חלק 1: קולטן קנבינואיד סוג 2 מקדם פיברוזיס בכליות באמצעות תזמור - איתות קטנין

איש קשר: emily.li@wecistanche.com

Shan Zhou, et al

מעבדת המפתח של המדינה לחקר כשלים באיברים, המרכז הלאומי למחקר קליני שלכִּליָהמַחֲלָה, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>המחלקה לנפרולוגיה, בית החולים העממי של מחוז הואדו, האוניברסיטה הדרומית לרפואה, גואנגג'ואו, סין; המחלקה לפתולוגיה, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת פיטסבורג, פיטסבורג, פנסילבניה, ארה"ב; ו-Bioland Laboratory (רפואה ובריאות מתחדשת גואנגג'ואו, מעבדת גואנגדונג), גואנגג'ואו. חרסינה

למערכת האנדוקנבינואידית יש השפעות מרובות. באמצעות אינטראקציה עם קולטן קנבינואיד מסוג 1 וסוג 2, מערכת זו יכולה להשפיע מאוד על התקדמות המחלה.

Cistanche יכול לטפל במחלת כליות

בעבר, הראינו שקולטן קנבינואיד משופעל מסוג 2(CB2) מתווךכִּליָהלַיֶפֶת. עם זאת, המנגנונים הבסיסיים עדיין אינם מוגדרים. כאן, אנו מדווחים כי CB2 הוגבר בעיקר בכִּליָהצִנוֹרִיתאי אפיתל במודלים של חסימת שתן חד צדדית ואיסכמיה-פרפוזיה חוזרת בעכברים ובמטופלים עם מגוון שלכִּליָהמחלות. ביטוי CB2 היה בקורלציה הדוק עם התקדמות פיברוזיס בכליות ומלווה בהפעלה של -קטנין.

יתר על כן, CB2 גרם להיווצרות של קומפלקס -arrestin 1/Src/ -catenin, אשר גרם עוד יותר לטרנסלוקציה הגרעינית של -catenin וגרם לפציעה פיברוטית. דגירה עם XL-001, אגוניסט הפוך ל-CB2, או נוק-דאון של -arrestin 1 מעכב CB2- עורר הפעלה של -קטנין ופגיעה פיברוטית. יש לציין ש-CB2 העצים את ה-Wnt1-גרמה להפעלת -arrestin 1/ -catenin והגביר את הפתוגנזה שלכִּליָהלַיֶפֶתבעכברים עם פציעת איסכמיה חד צדדית-פרפוזיה או נפרופתיה הנגרמת על ידי חומצה פולית. הפקעת -arrestin 1 עיכבה את ה-CB2 אגוניסט AM1241-מושרה הפעלת -קטנין וכִּליָהלַיֶפֶת. על ידי ניתוח רצף פרומטור, נמצאו אתרי קשירה משוערים של גורמי שעתוק עבור גורם T-cell factor/Lymphoid enhancer factor באזורי הפרומוטור של הגן CB2 ללא קשר למין. ביטוי יתר של -catenin גרם לקשירה של גורם T-cell/Lymphoid enhancer factor-1 לאתרים אלה, קידם את הביטוי של CB2, -arrestin 1 והפרוטו-אונקוגן Src, והפעיל את הצטברותם. לפיכך, נראה שמסלול CB2/-catenin יוצר לולאת משוב הפעלה הדדית הממלאת תפקיד מרכזי בפתוגנזה שלכִּליָהלַיֶפֶת.

הצהרה תרגום

קולטני קנבינואידים מעורבים בפיברוזיס רקמות. למרות שדווח כי הפעלה של קולטן קנבינואיד מסוג 1 מתווך פיברוזיס בכליות, תפקידו של קולטן קנבינואיד מסוג 2(CB2) נותר להדגים בפירוט. מחקר זה מספק עדויות לתפקיד המזיק של CB2 בפתוגנזה של פיברוזיס כליות. הממצאים מדגישים מסלול חדשני של CB2/-catenin המקדם פיברוזיס בכליות. חסימה של CB2 היא התערבות טיפולית פוטנציאלית למניעת פיברוזיס בכליות במגוון של נפרופתיות. הממצאים מספקים גם אזהרות בריאותיות לקבוצה הגדלה במהירות של צרכני אנדוקנבינואידים, הן למטרות פנאי והן למטרות רפואיות.

המערכת האנדוקנבינואידית ממלאת תפקיד קריטי במחלות לב וכלי דם, נוירודגנרטיביות ומטבוליות. באמצעות אינטראקציה עם קולטני קנבינואידים מסוג 1(CB1) וסוג 2(CB2), המערכת האנדוקנבינואידית עשויה להשפיע גם על הפרוגנוזה שלכִּליָהמחלות. CB1 ממלא תפקיד מזיק בפיברוזיס בכליות.-עם זאת, תפקידו של CB2 בפיברוזיס בכליות נותר חמקמק.

CB2 דווח בעבר כמעורב במערכת החיסון." לאחרונה, נמצא כי CB2 מתבטא בכליות.5,1-1 בנפרופתיה סוכרתית מוקדמת ובפודוקיטים, CB2 ממלא תפקיד מגן בשלמות התא. עם זאת. , בפגיעה פיברוטית, CB2 מווסת למעלה בתאים צינוריים ומעורב בתגובות פיברוגניות, כפי שדווח בעבודה הקודמת שלנו. CB2 מתבטא גם בפיברובלסטים אינטרסטיציאליים ומקרופאגים ומתווך את הפעלתם. יש לציין, הרמות של 2-arachidonoylglyceril (2-AG), הליגנד האנדוגני העיקרי של CB2, מוגדלים גם ברמת חסימהכליות. למרות שמחקר קודם הצביע על כך שההפעלה

איור 1| קולטן קנבינואיד מסוג 2 (CB2) מושרה תלוי זמן בכליות פגועות וקשור לפיברוגנזה. (א) מיקרוגרפים מייצגים המציגים ביטוי CB2 ותצהיר קולגן בכליות לאחר פציעת איסכמיה-פרפוזיה (IRl). ניתוח IRI בוצע בעכברים, ועכברים הוקרבו בנקודות הזמן המצוינות. ניתוחי קריוסציה עברו צביעת פלואורסצנציה באתרו הכלאה (FISH) עבור CB2 (למעלה), וחתכי פראטין הועברו לצביעה של מאסון לצורך שקיעת קולגן (למטה). החצים מציינים צביעה חיובית. עבור צביעה CB2 FISH, סרגל =75 אום; עבור צביעת טריכרום של מאסון, סרגל=50 um.(b,C) דרישה ליניארית המראה CB2 כלייתית נמצאת בקורלציה חיובית עם מידת הפיברוזיס או הביטוי של ליפוקלין (NGAL) הקשורים ל-Nitrophil gelatinase במודל העכבר IRl. עכברים הוקרבו 3 או 7 ימים לאחר IRI. רמות ה-mRNA הכליות של CB2 ו-NGAL הוערכו על ידי תגובת שרשרת כמותית של פולימראז.כִּליָהפיברוזיס נותחה על ידי כימות של צביעת הטריכרום של מאסון. מוצגים מקדם המתאם של Spearman (Rs) וערך P. (dg) כתם מערבי מייצג ונתונים כמותיים המראים ביטוי כלייתי של פיברונקטין, אקטין שריר חלק (SMA) ומולקולת פגיעה בכליות -1 (Kim-1) בנקודות הזמן המצוינות לאחר IRl. מספרים (1-3) מציינים כל חיה בודדת בקבוצה אווירית.**עמ'<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">