אפשרויות חדשות לטיפול ב-IgA Nephropathy, נתוני מחקר של Tetacept IgA Nephropathy שהוצגו ב-CNA 2023

IgA nephropathy (IgAN) היא המחלה הגלומרולרית הראשונית השכיחה ביותר עם פרוגנוזה גרועה והיא הגורם המוביל למחלת כליות סופנית (ESRD) במדינות מזרח אסיה. בקרב חולים סיניים עם גלומרולונפריטיס ראשונית, IgAN מהווה כמעט מחצית מהמקרים [1]. כיום, עדיין נעשה שימוש קליני בהורמונים ובתרופות חיסוניות מסורתיות, אך השפעותיהם מוגבלות ואינן יכולות לענות על צורכי הטיפול של החולים.

לחץ ל-cistanche herba למחלת כליות

ביולי 20-23, 2023, "המפגש האקדמי השנתי 2023 של סניף הנפרולוגיה של איגוד הרופאים הסיני (CNA)" התקיים בצ'ינגדאו באופן מפואר. מומחים מכל רחבי הארץ מוזמנים לתקשר, לחלוק חוויות קליניות ולחקור מושגים חדשים של הדיסציפלינה.

ב-21 ביולי 2023, CNA2023 ערך פגישת לוויין Tatacept. הפגישה דנה בקשיים הנוכחיים העומדים בפני טיפול IgAN בבית ומחוצה לה, שיתפו את תוצאות המחקר הקליני שלב II של Tatacept, והעניקה טיפול חדש לחולי IgAN. כיוון.

פרשנות של נתוני מחקר שלב II של Tatacept ב-IgAN

הפגישה התקיימה בחסות פרופ' שאו פנגמין מבית החולים העממי של מחוז הנאן ופרופ' שו יאן מבית החולים המסונף של אוניברסיטת צ'ינגדאו. פרופ' ג'אנג הונג מבית החולים הראשון של אוניברסיטת פקין פירש ושיתף את "נתוני מחקר שלב II של Tatacept בטיפול ב-IgAN".

IgAN היא מחלה המאופיינת בשקיעה של IgA ראשוני בגלומרולוס, והפרוגנוזה הקלינית ארוכת הטווח גרועה. חלק מהמאמרים מציעים כי [2] כמעט כל חולי IgAN יתמודדו עם התוצאה של אי ספיקת כליות במהלך חייהם, גם אם חולים שנחשבים באופן מסורתי לבעלי סיכון נמוך (פרוטאינוריה בממוצע בזמן<0.44g/g) still have a 20% chance of progressing to ESRD within 10 years.

נכון לעכשיו, ל-IgAN עדיין אין טיפול ספציפי. "2021 KDIGO Guidelines for Glomerulonephritis" [3] הצביעו על כך שהטיפול ב-IgAN צריך להיות תומך בעיקר, כלומר, שימוש במינונים מספקים או נסבלים של מעכבי מערכת רנין-אנגיוטנסין (RASi), בקרה. לחץ דם, למזער את הסיכון הקרדיווסקולרי ולהתאים את אורח החיים. אם חלבון השתן של המטופל עדיין > 0.75-1g/d לאחר 90 ימי טיפול, זה מצביע על כך שלמטופל יש סיכון לאובדן תפקוד כלייתי מתקדם. כאשר קצב הסינון הגלומרולרי (eGFR) של המטופל > 30 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, שקול להתחיל טיפול בגלוקוקורטיקואידים למשך 6-8 חודשים. ההנחיות אינן ממליצות על שימוש בטיפולים מדכאים חיסוניים אחרים עבור חולים כלליים, והסוכנים הביולוגיים או התרופות הממוקדות שנמצאות כעת בפיתוח נמצאים עדיין בשלבי מחקר קליני של שלב II ו-III, ולא נוצרה עדות קלינית.

10-מחקר בינלאומי רב-מרכזי שנתי TESTING[4] שינה את המינון המומלץ של מתילפרדניזולון בשילוב עם סולפנאמידים. בהשוואה לפלסבו, טיפול במשך 6-9 חודשים יכול להפחית משמעותית את הנזק לכליות ב-40 אחוזים. סיכון התוצאה המשולב מספק תוכנית טיפול זמינה וחסכונית עבור המרפאה. אך למרות זאת, כמעט שליש מהחולים עדיין סובלים מהתקדמות המחלה, ושיטות הטיפול הנוכחיות אינן יכולות לענות על צורכי החולים, ויש צורך בפיתוח תרופות חדשות בדחיפות.

ניתוח אגודות רחב של גנום (GWAS) מצא יותר מ-30 גנים לרגישות ל-IgAN, וכמה מחקרים [5] הצביעו על כך שחסינות רירית המעי ממלאת תפקיד מפתח בפתוגנזה והתקדמות של IgAN. שינויים במיקרו-סביבת המעי המקומית עלולים להוביל לחוסר איזון חיסוני של המעי, ולאחר מכן להפוך תאי B של המעי לתאי פלזמה, להפריש יתר על המידה נוגדן IgA1 חסר גלקטוז (Gd-IgA1), ולהוביל ל-IgAN. B Lymphocyte stimulating factor (BLyS) וליגנד מעורר התפשטות (APRIL) הם ציטוקינים חשובים המובילים ל-IgAN, אשר לוקחים על עצמם את הבשלה, שגשוג והתמיינות של תאי B, ואת הטרנספורמציה והישרדות של תאי פלזמה, וחשובים ב-IgAN. . יעד התערבות. מספר מחקרים הוכיחו גם שביטוי יתר של BLyS יכול לקדם גליקוזילציה לא תקינה של IgA ושקיעה של קומפלקסים חיסוניים בכליה, והביטוי של APRIL יכול לגרום לייצור של Gd-IgA1.

נכון לעכשיו, מחקרים רבים [6-7] משתמשים בנוגדנים חד שבטיים של APRIL או BLyS פלוס נוגדן כפול APRIL לטיפול ב-IgAN, והתוצאות מראות שעל ידי עיכוב BLyS ו-APRIL, חולי IgAN יכולים להפחית את האימונוגלובולין ולשפר פרוטאינוריה. ספק רעיונות חדשים לטיפול ב-IgAN.

Tetacept, כחלבון איחוי קולטן-נוגדנים דו-מטרה, יכול לכוון בו-זמנית ל-BLyS ולאפריל, להשיג עיכוב רב-שלבי של הבשלה והתמיינות של תאי B, ולחסום את התפתחות המחלה ממעלה הזרם של פתוגנזה של IgAN.

המחקר הקליני שלב II של Tetacept [8] כלל 44 חולים עם IgAN ב-25 בתי חולים ביתיים. קריטריוני ההכללה אושרו על ידי ביופסיה כלייתית, חלבון שתן גדול או שווה ל-0.75g/d, ו-eGFR > 35ml/min/1.73 m2 חולים עם סיכון גבוה להתקדמות IgAN. המחקר חולק באופן אקראי לשלוש קבוצות. שתי קבוצות הטיפול קיבלו זריקות תת עוריות של Tetacept 240 מ"ג ו-160 מ"ג מדי שבוע, בהתאמה, במשך 24 שבועות בסך הכל.

התוצאות הראו כי Tetacept יכול לשפר באופן משמעותי את החלבון בשתן בחולי IgAN, וחלבון השתן בקבוצת הטיפול ב-240mg ירד ב-0.89g/d בהשוואה לקו הבסיס, והגיע ליחס הפחתה של כמעט 50 אחוז. במקביל, eGFR בקבוצת הטיפול נשאר יציב במהלך הטיפול ב-Tetacept. בנוסף, מבחינת בטיחות התרופות, המחקר מצא כי על ידי ניטור ה-IgA, IgM ו-IgG בסרום של חולים, Tetacept יכול להביא לירידה גדולה ב-IgA ולירידה קלה ב-IgG ו-IgM, תוך הימנעות מתגובות שליליות הנגרמות על ידי יתר הפחתת IgG ו-IgM. תופעות הלוואי העיקריות במהלך תקופת הטיפול היו כאבים במקום ההזרקה, זיהום ותופעות לוואי אחרות, ושיעור ההיארעות לא היה שונה מקבוצת הפלצבו.

באופן כללי, תוצאות מחקר השלב השני של Tetacept הראו אפקט טיפולי טוב ובטיחות ב-IgAN. נכון לעכשיו, המחקר הקליני של Tetacept החל במחקר שלב III, ואנו מצפים לפרסום תוצאות מחקר נוספות כדי להוכיח את היתכנות הטיפול הקליני שלה ב-IgAN.

יעילות ובטיחות של Tetacept

במקביל, בפוסטרים של הכנס הוצגו גם תוצאות של שלושה מחקרים אחרים בעולם האמיתי של טטאספט, המסבירים את היעילות, הבטיחות והאפשרות לטיפול ב-Tetacept במחלות אחרות באמצעות נתונים קליניים.

יעילות ובטיחות של Tetacept בטיפול קצר טווח בנפרופתיה IgA

פרופסור ג'ין מנג ומומחים אחרים מבית החולים הראשון של אוניברסיטת ג'נגג'ואו שיתפו פוסטר. המחקר כלל 15 חולים שאובחנו עם IgAN בבית החולים הראשון של אוניברסיטת ג'נגג'ואו. לקמוס, Tataercept בתוספת mycophenolate mofetil לטיפול. בחודש הראשון, השני והשלישי של הטיפול, נמדדו האינדיקטורים של המטופלים ונרשמו תופעות לוואי. במהלך 3-תקופת הטיפול בחודש, 60 אחוז מהמטופלים השיגו הפוגה קלינית, 20 אחוז מהם השיגו הפוגה מלאה ו-40 אחוז השיגו הפוגה חלקית. תוצאות המחקר הראו כי יישום קצר טווח של Tetacept בטיפול ב-IgAN יכול להפחית חלבון בשתן, להגביר את האלבומין ולדחות את הירידה בתפקוד הכליות.

ניתוח יעילות ובטיחות של יישום מדגם קטן של abatacept בשילוב עם המשטר הסטנדרטי בטיפול ב-LN פעיל

פרופסור Guo Qi ומומחים אחרים מבית החולים Bethune First של אוניברסיטת ג'ילין יישמו Tatacept בטיפול קליני בחולים עם דלקת זאבת פעילה (LN). המחקר כלל 6 מטופלים עם LN פעיל בבית החולים והשלים Tatacept למשך יותר מ-12 שבועות. ציפרו בשילוב טיפול סטנדרטי (גלוקוקורטיקואידים בשילוב הידרוקסיכלורוקין ומדיכוי חיסון) לטיפול. התוצאות הראו כי התסמינים הקליניים של המטופל השתפרו באופן משמעותי, מינון הגלוקוקורטיקואידים ירד, ציון הפעילות של מחלת הזאבת האדמית הסיסטמית (SLEDAI) המשיך לרדת, ואינדיקטורים סרולוגיים שונים השתפרו משמעותית. זה מצביע על כך שלשימוש באבטספט בשילוב עם משטרי תקן בטיפול ב-LN פעיל יש יעילות ובטיחות טובה, פרוגנוזה טובה, יכול להפחית את מינון הגלוקוקורטיקואידים, ויש לו השפעות טיפוליות קליניות מצוינות.

מחקר רטרוספקטיבי על הבטיחות והיעילות של Tetacept בחולים עם נפרופתיה IgA

פרופסור פאן יוטינג ומומחים אחרים מבית החולים רנמין מאוניברסיטת ווהאן שיתפו מחקר רטרוספקטיבי שכלל 27 חולים עם IgAN שטופלו ב-Tatacept בבית החולים רנמין מאוניברסיטת ווהאן. ה-24-שעת פרוטאינוריה של החולים ירדה באופן משמעותי לאחר 4 שבועות של טיפול, וירדה ב-69 אחוז בהשוואה לקו הבסיס לאחר 24 שבועות של טיפול; לאחר 24 שבועות של טיפול, בסך הכל 10 חולים השיגו הפוגה מלאה של IgAN, 8 השיגו הפוגה חלקית ושיעור ההפוגה הכולל היה 67 אחוזים. המחקר הצביע על כך ש-Tetacept יכולה להפחית באופן משמעותי את רמת הפרוטאוריה בחולים מבלי להשפיע על eGFR, ובעלת בטיחות גבוהה.

סיכום

השיתוף הנפלא של פרופסור ג'אנג הונג הביא את המומחים המשתתפים לחשוב על המטרה החדשה של טיפול IgAN. הפגישה הציגה את הפתוגנזה של IgAN, את הדילמה של הטיפול הקליני ואת מנגנון הפעולה של tatacept, ופירשה את המשמעות של נתוני המחקר הקליני שלב II של התרופה. שאלות השימוש הקליני שניתן לענות עליהן מעשירות את העדויות המבוססות על ראיות. כתרופה חדשה עם יעדים כפולים, Tetacept הוכיחה את ערכה הקליני בטיפול ב-IgAN במחקרים רבים, וגם מחקרים קודמים הוכיחו את בטיחותה. מאמינים שעם העמקה נוספת של המחקר הקליני, Tetacept יהפוך לנשק רב עוצמה לטיפול ב-IgAN בעתיד!

הפניות:

[1] יו שוצ'ינג. מצב נוכחי וסיכוי לטיפול בנפרופתיה ב-IgA [C]// אוסף הרצאות מיוחדות במפגש השנתי האקדמי של 2010 סניף הנפרולוגיה של איגוד הרופאים הסיני. 2010.

[2]Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. תוצאות ארוכות טווח בנפרופתיה IgA. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(6):727-738.

[3] מחלת כליות: שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO) Work Diseases Glomerular Group. הנחיות לתרגול קליני של KDIGO 2021 לניהול מחלות גלומרולריות. כליות אינט. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.

[4]Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al. השפעת מתילפרדניזולון דרך הפה על ירידה בתפקוד הכליות או אי ספיקת כליות בחולים עם IgA Nephropathy: הניסוי הקליני האקראי של בדיקות. JAMA. 2022;327(19):1888- 1898.

[5]Liu L, Khan A, Sanchez-Rodriguez E, et al. ויסות גנטי של רמות IgA בסרום ורגישות לתכונות חיסוניות, זיהומיות, כליות וקרדיו-מטבוליות נפוצות [תיקון שפורסם מופיע ב- Nat Commun. 2023 6 בפברואר; 14(1):655]. נאט קומון. 2022;13(1):6859. פורסם ב-11 בנובמבר 2022.

[6]Barratt J, Tumlin J, Suzuki Y, et al. מחקר שלב II JANUS אקראי של Atacicept בחולים עם IgA Nephropathy ו-Proteinuria מתמשך. Kidney Int Rep. 2022;7(8):1831-1841. פורסם ב-26 במאי 2022.

[7]Myette JR, Kano T, Suzuki H, et al. נוגדן מכוון ליגנד מעורר התפשטות (APRIL) הוא טיפול בטוח ויעיל לנפרופתיה IgA של עכברים. כליות אינט. 2019;96(1):104-116.

[8]Lv J, Liu L, Hao C, et al. ניסוי שלב 2 אקראי של Telitacicept בחולים עם IgA Nephropathy עם פרוטאינוריה מתמשכת. Kidney Int Rep. 2022;8(3):499-506. פורסם ב-29 בדצמבר 2022.