בולדין, אלקלואיד מ-Peumus Boldus Molina, גורם להרחבת כלי דם תלויי אנדותל בכליית החולדה המבולבלת: מעורבות של תחמוצת החנקן והמוליכות קטנה Ca2 פלוס - ערוץ K plus פעיל

תַקצִיר

Boldine, 2,9-dihydroxy-1,10-dimethoxyaporphine, הוא האלקלואיד העיקרי שנמצא בעלים ובקליפת ה-Peumus boldus Molina. בשנים האחרונות, בולדין הוכיחה מספר תכונות תרופתיות המיטיבות עם תפקוד האנדותל, בקרת לחץ הדם ומפחיתה נזקים במחלות כליה. עם זאת, ההשפעות והמנגנונים של מרחיב כלי הדם הכליות נותרו לא ידועים. כאן, נעשה שימוש בכליות חולדה מפוזרות כדי לחקור את יכולתו של בולדין לגרום להרחבת כלי דם של עורקי הכליה. לשם כך, תכשירי כליה שמאליים עם וללא אנדותל תפקודי נכוו עם פנילפרין וקיבלו זריקות בולדין של 10-300 ננומול. (התכשירים הוזלו לאחר מכן במשך 15 דקות עם פנילפרין בתוספת L-NAME, אינדומתצין, KCl, טטרה-אתיל-אמוניום, גליבנקלמיד, אפמין, צ'ריבדוטוקסין או איבריוטוקסין. במינונים של 30, 100 ו-300 ננומול, הושפע מינון אנד-דליום תלוי במינון. השפעה מרגיעה על מיטת כלי הדם הכלייתיים. לא נצפו השפעות מרחיבות כלי דם בתכשירים חסרי אנדותל פונקציונלי. בעוד שעיכוב האנזים cyclooxygenase באמצעות הוספת אינדומתצין לא גרמה לשום שינוי בפעולת הרחבת כלי הדם של בולדין, מעכב סינתאז החנקן החנקן הלא סלקטיבי L -NAME מנע לחלוטין את פעולת הרחבת כלי הדם של boldine בכל המינונים שנבדקו (הזלוף עם KCl או tetraethylammonium (חוסם תעלות K פלוס לא סלקטיבי) גם ביטל את ההשפעה המרחיבה כלי דם של boldine, מה שמעיד על השתתפותם של ערוצי K plus בפעולה הכלייתית של boldine. (זלוף e עם glibenclamide (חוסם ערוצי K פלוס סלקטיבי ל-ATP), איבריוטוקסין (חוסם תעלות סלקטיבי Ca2 פלוס מופעל K פלוס חוסם ערוצים) ו-charybdotoxin (חוסם ערוץ Ca2 פלוס מופעל סלקטיבי עם מוליכות גבוהה ובינונית Ca2 פלוס ) לא שינה את פעולת כלי הדם של בולדין. מצד שני, הזילוף עם אפמין (Ca2 מוליכות קטנה סלקטיבית פלוס -פעיל K פלוס חוסם תעלות) מנע לחלוטין את פעולת הרחבת כלי הדם של בולדין בכל המינונים שנבדקו. יחד, המחקר הנוכחי הראה את תכונות הרחבת כלי הדם של בולדין, השפעה התלויה ביצירת תחמוצת החנקן ובפתיחת תעלת ק פלוס בעלת מוליכות קטנה של Ca2 פלוס.

לחץ כאן כדי לקבל את היתרונות של Cistanche

מבוא

Peumus boldus Molina, הידוע בכינויו "בולדו" או "נועז", הוא זן עץ השייך למשפחת ה-Monimiaceae ויליד מרכז ודרום צ'ילה, שם הוא מופיע בשפע. בנוסף לשימוש הפופולרי לטיפול במספר מחלות, המוכרות בהפרעות קיבה וכבד, תכשירים מבוססי בולדו מתוארים במספר טקסטים פרמקוגנוסטיים רשמיים, כגון פרמקופיות רשמיות בברזיל, צ'ילה, גרמניה, פורטוגל, רומניה, ספרד, שוויץ [1, 2].

העקרונות הפעילים של בולדו תוארו בשמנים אתריים (אסקרידול, סינאול, אסטרים, אלדהידים, קטונים ופחמימנים), אלקלואידים (בולדין, איזו בולדין ואחרים), גליקוזידים ואחרים (פלבנואידים, חומצת לימון, מסטיק, סוכרים, טאנינים , מינרלים, שומנים וכו'). (קליפות e עשירות יותר באלקלואידים [3]. רוב המחקרים הפרמקולוגיים של בולדו מתארים את הפעילויות שנצפו עבור האלקלואיד בולדין, המוגדר כמרכיב העיקרי של תה בולדו [4]. (ריכוז e של אלקלואידים בעלי בולדו מוערך ב- 0.4 אחוזים , וריכוז הבולדין יכול להגיע ליותר מ-12 אחוזים [5].

אכן, מגוון רחב של השפעות ביולוגיות יוחסו לבולדיין. בולדין הוכח כבעל פעילות נוגדת חמצון והשפעות אנטי דלקתיות, וזו הסיבה שהיא נחקרת לעתים קרובות עבור מחלות הקשורות ללחץ חמצוני. לדוגמה, תוארה ההשפעה המגנה של בולדין על נזק מיטוכונדריאלי חמצוני בחולדות סוכרתיות הנגרמות על ידי סטרפטוזוטוצין [6], והפחתת הלחץ החמצוני משרה את תכונותיו להגנת הקיבה [7]. באשר לפעולה הפרמקולוגית על מערכת הלב וכלי הדם והכליות לשליטה ביתר לחץ דם ופתולוגיות כגון סוכרת, מחקרים הראו את פעולתו של בולדין בשיפור תפקוד האנדותל בעכברים סוכרתיים באמצעות עיכוב מתח חמצוני כלי דם וחוסר תפקוד אנדותל [8]. בנוסף, מחקרים הוכיחו שטיפול בבולדין מפעיל השפעות הגנה על האנדותל בחולדות בעלות יתר לחץ דם ספונטנית באמצעות עיכוב ייצור סופראוקסיד בתיווך NADPH [9]. Boldine שיפר את הנזק לכליות ביתר לחץ דם renovascular שנגרם על ידי מודל Goldblatt דו-כליות קליפס אחד [10] והראה פעולת הגנה מחדש בסוכרת הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין בחולדות [11].

למרות השימוש הנרחב באלקלואיד בולדין, מנגנון הפעולה שלו על תפקוד הכליות נותר לא ברור. בהתחשב בצורך בגישות חדשות לטיפול ביתר לחץ דם או לתרום לפעולות הגנה מפני יתר לחץ דם, מחקר זה נועד לחקור את פעולת הרחבת כלי הדם של בולדין על ידי שימוש במודל כליות עכברושים מבודד ומזורם כדי לאמת את ההשערה שבולדין גורם להרפיה ישירה של עורקי הכליה . (נבדקו גם מנגנונים האחראים על פעולות מרחיבות כלי דם כליות.

ההשפעות של Cistanche

חומרים ושיטות

1. סמים.

Boldine (גדול מ-98 אחוז טוהר או שווה לו) נרכש מ-Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, ארה"ב). הפרין הושג מ- Crist'alia, (סאו פאולו, SP, ברזיל). Xylazine ו-ketamine hydrochloride הושגו מ-Vetec (Vetec, Duque de Caxias, RJ, ברזיל). אצטילכולין כלוריד, אפמין, צ'ריבדוטוקסין, דקסטרוז, גליבנקלמיד, איבריוטוקסין, אינדומתצין, טטרה-אתיל-אמוניום כלוריד (TEA), Nω- nitro-L-arginine מתיל אסטר (L-NAME), פנילפרין, נתרן deoxycacholate, NaCl, MSO, NaCl, NaCl, M. , KH2PO4 וחומצה אתילן-דיאמין-טטרה-אצטית (EDTA) נרכשו מ-Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, ארה"ב).

2. בעלי חיים.

חולדות Wistar זכרים, בני 3 חודשים, הושגו ממתקן החיות של אוניברסיטת Vale do Itaja´ı (UNIVALI). (בעלי החיים הוחזקו בטמפרטורת חדר מבוקרת (22 ± 2 מעלות), 12-מחזור אור/חושך של שעות, עם גישה חופשית למים ולמזון. כל המתודולוגיות והנהלים המשמשים כאן הוגשו ואושרו על ידי ועדת האתיקה על שימוש בבעלי חיים ב-UNIVALI, תחת הרשאה מספר 022/19p, ופעל בהתאם לכל המלצות המועצה הלאומית לבקרה של ניסויים בבעלי חיים.

3. בידוד וזילוף של כליית החולדה.

כדי למנוע הופעת קרישים במיטה כלי הדם הכלייתי במהלך הליך בידוד הכליות והזלוף, החיות טופלו בעבר בהפרין (30 UI, בדרך תוך צפקית), 5 עד 10 דקות לפני מתן חומר ההרדמה. (החולדות הורדמו עם 80 מ"ג/ק"ג קטמין בתוספת 10 מ"ג/ק"ג קסילאזין בדרך תוך-צפקית. לאחר קבלת הרדמה עמוקה, בוצעה לפרוטומיה, המאפשרת גישה לכל הקרביים של החיה. (המעי הוסט לצד ימין, מה שמאפשר הדמיה של הכליה השמאלית ודיסקציה של אבי העורקים הבטן. במהלך הליכים אלה, הקרביים, במיוחד הכליה השמאלית, נשמרו לחות עם גזה ניתוחית ספוגה בתמיסת מלח פיזיולוגית. בעזרת חוט ניתוחי, השופכן השמאלי קושר , מניעת זרימת שתן וכתוצאה מכך ייצור שתן על ידי הכליה. חוט כירורגי נוסף הונח בעורק אבי העורקים הבטן, בין עורק הכליה הימני והשמאלי, כדי לכוון את זרימת הדם רק לצד שמאל. זרימת הדם באבי העורקים העורק נקטע מתחת לעורק הכליה הימני.(iw, נעשה חתך קטן בעורק אבי העורקים, המאפשר החדרת צנתר המכוון לעורק הכליה השמאלי ומקובע לעורק אבי העורקים בעזרת חוטים ניתוחיים. (חוט ניתוח הממוקם מעל אבי העורקים הבטן נקשר, קטע את הזרימה הכלייתית, והופעלה משאבת זלוף פריסטלטית, המתחילה את תהליך זלוף. בתהליך זלוף מתמשך, הכליה הוצאה מחלל הבטן והונחה בצלחת כדי הסר את השומן ובלוטת יותרת הכליה הסמוכים, כדי למנוע את השפעת האדרנל על מיטת כלי הדם של הכליה במהלך תקופת הניסוי. (iw, הכליה הוכנסה לתא המכיל 100 מ"ל של תמיסת מלח פיזיולוגית (PSS; 119 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.4 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 25.0 mM NaHCO3, 1.2 mM KH2PO4, 11.1 mM דקסטרוז ו-0.03 mM EDTA) ומצוידים למערכת הזילוף, נשמר בטמפרטורה של 37 מעלות ו- 95% באופן קבוע עם O2. 5 אחוז CO2, עם זרימה קבועה של 4 מ"ל לדקה. נכבדה תקופה של 30 דקות לפני תחילת ההערכה הניסיונית. (רישום e של לחץ הזילוף בוצע באמצעות מתמר לחץ מחובר למערכת הזילוף, המחובר לפוליגרף ממוחשב עם תוכנת אינטגרציה ספציפית (מערכת PowerLab ותוכנת Chart 7.1, ADInstruments, Castle Hill, אוסטרליה). תרשים של מערך הניסוי המבודד של הכליות המבודדות מוצג באיור 1.

4. הערכת ההשפעות והמנגנונים של בולדין על עורקי הכליה.

לאחר זמן ייצוב של 30 דקות, אומתה שלמות הרקמה באמצעות הזרקת בולוס של 120 ממול KCl. (שלמות האנדותל נבדקה כעבור 20 דקות עם תוספת של פנילפרין (300 ננומול) ואחריה אצטילכולין (300 ננומול). המתינה תקופה נוספת של 20 דקות, ואז התכשירים עברו זילוף רציף עם PSS המכיל פנילפרין (3 מיקרומטר) , אשר מספיקה כדי לגרום לעלייה מתמשכת בלחץ הזילוף הכלייתי. לאחר התייצבות בעליית לחץ הזילוף, התכשירים קיבלו זריקות בולוס המכילות 10, 30, 100 ו-300 ננומול של בולדין, וההפחתה בלחץ הזילוף הוערכה. (הזרקות בולוס e של החומרים שנבדקו נעשו בנפח סופי של 10 או 30 ul דרך גישה קרובה לתכשיר, עם מרווח זמן מינימלי של 3 דקות בין מנה למנה. חלק מתכשירי הכליות עברו זילוף ב-PSS שהכיל נתרן דאוקסיכולאט (1.8). מ"ג/מ"ל) למשך 30 שניות להסרה כימית של האנדותל של עורקי הכליה. לאחר עירוי של נתרן דאוקסיכולאט, הוזרם PSS רגיל למשך 40 דקות לייצוב. (חוסר הרחבת כלי הדם אישר את הסרת האנדותל לאחר הזרקת בולוס של אצטילכולין. נוצרה עקומת מינון-תגובה (30, 100 ו-300 ננומול) של בולדין להכנות ללא אנדותל. התגובות נרשמו 10 שניות לאחר המתן. שינויים בלחץ הזילוף (ב-mmHg) תועדו והשוו בין הקבוצות.

במערך ניסוי אחר, תוך שימוש בתכשירים עם אנדותל שלם, התכשירים חולפו ב-PSS שהכיל 3 מיקרומטר פנילפרין בתוספת החומרים הבאים: 100 μML-NAME (מעכב תחמוצת תחמוצת החנקן לא סלקטיבית), 1 מיקרומטר אינדומתצין (לא סלקטיבי ציקלו-40) mM KCl (דפולריזציה מתווכת K פלוס), 10 מ"מ TEA (חוסם תעלות אשלגן לא ספציפי), 10 מיקרומטר גליבנקלמיד (חוסם ערוצי K פלוס סלקטיבי ל-ATP), אפאמין 10 ננומטר (Ca2 פלוס מוליכות קטנה סלקטיבית - חוסם ערוץ K פלוס מופעל ), איבריוטוקסין (Ca2 פלוס מוליכות גבוהה סלקטיבית חוסם תעלות K פלוס), 1 nM Charybdotoxin (Ca2 פלוס מוליכות סלקטיבית סלקטיבית גבוהה ובינונית חוסם תעלות K פלוס מופעל). לאחר 15 דקות של זלוף, הוזרק בולדין (30, 100 ו-300 ננומול). יכולתו להפחית את לחץ הזילוף הושווה לתוצאות שהתקבלו עם תכשירי הביקורת המשולבים רק עם הרכב.

5. ניתוח סטטיסטי.

התוצאות מבוטאות כממוצע ± טעות תקן של הממוצע משש הכנות בכל קבוצה. (הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו באמצעות ניתוח חד כיווני של שונות (ANOVA) ואחריו מבחן הפוסט הוק של Bonferroni. ערכים של p < 0.05 נחשבו מובהקים סטטיסטית. (ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות GraphPad Prism תוכנה גרסה 6.00 עבור Windows (GraphPad, La Jolla, CA, ארה"ב).

אבקת Cistanche

תוצאות ודיון

השפעת מרחיב כלי הדם על עורקי הכליה באמצעות כליות חולדה מבודדות ומבולבלות הייתה אסטרטגיה בשימוש רב להערכת הפעולות ההמודינמיות של תרכובות מבודדות, תוך קירוב קרוב יותר למנגנון הפעולה, בהינתן היכולת להעריך מטרות מולקולריות שונות [12]. במחקר הנוכחי, מתן בולדין (30, 100 ו-300 ננומול) במצע כלי הדם של הכליה גרר תוצאה התרחבות תלוית מינון (איור 2(ג)), ובכך ענה על ההשערה הראשונית של העבודה שדנה האפשרות שלבולדין יש פעולת הרחבת כלי הדם במיטה העורקית הכלייתית. (הוא המחקר הראשון שהדגים את ההשפעות המרגיעות של בולדין על מיטת כלי הדם הכלייתיים. עם זאת, ההשפעה המרגיעה של בולדין על רקמות כלי דם אחרות תוארה לראשונה בשנת 1996, כאשר Chen וחב' הדגימו את פעולת הרחבת כלי הדם של אלקלואיד זה בחולדות מבודדות. אבי העורקים החזה [13].

איור 2: Boldine הגורם להרפיית כלי דם תלויה במינון בכליות מבודדות ומפוזרות. (א) מבנה מולקולרי של בולדין. (ב) רישום עקבות של לחץ זלוף בכליות המראה את ההשפעות של אצטילכולין (ACh) ובולדין. (ג) השפעות של בולדין על לחץ זלוף בכליות מבודדות ללא אנדותל. (ד) השפעות של boldine על תכשירים ללא אנדותל (End plus ) ותכשירים ללא אנדותל (End-). (הנתונים מבוטאים כממוצע ± SEM משישה ניסויים. ∗p < 0.05, בהשוואה ללחץ זלוף לאחר מתן PSS (מזוהה כמספר 0); # p <0.05, בהשוואה למינון הקודם של בולדין (א) או תכשירים נטולי אנדותל (ב).

בהתבסס על תוצאה חיובית זו, נערכו חקירות על מעורבות האנדותל והמנגנונים הבסיסיים הקשורים לפעולות הרפיה. כפי שמתואר באיור 2(ד), ההשפעות של בולדין בתכשירים שניתנו בעבר עם נתרן דאוקסיכולאט (כלומר, להסרת האנדותל) נעדרו לחלוטין (איור 2(ד)), מה שמצביע על כך שהאנדותל הפונקציונלי חיוני להרחבת כלי הדם שלו. פעולה. בהתאם, ההשפעות של כל מינוני הבולדין נמנעו בתכשירים שטופלו במעכב החנקן תחמוצת סינתאז הלא-סלקטיבי L-NAME (איור 3(א)), בעוד שבתכשירים המשולבים במעכבי האנזים cyclooxygenase הלא-סלקטיבי אינדומתצין, ההשפעות מרגיעות כלי דם. של בולדין נותר ללא שינוי (איור 3(ב)), מה שמצביע על כך שתכונות הרפיה תלויות אנדותל של בולדין היו תלויות ביצירת תחמוצת החנקן (NO) ואינן תלויות בייצור פרוסטנואידים.

איור 3: תפקידם של תחמוצת החנקן והפרוסטנואידים בהשפעות הרחבת כלי הדם של בולדין. השפעות של בולדין על תכשירי כליות נטולי אנדותל שזלו ב-(א) L-NAME או (ב) אינדומתצין. הנתונים מבוטאים כממוצע ± SEM משישה ניסויים. #p < 0.05, בהשוואה לתכשירים המשולבים ברכב בלבד.

Cistanche tubulosa

הגורם הרפה העיקרי שמקורו באנדותל הוא NO, הנחשב לאחד המתווכים העיקריים של תהליכים תאיים. בכלי דם, NO מיוצר בתאי אנדותל מ-L-arginine, בעל פעולה מרחיבה כלי דם. הוא מתפזר לתאי השריר החלק תוך אינטראקציה עם האנזים גואנילט ציקלאז המסיס מה שהופך אותו לפעיל, וגורם להיווצרות של מונופוספט גואנוזין מחזורי, מה שגורם להרפיה של תא השריר החלק של כלי הדם [14, 15]. בהתחשב בכך שהסרת אנדותל או דיכוי ייצור NO באמצעות מתן L-NAME מנעו לחלוטין את ההשפעות של כלי הדם של בולדין, הממצאים שלנו מצביעים על כך שהאנדותל ביצע תפקיד מכריע בהפחתת לחץ הזילוף המושרה על ידי בולדין. ואכן, הפעולות של בולדין על אנדותל כלי דם כבר תוארו בספרות. טיפול בולדין הגביר את ההרפיה המקסימלית לאצטילכולין באבי העורקים של חולדות עם יתר לחץ דם ספונטני [9], שיפר את ההרפיה התלויה באנדותל באבי העורקים של חולדות סוכרתיות שטופלו בסטרפטוזוטוצין [16], ושיפר הרפיה תלוית אנדותל באבי העורקים של עכברים סוכרתיים [17] ].

איור 4: השפעת תעלות אשלגן על השפעת כלי הדם של בולדין. השפעות של בולדין על תכשירי כליות נטולי אנדותל שזלו ב-(א) KCl או (ב) TEA. (הנתונים מבוטאים כממוצע ± SEM משישה ניסויים. #p < 0.05, בהשוואה לתכשירים המשולבים ברכב בלבד.

כדי לאמת את הפעולות הקשורות לערוצי K פלוס, התכשירים חולפו בתמיסת תזונה שבה נוספו 40 מ"מ KCl, המשרה דפולריזציה מתווכת K פלוס, ו-TEA, חוסם תעלות K פלוס לא סלקטיבי (איורים 4(א) ו-4(ב), בהתאמה). נצפה ששני הטיפולים חסמו את ההשפעות של הרפיון כלי הדם שנגרמו על ידי boldine, מה שמרמז על תפקיד דומיננטי של תעלות K פלוס בהשפעות מרחיבות כלי הדם של תרכובת זו. תעלות K plus הן מבני חלבון הקיימים בסוגים שונים של תאים ומתפקדים כנקבוביות בממברנות המאפשרות מעבר של K plus. (הם מחולקים ל-4 מחלקות עיקריות: ערוצי K פלוס תלויי מתח, ערוצי K פלוס רגישים ל-ATP, ערוצי K פלוס המיישרים פנימה, ותעלות Ca2 פלוס מופעלת K פלוס [18-20]. (הטיפול בגליבנקלמיד, חוסם תעלות K פלוס רגיש ל-ATP, שמר על פעולת הרפיון כלי הדם של בולדין ללא שינוי בכל המינונים שבהם נעשה שימוש (איור 5(א)). בדומה, הזילוף עם Charybdotoxin, ערוץ Ca2 פלוס מופעל סלקטיבי בעל מוליכות גבוהה ובינונית. חוסם (איור 6(א)), ואיבריוטוקסין, חוסם תעלות סלקטיבי מסוג Ca2 פלוס מופעל K פלוס (איור 6(ב)), לא שינו את פעולת הרחבת כלי הדם של בולדין. מצד שני, זלוף עם אפמין, חוסם תעלות סלקטיבי של Ca2 פלוס מופעל K פלוס, מנע לחלוטין את פעולת הרחבת כלי הדם של בולדין בכל המינונים שנבדקו (איור 5(ב)), מה שמצביע על כך שנראה כי תת-סוג ערוץ K פלוס זה חיוני לפעולות המרגיעות לסיכום, בהתחשב בכך שהמטרות במורד הזרם של מסלול תחמוצת החנקן בכלי כוללות את פתיחת תעלות K plus [21, 22], קבוצת תוצאות זו מרמזת כי הרחבת כלי הדם תלויה באנדותל בתיווך בולדין בעורקי הכליה. הפתיחה של תעלות Ca2 פלוס מוליכות קטנות של K פלוס המושרה על ידי תחמוצת חנקן בתאי שריר חלק.

איור 5: השפעת חוסמי תת-סוג תעלות אשלגן על השפעת כלי הדם של בולדין. השפעות של בולדין על תכשירי כליות נטולי אנדותל שזלו ב(א) גליבנקלמיד או (ב) אפמין. (הנתונים מבוטאים כממוצע ± SEM משישה ניסויים. #p < 0.05, בהשוואה לתכשירים המשולבים ברכב בלבד.

איור 6: השפעת חוסמי תת-סוג תעלות אשלגן על השפעת כלי הדם של בולדין. השפעות של בולדין על תכשירי כליות נטולי אנדותל שהיו מעורפלים עם (א) צ'ריבדוטוקסין או (ב) איבריוטוקסין. (הנתונים מבוטאים כממוצע ± SEM משישה ניסויים.

ראוי לציין שבשנים האחרונות, תרכובות רבות המבודדות מצמחי מרפא נחקרו על פעולתן הכלייתית, וחושפות פעולות חשובות להרחבת כלי דם, משתנים, אנטי-אורוליתית ופעולות הגנה מפני נזקי יתר לחץ דם. Nothofagin, מונו-C-glycoside של 4,2',4',6'-tetrahydroxy-dihydrochalcone המצוי בעלים של Leandra dasytricha, הוכיח את היכולת לגרום לשתן [23], הגנה מפני רינו [24], הרחבת כלי דם [12] ו השפעה של לחץ דם נמוך [25]. תרכובות שונות ממחלקות הקסנטון שבודדו מענפי Garcinia achachairu חשפו פעולות משתנות חריפות [26, 27], השפעות משתנות והגנה מפני רינו [28] ותכונות אנטי-אורוליתיות [29]. חוץ מזה, פלבנואידים בעלי גליקוזילציה שהתקבלו מעלים של Bauhinia forficata חשפו השפעות מרחיבות כלי דם [30], משתנים והשפעות מגנות על הכליות [31].

כדורי Cistanche

עם זאת, למרות שהתוצאות המתוארות כאן ללא ספק מצביעות על השתתפותם של ערוצי Ca2 פלוס -פעילים K פלוס בהשפעות הכליות המושרות על ידי boldine, יש צורך במחקרים נוספים כדי לחקור מטרות מולקולריות אחרות ותתי סוגים של ערוצים באמצעות גישות משולבות מעכבים שונים. חוץ מזה, מגבלה חשובה נוספת של המחקר היא שלא הצלחנו לחקור את הקולטן המעורב בהשפעה מרחיבה כלי דם של בולדין, אשר נותר לחקור בעתיד. בהתחשב בפעולות שתוארו כבר בספרות עבור אלקלואיד זה, מחקר זה מוסיף על אפקט מרחיב כלי הדם הכליות, תורם להבנה טובה יותר של הפוטנציאל של בולדין לשמש כטיפול תרופתי או כתוסף תזונה.

הפניות

[1] מ.ד. פ.אגרה, פ"פ ד. פרייטס, ו-JM Barbosa-Filho, "תקציר הצמחים הידועים כמרפאים ורעילים בצפון מזרח ברזיל," Revista Brasileira de Farmacognosia, vol. 17, לא. 1, עמ' 114–140, 2007.

[2] MGL Brandão, GP Cosenza, RA Moreira, ו-RLM Monte-Mor, "צמחי רפואה ומוצרים בוטניים אחרים מהפרמקופיה הרשמית הברזילאית," Rev Bras Farmacogn, vol. 16, עמ' 408–420, 2006.

[3] C. Viegas, VS Bolzani, J. Eliezer, and EJ Barreiro, "(המוצרים הטבעיים והכימיה המודרנית הרפואית," Quimica Nova, כרך 29, מס' 2, 2006.

[4] ALTG Ruiz, D. Tafarello, VHS Souza, ו-JE Carvalho, "Pharmacology and toxicology of Peumus boldus and Baccharis genistelloides," Rev. bras. פרמקוגנוזיה. כרך 18, לא. 2, 2008.

[5] P. O'Brien, C. Carrasco-Pozo, and H. Speisky, "בולדין ותכונותיו נוגדות החמצון או קידום הבריאות," Chemico-Biological Interactions, vol. 159, עמ' 1–17, 2006.

[6] YY Jang, JH Song, YK Shin, ES Han, ו-CS Lee, "אפקט מגן של boldine על נזק מיטוכונדריאלי חמצוני בחולדות סוכרתיות הנגרמות על ידי סטרפטוזוטוצין," Pharmacological Research, vol. 42, לא. 4, עמ' 361–371, 2000.

[7] T. Boeing, LNB Mariano, AC Dos Santos, וחב', "השפעה מגוננת על קיבה של האלקלואיד בולדין: מעורבות של קבוצות sulfhydryl שאינן חלבון, פרוסטנואידים והפחתה בלחץ חמצוני," Chemico-Biological Interactions, vol. 327, מזהה מאמר 109166, 2020.

[8] YS Lau, WC Ling, D. Murugan, ו-MR Mustafa, "בולדין משפר את הלחץ החמצוני של כלי הדם והפרעות בתפקוד האנדותל," Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 65, לא. 6, עמ' 522–531, 2015.

[9] י.-ש. Lau, A. Machha, FI Achike, D. Murugan, ו-MR Mustafa, "(e aporphine alkaloid boldine משפר את תפקוד האנדותל בחולדות בעלות יתר לחץ דם ספונטנית," Experimental Biology and Medicine, כרך 237, מס' 1, עמ' 93–98 , 2012.

[10] GI G´omez ו-V. Velarde, "בולדין משפר נזק לכליות במודל Goldblatt 2K1C תוך הימנעות מהעלייה ב-TGF-," International Journal of Molecular Sciences, vol. 19, לא. 7, עמ'. 1864, 2018.

[11] R. Hern'andez-Salinas, AZ Vielma, MN Arismendi, MP Boric, JC S'aez, ו-V. Velarde, "בולדין מונע שינויים בכליות בחולדות סוכרתיות," Journal of Diabetes Research, vol. 2013, מזהה מאמר 593672, 2013.

[12] AAM Marques, CHF da Silva, P. de Souza, et al., "Nitric oxide and Ca2 plus-activated high-conductor K plus channels מתווכים הרחבת כלי דם תלויי אנדותל המושרה על ידי nothofagin בכליות החולדות המפוזרות," Chemico- אינטראקציות ביולוגיות, כרך. 327, מזהה מאמר 109182, 2020.

[13] KS Chen, FN Ko, CM Teng ו-YC Wu, "Antiplatelet and vasoriraxant actions of some aporfinoids," Planta Medica, vol. 62, לא. 2, עמ' 133–136, 1996.

[14] GA Shiek, T. Ayub, SN Khan, R. Dar, ו-KI Andrabi, "רמת חנקה מופחתת אצל אנשים עם יתר לחץ דם וסוכרת", Journal of Cardiovascular Disease Research, vol. 2, לא. 3, עמ' 172–176, 2011.

[15] ES Underbakke, AT Iavarone, MJ Chalmers, et al., "Nitric Oxide-Induced Conformational Changes in soluble guanylate cyclase," Structure, vol. 22, לא. 4, עמ' 602–611, 2014.

[16] YS Lau, XY Tian, ​​Y. Huang, D. Murugan, FI Achike, ו-MR Mustafa, "בולדין מגן על תפקוד האנדותל בלחץ חמצוני המושרה על ידי היפרגליקמיה באמצעות מנגנון נוגד חמצון," Biochemical Pharmacology, vol. 85, לא. 3, עמ' 367–375, 2013א.

[17] YS Lau, XY Tian, ​​MR Mustafa, וחב', "בולדין משפר את תפקוד האנדותל במחלת הסוכרת באמצעות עיכוב של מפל מתח חמצוני של BMP4- בתיווך אנגיוטנסין II," British Journal of Pharmacology, vol. . 170, לא. 6, עמ' 1190– 1198, 2013ב.

[18] M. Baranowska, H. Kozłowska, A. Korbut, and B. Malinowska, "תעלות אשלגן בכלי דם: תפקידן בבריאות ובמחלות," Postepy Higieny I Medycyny Doswladczalnej, vol. 61, עמ' 596–605, 2007.

[19] WF Jackson, "תעלות אשלגן במיקרו-סירקולציה ההיקפית," Microcirculation, vol. 12, לא. 1, עמ' 113–127, 2005.

[20] BF Palmer ו-DJ Clegg, "Physiology and pathophysiology of potassium homeostasis," Advances in Physiology Education, vol. 40, לא. 4, עמ' 480–490, 2016.

[21] SL Archer, JM Huang, V. Hampl, DP Nelson, PJ Shultz, ו-EK Weir, "חנקן תחמוצת ו-cGMP גורמים להרפיית כלי דם על ידי הפעלה של ערוץ K רגיש ל-charybdotoxin על ידי חלבון קינאז תלוי-cGMP," Proceedings of the האקדמיה הלאומית למדעים, כרך. 91, לא. 16, עמ' 7583–7587, 1994.

[22] VM Bolotina, S. Najibi, JJ Palacio, PJ Pagano ו-RA Cohen, "תחמוצת החנקן מפעילה ישירות תעלות אשלגן תלויות סידן בשריר חלק של כלי הדם," Nature, vol. 368, מס'. 6474, עמ' 850–853, 1994.

[23] CLB de Almeida, T. Boeing, LB Somensi, et al., "אפקט משתן, נטריאורטי וחוסך אשלגן של nothofagin מבודד מעלי Leandra dasytricha (A. Grey) Cogn. בחולדות נורמוטיות ויתר לחץ דם," Chemico- אינטראקציות ביולוגיות, כרך. 268, עמ' 103–110, 2017.

[24] CLB de Almeida, V. Cechinel-Filho, T. Boeing וחב', "אפקט משתן והשפעה ממושכת של nothofagin מבודד מעלי Leandra dasytricha (A. Grey) Cogn. בחולדות נורמוטיות ויתר לחץ דם: תפקידה של מערכת נוגדת חמצון והגנה על הכליות," אינטראקציות כימיות-ביולוגיות, כרך 2. 279, עמ' 227–233, 2018.

[25] CH da Silva, RA Palozi, P. de Souza, et al., "נתיב איתות תחמוצת החנקן/cGMP ותעלות אשלגן תורמים להשפעות היורדות לחץ דם של nothofagin," Minerva Cardioangiologica, vol. 68, לא. 6, עמ' 602–608, 2020.

[26] LN Bolda Mariano, T. Boeing, R. d. CMV ד. AF da Silva et al., "1,3,5,6-Tetrahydroxyxanthone, קסנתון טבעי, משרה משתן והצדעה בחולדות נורמוטיות ויתר לחץ דם," Chemico-Biological Interactions, vol. 311, מזהה מאמר 108778, 2019.

[27] LN Bolda Mariano, T. Boeing, V. Cechinel-Filho, R. Niero, L. Mota da Silva, and P. de Souza, "(השפעות משתנות חריפות עם מינונים נמוכים של קסנטונים טבעיים פרנילתיים בחולדות, " European Journal of Pharmacology, כרך 884, מזהה מאמר 173432, 2020.

[28] LN Bolda Mariano, T. Boeing, V. Cechinel Filho, וחב', "השפעות משתנות והגנה מפני ריבוי ממושכות של קסנתון המתקבל מ-Garcinia achachairu rusby בחולדות נורמוטיות ויתר לחץ דם," Evid-based Complement Alternative Medicine, vol. 2021, מזהה מאמר 5510053, 9 עמודים, 2021.

[29] LNB Mariano, T. Boeing, V. Cechinel Filho, R. Niero, L. Mota da Silva, ו-P. de Souza, "1,3,5,6-tetrahydroxyxanthone מקדם משתן, הגנה על כליות ו תכונות אנטי-אורוליתיות בחולדות נורמוטיות ויתר לחץ דם," Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 73, לא. 5, עמ' 700–708, 2021.

[30] CC Cechinel-Zanchett, R. d. CMV ד. AF da Silva, A. Tenfen, וחב', "Bauhinia forficata link, צמח מרפא ברזילאי המשמש באופן מסורתי לטיפול בהפרעות קרדיווסקולריות, מפעיל הרפיית כלי דם תלויה ועצמאית באנדותל באבי העורקים החזה של חולדות נורמוטיות ויתר לחץ דם," Journal of Ethnopharmacology, vol. . 243, עמ'. 112118, 2019.

[31] CC Cechinel-Zanchett, LN Bolda Mariano, T. Boeing וחב', "השפעה משתנת והגנה על הכליה של קאמפרול 3- O-Alpha-l-rhamnoside (אפזלין) בחולדות נורמוטיות ויתר לחץ דם," Journal של מוצרים טבעיים, כרך. 83, לא. 6, עמ' 1980–1989, 2020.

פריסילה דה סוזה, 1 ריטה דה קאסיה וילהנה דה סילבה, 1 לואיזה מוטה דה סילבה, 1 ויויאן מירנדה ביספו סטימבך, 1 קארין גרסיה טפארלו מורנו, 2 וארקומידס גספרוטו ג'וניור 2

תכנית לתארים מתקדמים 1 במדעי התרופות, גרעין חקירות כימיות-פרמצבטיות (NIQFAR), אוניברסיטת Vale do Itaja´ı, Itaja´ı, SC, ברזיל

2 המעבדה לאלקטרופיזיולוגיה ופרמקולוגיה קרדיווסקולרית, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסידאד הפדרל דה גרנדה דוראדוס, דוראדוס, מאטו גרוסו דו סול, ברזיל