, אחת המחלות הנוירודגנרטיביות הנפוצות ביותר, מאופיינת בהחמרה מתקדמת של למידה, זיכרון ותפקודים קוגניטיביים אחרים עם הגיל. ברמה התאית, AD קשור להיווצרות של פלאקים חוץ-תאיים המורכבים מעמילואיד-ביתא (A) ומסבכים נוירו-פיבריריים המובילים לאובדן עצבי נרחב. על ידי הפחתת רמות האנרגיה התאית והגברת הלחץ החמצוני, הדלקת והאפופטוזיס, הפלקים והאגרגטים ה"סניליים" הללו מובילים למוות של תאי עצב [7-9].

PD, המחלה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה, מאופיינת מבחינה פתולוגית על ידי אובדן מתקדם של נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. אובדן עצבי ניגרלי זה גורם כתוצאה מכך למחסור בדופמין (DA) בסטריאטום (ST), אשר נמצא בקורלציה עם ליקויים מוטוריים כגון רעד, נוקשות, ברדיקינזיה, חוסר יציבות יציבה ופגיעה בהליכה [12]. מוות של תאים דופאמינרגיים ב-PD קשור להתפתחות של אגרגטים תוך-תאיים של סינוקאין הידועים בשם גופי Lewy [13].

מחלה איסכמית מוחית, צורה נפוצה של שבץ מוחי, היא הגורם החמישי למוות ולנכות המשפיעה על מיליון אמריקאים מדי שנה [14]. זה נגרם מחסימה של כלי דם עקב פקקת או תסחיף [15]. בזמן מנוחה, המוח מקבל כ-20 אחוזים מאספקת הדם הכוללת של הגוף, ולכן הוא רגיש מאוד לאירועים איסכמיים, ואפילו איסכמיה קצרת מועד עלולה לגרום לנזק מוחי משמעותי [15]. במהלך איסכמיה מוחית, חלק מהמוח חסר חמצן וחומרים מזינים, מה שמתחיל מפל של אירועים תאיים ומטבוליים שעלולים לגרום לנזק מוחי חמור. כמות ניכרת של ראיות מצביעות על כך ששחרור עודף גלוטמט במהלך ואחרי עלבון איסכמי מוביל להיפראקטיביות של קולטן גלוטמט, מה שמעורר השפעות תוך-תאיות מזיקות, כולל עומס יתר של סידן ויצירת מיני חמצן תגובתיים (ROS). שיבוש זה של הומאוסטזיס תאי מוביל בסופו של דבר לניוון עצבי [16,17].

אפילפסיה היא הפרעה נוירולוגית המאופיינת בפעילות חשמלית לא תקינה זמנית בתאי עצב [18]. בשנת 2015, כ-70 מיליון אנשים אובחנו עם אפילפסיה ברחבי העולם, כאשר 80 אחוז מהמקרים הללו נראים במדינות מתפתחות [19]. מתח חמצוני, רעילות של גלוטמט וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, בין היתר, היו מעורבים בפתוגנזה של אפילפסיה [20].

הוצעו מספר גישות לניהול הפרעות בתפקוד עצבי ומוות תאי הקשורים להפרעות נוירולוגיות. עם זאת, הגישות הנוכחיות משרתות בעיקר להפחית או לנהל תסמינים, ולא הוכנסו טיפולים מרפאים שיכולים להאט, למנוע או להפוך את התפתחות המחלה [21].

סיstanche יבשוכדורי Cistanche

צמחי מרפא, המצויים בכל הסביבה הטבעית, מייצגים מקור עצום של תרכובות ביו-אקטיביות בצורה של מטבוליטים משניים ומרכיבים ביו-אקטיביים אחרים [22]. מטבוליטים משניים שמקורם בצמחי מרפא הוכחו כבעלי השפעות מועילות על האיזון הכימי במוח על ידי השפעה על תפקודם של מספר קולטנים של נוירוטרנסמיטורים, עם תוצאות חיוביות על הפרעות קוגניטיביות [23]. לאחרונה, המחקר שלנו זיהה - ו-asarone, שנמצא ברמות גבוהות בקנה שורש של צמח המרפא Acorus calamus (L.), כמטבוליטים משניים חשובים עם יתרונות טיפוליים פוטנציאליים לטיפול ב-AD, PD והפרעות נוירולוגיות אחרות. המנגנונים העומדים בבסיס ההגנה העצבית המתווכת - ו-asarone הינם רב-כיוונים, וכוללים השפעות נוגדות חמצון, אנטי-אפופטוטיות ואנטי-נוירו-דלקתיות, כמו גם אפנון של מטרות תאיות ומולקולריות שונות; פעולות אלו עשויות בסופו של דבר לתרום ליכולתם של - ו-asarone להחליש את חומרת ההפרעות הנוירולוגיות [24-27] (איור 1). לאחרונה החלו להיחשף כמה מהמטרות המולקולריות הספציפיות המעורבות בהגנה עצבית בתיווך אסרון. לדוגמה, - ו-asarone דווחו כמעודדים פירוק של אגרגטים חלבונים (tau, A ו-synuclein) הקשורים להפרעות נוירודגנרטיביות [28,29], מחלישים דלקת עצבית בתיווך ליפופוליסכריד (LPS), מעודדים הישרדות תאי עצב, משפרים תפקודים מוטוריים ולא מוטוריים, ומונעים ניוון עצבי של נוירונים דופמינרגיים במוח (24,25. תוארו גם השפעות דמויות נוגדות דיכאון של a- ו-B-asarone (30l, בעוד Pan et al. [31] הראו כי B-asarone הגן על נוירונים בקליפת המוח והפחית את נפח האוטם במודל ניסיוני של שבץ איסכמי.

כאן, אנו סוקרים מחקרים עדכניים על המנגנונים שבאמצעותם a-ו-p-asarone מפעילים השפעות נוירו-פרוקטטיביות במבחנה ובאינבו, כדי להבהיר את התכונות הפרמקולוגיות שלהם ולהעריך באופן ביקורתי את הפוטנציאל שלהם כתרופות לטיפול במחלות נוירולוגיות.

התרחשות, זמינות ביולוגית ופרמקוקינטיקה של - ו-Asarone

המטבוליטים המשניים a- ו-B-asarone ((E-/(Z)-124-trimethoxy-5-prop-1-enylbenzene) מרוכזים מאוד בקנה השורש של Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, ו-Acorus gramineus Solander, השייך למשפחת הצמחים Acoraceae (המכונה בדרך כלל "דגל מתוק") (32). a-asarone כפיטוכימיקל פעיל קיים גם בקליפת העץ המקסיקני Guatteria gamers Greenman ממשפחת ה-Annonaceae [33] ]. A. Calamus, לבד או בשילוב עם צמחי מרפא אחרים, תורבת רבות באזורים טרופיים וסובטרופיים שונים ברחבי העולם [32,34,35] ובשימוש נרחב כתרופה מסורתית במשך מאות שנים [32]. A. Calamus מכיל מספר מרכיבי פיטו, כולל אלקלואידים, שמנים נדיפים, טאנינים, גליקוזידים (קסנטון), שמנים אתריים, פלבנואידים, מונוטרפנים, סטרואידים, ליגנין, ססקיטרפנים, ספונינים, רירי ותרכובות פוליפנוליות [36,37] במערכת האיורוודית, האיורוודית. נמצא בשימוש נרחב לטיפול בהפרעות דלקתיות רבות [36,38-40], ובסין, מתרגלים מסורתיים רושמים A. calamus לטיפול בעצירות, בעיות עיכול ובעיות בריאות אחרות [41]. נמצא כי A. calamus והמרכיבים הביו-אקטיביים העיקריים שלו גם מפחיתים דיכוי חיסוני שנגרם כתוצאה מלחץ בחולדות, וכתוצאה מכך תפקוד חיסוני משופר [42]. הן - והן - אסרון נחקרים בהרחבה מטבוליטים ביולוגיים משניים, הכוללים מגוון רחב של תכונות פרמקולוגיות, כולל נוגדי חמצון, אנטי דלקתיים, מגן עצבי, אנטי סוכרת, אנטי סרטני, אנטי פטרייתי, אנטי מיקרוביאלי, אנטי כיב, אנטי אלרגי, ריפוי פצעים, חומר הדברה, תכונות קוטל חרקים והגנה מפני רדיו, בין היתר [36,43-47].

תוספי Cistanche

1. זמינות ביולוגית ופרמקוקינטיקה של - ו-Asarone

בשל האופי הליפופילי שלהם, - ול-asarone יש זמינות ביולוגית דרך הפה מוגבלת, אשר ניתן לשפר על ידי הגברת היציבות והמסיסות שלהם [48,49]. זמן מחצית החיים בפלזמה של -ו-asarone קצרים יחסית עקב הפצה מהירה של חומרים אלה לאיברים חיוניים, כגון הכבד, הטחול, הלב, הכליות, הריאות והמוח [25,48,5{{16} },51]. מתן אוראלי של השמן האתרי (מנה חד פעמית של 200 מ"ג/ק"ג) מ-A. tatarinowii Schott המכיל 11 אחוז -אסרון ו-74 אחוז -אסרון לחולדות גילה כי ריכוזי הפלזמה המקסימליים היו 0.5 מיקרוגרם/מ"ל (tmax=11 דקות) עבור -asarone ו-2.5 מיקרוגרם/מ"ל (tmax=14 דקות) עבור -asarone, עם זמן מחצית חיים בפלזמה של כשעה אחת [52]. חשוב לציין, - ו-asarone מופצים באופן נרחב ברחבי המוח, מה שמצביע על יכולתם לחדור למחסום הדם-מוח (BBB), שהוא לעתים קרובות גורם מגביל בעת פיתוח טיפולים להפרעות נוירולוגיות, כולל מחלות ניווניות עצביות [24,25]. לו וחב'. [49] דיווחו גם על ספיגה וחדירה מהירה של BBB על ידי -asarone בחולדות. במחקר אחר, מתן אוראלי של -asarone ב-80 מ"ג/ק"ג הביא לזמינות ביולוגית של 34 אחוזים [53]. מחקר פרמקוקינטי שנערך לאחרונה הראה כי מתן תוך ורידי (iv) של ננו-חלקיקי שומנים עמוסים ב-asarone הביא לעלייה משמעותית ברמות -asarone שזוהו בפלסמה של עכברים ובחלקי פרנכימה במוח, בהשוואה ל-asarone חופשי, המאשר את היכולת לבסס ולתחזק תרופה טיפולית. ריכוז של -asarone בפלזמה שניתן להעביר במהירות על פני BBB [54]. במחקר אחר, אספקה ​​תוך-אפית של -asarone למוח תוך שימוש בלקטופרין-מתוקסי פולי(אתילן גליקול)-פולי(לקטיד) קופולימר (mPEG-PLA) ננו-חלקיקים הראתה חדירות BBB טובה יותר ללא זמינות ביולוגית ירודה, בהשוואה למתן iv. מתן אסרון תוך-אף שפר את יעילות מיקוד המוח והפחית את הצטברות הכבד [55]. מחקר אחר הראה שהזמינות הביולוגית המוחלטת, יעילות מיקוד המוח ואחוז האספקה ​​המוחית בתיווך האף של ננו-חלקיקי PLA - -asarone הניתנים באף היו 74.2 אחוזים, 142.24 אחוזים ו-29.83 אחוזים, בהתאמה, והמתן לאף הפחית את התרופה. רעילות כבד הנגרמת [56]. במודל של BBB in vitro, borneol ו-asarone, המשמשים כתוספים משותפים, שיפרו את אספקת המוח של תרופות מערכת העצבים המרכזית (CNS) puerarin ו-tetramethylpyrazine. מכיוון שניתן לנטרל השפעה זו על ידי מעכבי קולטני אדנוזין, החוקרים הגיעו למסקנה ש-asarone עשוי להיכנס למערכת העצבים המרכזית דרך קולטני אדנוזין (AR), המייצגים מסלול חשוב לאספקת תרופות. בנוסף, מתן משותף של borneol ו-asarone הפחית את הביטוי של zonula occludens 1 (ZO-1), חלבון חשוב בצומת BBB, אך הגביר את ביטוי A1AR ו-A2AAR. ניתוח פרמקוקינטי in vivo אישר כי מתן משותף של borneol ו-asarone העלה משמעותית את הריכוז של puerarin ו-tetramethylpyrazine במוח, מה שמרמז כי מינון נמוך של -asarone לא רק שיפר את הזמינות הביולוגית דרך הפה של puerarin ו-tetramethylpyrazine אלא גם הגביר את BBB. חדירות, כאשר -asarone מציג שיפור חדירותי מעולה מאשר בורנאול [57].

ספיגה, הפצה, מטבוליזם והפרשה (ADME) באנליזה של סיליקו גילתה כי ל-asarone יש זמינות ביולוגית דרך הפה טובה וזיקת ​​קשירה לקולטנים דופמינרגיים [58]. יתר על כן, תוצאות סיליקו הצביעו על כך ש-asarone עשוי לקיים אינטראקציה עם שאריות חומצות אמינו שונות בקולטני הדופמין D2 ו-D3 גם באמצעות קשרי מימן [58]. באותו מחקר, הרעילות של -asarone נחזתה באמצעות Lazar ו-ProTox, כלי חישוב המשמשים לניבוי התכונות הרעילות של מולקולות. לזר חזה ש-asarone מסרטן בדגמי מכרסמים שונים. ניתוח חישובי של רעילות חריפה באמצעות ProTox הראה של-asarone היה ערך LD50 גבוה (418 מ"ג/ק"ג) וההסתברות שהתרכובת תהיה מוטגנית ב- Salmonella typhimurium הייתה 0.573 [58]. מחקר אחר דיווח כי זמן מחצית החיים של -asarone במוח הקטן, בתלמוס, בגזע המוח, בקליפת המוח, בהיפוקמפוס ובדם היו 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300 ו-1.380 שעות, בהתאמה [59].

תוצאות ראשוניות ממחקרים פרמקוקינטיים מצביעים על חדירות המוח המהירה והמשמעותית של - ו-asarone, שצפויה לגרום באופן משביע רצון לפעולות נוירו-פרוטקטיביות משמעותיות הנחוצות להפקת אפקט טיפולי מועיל. עם זאת, מחקרים נוספים in vivo נותרו נחוצים כדי להסיק מסקנות סופיות לגבי תכונות ה-ADME והבטיחות הכוללת של - ו-asarone.

Cistanche tubulosa

2. טוקסיקולוגיה של - ו-Asarone: מחקרים פרה-קליניים

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 מ"ג/ק"ג עדיין לא ברור. למידע נוסף על הרעילות של - ו-asarone, אנו מפנים את הקורא לסקירות המצוינות הבאות [27,64].

הפניות

1. הפרעות נוירולוגיות: אתגרי בריאות הציבור. זמין באינטרנט: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (נגישה ב-5 באוקטובר 2021).

2. מקדונלד, BK; Cockerell, OC; סנדר, JWAS; Shorvon, SD השכיחות ושכיחות החיים של הפרעות נוירולוגיות במחקר פרוספקטיבי מבוסס קהילה בבריטניה. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM מוות תאים עצביים במחלות ניווניות: נושאים חוזרים סביב טיפול בחלבון. J. Cell. מול. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; טאקאי, ט.; Hisatomi, H. מוות של תאים באמצעות חמצון ליפידים ומחלות צבירה חלבון. ביולוגיה 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; קומאר, ד.; אמבסטה, RK; Kumar, P. קישור לקוי בתפקוד המיטוכונדריאלי, תסמונת מטבולית ואיתות מתח בניוון עצבי. ביוכים. ביופיס. Acta BBA-מול. בסיס דיס. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. תובנות על הפתוגנזה של מחלות נוירודגנרטיביות: התמקדות בתפקוד מיטוכונדריאלי ולחץ חמצוני. Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 11847.

7. דטור, מ"א; Dickson, DW האבחנה הנוירופתולוגית של מחלת אלצהיימר. מול. נוירודגנר. 2019, 14, 32.

8. חן, GF; שו, ת'; יאן, י.; Zhou, YR; ג'יאנג, י.; מלכר, ק.; Xu, HE עמילואיד בטא: מבנה, ביולוגיה ופיתוח טיפולי מבוסס מבנה. אקטה פרמקול. חטא. 2017, 38, 1205–1235.

9. סנבריה-קסטרו, א.; אלווארדו-אצ'וורריה, I.; Monge-Bonilla, C. פתוגנזה מולקולרית של מחלת אלצהיימר: עדכון. אן. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. קולי, א.; טורסני, קמ; קואן, W.-L. מחלת פרקינסון: אטיולוגיה, נוירופתולוגיה ופתוגנזה. במחלת פרקינסון: פתוגנזה והיבטים קליניים; Codon Publications: בריסביין, אוסטרליה, 2018; עמ' 3–26.

11. מייתי, פ.; מנה, י.; Dunbar, GL; מייתי, פ.; Dunbar, GL הבנה נוכחית של המנגנונים המולקולריים במחלת פרקינסון: יעדים לטיפולים פוטנציאליים. תרגום נוירודגנר. 2017, 6, 28.

12. מישל, PP; הירש, EC; Hunot, S. הבנת מסלולי מוות של תאים דופאמינרגיים במחלת פרקינסון. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. גומז-בניטו, מ.; גרנאדו, נ.; García-Sanz, P.; מישל, א.; דומולין, מ.; Moratalla, R. Modeling מחלת פרקינסון עם חלבון Alpha-Synuclein. חֲזִית. פרמקול. 2020, 11, 356.

14. מוסוקה, TD; Wilton, SB; טרבולסי, מ.; היל, MD אבחון וניהול של שבץ איסכמי חריף: המהירות היא קריטית. פחית. Med. Assoc. י' 2015, 187, 887–893.

15. נומיס, אל; Fox, CK שבץ איסכמי עורקי בילדים: גורמי סיכון ואטיולוגיות. Curr. נוירול. Neurosci. נציג 2014, 14, 422.

16. גואו, י.; לי, פ.; גואו, ש.; שאנג, ק.; יאן, ד.; דו, ש.; Lu, Y. פתופיזיולוגיה וסמנים ביולוגיים בשבץ איסכמי חריף - סקירה. טרופ. ג'יי פארם. מילון 2014, 12, 1097–1105.

17. Powers, WJ; רבינשטיין, א.א.; אקרסון, ט.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; בקר, ק.; בילר, ג'; בראון, מ.; Demaerschalk, BM; הו, ב.; et al. הנחיות לניהול מוקדם של חולים עם שבץ איסכמי חריף: עדכון לשנת 2018 להנחיות לניהול מוקדם של שבץ איסכמי חריף לשנת 2018: הנחיה לאנשי מקצוע בתחום הבריאות מאיגוד הלב האמריקני/איגוד השבץ האמריקאי. שבץ 2019, 50, E344–E418.

18. אנגליה, MJ; ליברמן, CT; שולץ, AM; Strawbridge, LM אפילפסיה על פני הספקטרום: קידום בריאות והבנה. סיכום דו"ח המכון לרפואה. התנהגות אפילפסיה. 2012, 25, 266–276.

19. מוהיגווה, א.; Preux, ראש הממשלה; ז'רארד, ד'; מרין, ב.; בומדיין, פ.; נתמווירה, סי; Tsai, CH מחלות נלוות של אפילפסיה במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Sci. נציג 2020, 10, 9015.

20. פירסון-סמית', JN; Patel, M. Disfunction מטבולי ולחץ חמצוני באפילפסיה. Int. י.מול. Sci. 2017, 18, 2635.

21. חוסיין, ר.; זובאיר, ח.; פורסל, ש.; Shahab, M. Neurodegenerative Diseases: מנגנונים רגנרטיביים וגישות טיפוליות חדשות. מדע המוח. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. צמחי מרפא ואתגרים סביבתיים. בצמחי מרפא ואתגרים סביבתיים; שפרינגר: צ'אם, שוויץ, 2017; עמ' 1–413.

23. בלקרישנן, ר.; עזאם, ש; צ'ו, DY; סו-קים, א.; Choi, DK פיטוכימיקלים טבעיים כאסטרטגיות טיפוליות חדשות למניעה וטיפול במחלת פרקינסון: ידע נוכחי ונקודות מבט עתידיות. חמצן. Med. תָא. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; קומאר, ה.; קים, BW; עוד, SV; קים, IW; פארק, JI; פארק, ש"י; קים, SK; Choi, DK -Asarone (cis-2,4,5-tri methoxy- 1-allyl phenyl), מחליש מתווכים פרו-דלקתיים על ידי עיכוב איתות NF-κB ומסלול JNK ב-BV המופעל על ידי LPS -2 תאי מיקרוגליה. Food Chem. טוקסיקול. 2014, 72, 265–272.

25. קים, BW; קופולה, ש.; קומאר, ה.; Park, JY; קים, IW; עוד, SV; קים, IS; האן, ס"ד; קים, SK; Yoon, SH; et al. -Asarone מחליש דלקת עצבית בתיווך מיקרוגליה על ידי עיכוב הפעלת NF kappa B ומפחית ליקויים התנהגותיים הנגרמות על ידי MPTP במודל עכבר של מחלת פרקינסון. נוירופרמקולוגיה 2015, 97, 46–57.

26. לי, HJ; אהן, SM; פאק, אני; יונג, ד"ה; לי, SY; שין, HK; Choi, BT השפעות חיוביות של -asarone על תאי אבות עצביים מושתלים במודל עכברי של שבץ איסכמי. Phytomedicine 2018, 51, 151–161.

27. צ'ליאן, ר.; פנדי, ו.; Mohamed, Z. פרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה של - ו-Asarone: סקירה של עדויות פרה-קליניות. Phytomedicine 2017, 32, 41–58.

28. זנג, ל.; ג'אנג, ד'; ליו, ש.; ג'אנג, ג'; מו, ק.; גאו, X.; ג'אנג, ק.; לי, ה.; וואנג, ש; Zheng, Y. Alpha-asarone משפר את התפקוד הקוגניטיבי של עכברי APP/PS1 ומפחית A 42, P-tau ודלקת עצבית, וקידום הישרדות נוירונים בהיפוקמפוס. מדעי המוח 2021, 458, 141–152.

29. הואנג, ל.; דנג, מ.; היי.; לו, ש; ליו, ס.; Fang, Y. -asarone מגביר את רמות MEF2D ו-TH ומפחית את רמת הסינוקלאין ב-6-חולדות הנגרמות על ידי OHDA באמצעות ויסות המסלול HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1: הפעלת אוטופגיה בתיווך צ'פרון, מאקרואוטופגיה עיכוב, ו-HSP70 up-expression. התנהג. מח. 2016, 313, 370–379.

30. האן, ט.; האן, פ.; פנג, ו.; Wang, XR השפעות דמויות נוגדות דיכאון של שמן אתרי ואסרון, מרכיב שמן אתרי עיקרי מקנה השורש של Acorus tatarinowii. פארם. ביול. 2013, 51, 589–594.

31. פא, ח; שו, י.; Cai, Q.; וו, מ.; Din, M. השפעות של -Asarone על שבץ איסכמי בחולדות חסימת עורק מוח תיכוני על ידי מנגנון התלוי בנתיב של Nrf2-נוגד חמצון (ARE). Med. Sci. מונית. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; טונגה, מ"ב; Karuppayil, SM סקירה כללית על שימושים מסורתיים ופרופיל פרמקולוגי של Acorus calamus Linn. (דגל מתוק) ומינים אחרים של אקורוס. Phytomedicine 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; סלזאר, מ.; סלזאר, ש.; Mendoza, T. פרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה של גיימרים גואטריה ואלפא-אסרון. כומר חוקר. קלינ. 1993, 45, 597–604. (בספרדית)

34. Mukherjee, PK; קומאר, ו.; מאל, מ.; Houghton, PJ Acorus calamus: אימות מדעי של מסורת איורוודה ממשאבי טבע. פארם. ביול. 2007, 45, 651–666.

35. שארמה, ו'; סינג, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (הצמח המרפא): סקירה על הפוטנציאל הרפואי שלו, מיקרו-ריבוי ושימור. נאט. לְדַרבֵּן. מילון 2014, 28, 1454–1466.

36. שארמה, ו'; שארמה, ר.; גוטם, ד.; קוקה, ק.; Nepovimova, E.; Martins, N. Role of Vacha (Acorus calamus Linn.) בהפרעות נוירולוגיות ומטבוליות: עדויות מאתנופרמקולוגיה, פיטוכימיה, פרמקולוגיה ומחקר קליני. ג'יי קלין. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. פרופיל רעילות פה חריפה ותת-חריפה של Acorus Calamus (דגל מתוק) במכרסמים. פאק אסיאתי. ג'יי טרופ. ביומד. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. אפקט מחליש של תמצית Acorus Calamus בכאב נוירופטי הנגרם כתוצאה מהתכווצות כרונית בחולדות: עדות להשפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, נוירו-פרוקטטיביות ומעכבות סידן. השלמה של BMC. אלטרנט. Med. 2011, 11, 24.

39. ג'יין, נ.; ג'יין, ר.; ג'יין, א.; Jain, DK; Chandel, HS הערכת פעילות ריפוי הפצעים של Acorus calamus Linn. נאט. לְדַרבֵּן. מילון 2010, 24, 534–541.

40. קים, ה.; האן, ת'; Lee, SG פעילות אנטי דלקתית של תמצית מים של עלי Acorus calamus L. על תאי קרטינוציט HaCaT. J. Etnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. שו, ח.; ג'אנג, ס.; ליי, ש; ג'ואו, ג'; ג'י, י.; לואו, ב.; הונג, ל.; לי, פ.; ליו, ב.; Long, C. אתנובוטניקה של אקורוס בסין. Acta Soc. בוט. פול. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; דיוויאשרי, ש.; Yajurvedi, HN ההשפעה המגנה של תמצית קנה השורש Vacha על חוסר חיסוני כרוני הנגרם על ידי מתח בחולדה. פארם. ביול. 2017, 55, 1358.

43. לאם, KYC; וו, QY; הו, WH; יאו, פ.; וואנג, HY; דונג, TTX; Tsim, KWK Asarones מ-Acori tatarinowii Rhizoma מעוררים ביטוי והפרשה של גורמים נוירוטרופיים באסטרוציטים מתורבתים. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. דאס, ב"ק; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone ומטפורמין עיכובים שנגרמו בניסוי קרצינומה כבדית בסביבה הסוכרתית. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. דאס, ב"ק; סוואמי, AV; קוטי, לפני הספירה; Gadad, PC עדויות נסיוניות לשימוש ב-Acorus Calamus (asarone) למניעת כימותרפיה של סרטן. הליון 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; לי, JY; Yun, BS; Hwang, BK פעילות אנטי-פטרייתית של -Asarone מ-Rhizome of Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776–780.

47. וואנג, נ.; האן, י.; לואו, ל.; ג'אנג, ש; נינג, ב.; Fang, Y. -asarone משרה אפופטוזיס של תאים, מעכב שגשוג תאים ומפחית נדידה ופלישה של תאי גליומה. ביומד. פרמקוטר. 2018, 106, 655–664.

48. וו, ח.ב; Fang, YQ פרמקוקינטיקה של -asarone בחולדות. אקטה פארם. חטא. 2004, 39, 836–838.

49. לו, ג'; פו, ט.; קיאן, י.; ג'אנג, ש; ז'ו, ח.; פאן, ל.; גואו, ל.; Zhang, M. הפצה של -asarone במוח בעקבות שלושה מסלולים שונים של מתן בחולדות. יורו ג'יי פארם. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. רן, ג; גונג, ט.; שמש, X.; ג'אנג, ז'; Zhang, Y. Alpha-Asarone משולב במיצללים מעורבים המתאימים למתן תוך ורידי: פורמולציה, הפצה in-vivo ומחקר אנפילקסיס. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. ליו, ל.; Fang, YQ ניתוח של התפלגות -asarone בהיפוקמפוס של חולדה, גזע המוח, קליפת המוח והמוח הקטן עם כרומטוגרפיית גז-ספקטרומטריית מסה (GC-MS). J. Med. צמחים מיל. 2011, 5, 1728–1734.

52. מנג, X.; ז'או, X.; וואנג, ס.; ג'יה, פ.; באי, י.; ליאו, ש.; Zheng, X. קביעה סימולטנית של מרכיבים נדיפים מ-Acorus tatarinowii Schott בפלזמה של עכברוש על ידי כרומטוגרפיה של גז-ספקטרומטריית מסה עם ניטור יונים סלקטיבי ויישום במחקר פרמקוקינטי. J. Anal. שיטות Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; לו, ג'; Zhang, LH; שי, FY; פו, TM; Guo, LW מחקר פרמקוקינטי על מתן שאיפת אבקה יבשה של -asarone בחולדות. צ'יינה ג'יי צ'ין. מאטר. Med. 2015, 40, 739–743.

54. רמאלינגם, פ.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; גופטה, פ"ק; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; וישנו, ר.; סיוואלינגם, ק.; סודה, ס.; Choi, DK; et al. ננו-חלקיקים ליפידים משפרים את הספיגה של -Asarone לפרנכימה המוחית: ניסוח, אפיון, פרמקוקינטיקה In Vivo והעברת מוח. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. פאן, ל.; ג'ואו, ג'; יו, פ.; Zhu, H. משלוח תוך-נאסאלי של -asarone למוח עם ננו-חלקיקים מסוג mPEG-PLA שעברו שינויים בלקטופרין שהוכנו על ידי תחליב ממברנות תערובת. Drug Deliv. תרגום מילון 2018, 8, 83–96.

56. לו, ג'; Guo, LW; פו, TM; ז'ו, GL; דאי, זנ; Zhan, GJ; Chen, LL פרמקוקינטיקה של -asarone לאחר מתן תוך-אף ותוך-ורידי עם ננו-חלקיקי PLA - -asarone. צ'יינה ג'יי צ'ין. מאטר. Med. 2017, 42, 2366–2372. (בסינית)

57. Wu, JY; לי, י ג; יאנג, ל.; הו, YY; הו, XB; טאנג, TT; וואנג, JM; ליו, XY; Xiang, DX Borneol ו-a-asarone כחומרי עזר לשיפור חדירות מחסום הדם-מוח של puerarin ו-tetramethylpyrazine על ידי הפעלת קולטני אדנוזין. Drug Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. גופטה, מ.; קאנט, ק.; שארמה, ר.; Kumar, A. Evaluation of In Silico Anti-Parkinson Potential of -asarone. סֶנט. עצב. סיסט. סוכנים מד. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. פאנג, YQ; שי, ג; ליו, ל.; Fang, RM פרמקוקינטיקה של -asarone בדם ארנב, בהיפוקמפוס, בקורטקס, בגזע המוח, בתלמוס ובמוח הקטן. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. חן, QX; Miao, JK; לי, ג; לי, XW; וו, XM; Zhang, XP פעילות נוגדת פרכוסים של טיפול אקוטי וכרוני עם a-asarone מ-Acorus gramineus במודלים של התקפים. ביול. פארם. שׁוֹר. 2013, 36, 23–30.

61. מוראלס-רמירז, פ.; מדריגל-בוז'אידר, ע.; Mercader-Martínez, J.; קסאני, מ.; גונזלס, ג'; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. אינדוקציה של חילופי אחות-כרומטידים המיוצרים על ידי חשיפה in vivo ו-in vitro לאלפא-אסרון. מוטאט. מילון 1992, 279, 269–273.

62. הנציבות האירופית. חוות דעת הוועדה המדעית למזון על נוכחות -אסרון בחומרי טעם וריח ושאר מרכיבי מזון בעלי תכונות טעם; הנציבות האירופית: בריסל, בלגיה, 2002; עמ' 1–15.

63. ליו, ל.; וואנג, ג'; שי, ל.; ג'אנג, ו.; דו, X.; וואנג, ז.; Zhang, Y. -Asarone משרה הזדקנות בתאי סרטן המעי הגס על ידי השראת ביטוי lamin B1. Phytomedicine 2013, 20, 512–520.

64. אובל, ט.; הרמס, ל.; האופנטל, ש.; מולר, ל.; Esselen, M. -Asarone, -asarone, ו-asarone: מצב נוכחי של הערכה טוקסיקולוגית. J. Appl. טוקסיקול. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 ו-Dong-Kug Choi 1,2,

1 המחלקה למדעי החיים השימושיים, בית ספר לתארים מתקדמים, תוכנית BK21, אוניברסיטת Konkuk, Chungju 27478, קוריאה; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 המחלקה לביוטכנולוגיה, מכון המחקר למחלות דלקתיות (RID), המכללה למדעי הביו-רפואה והבריאות, אוניברסיטת Konkuk, Chungju 27478, קוריאה; kis5497@kku.ac.kr

3 מחקר ופיתוח, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, קוריאה; seol@sinilpharm.com