תובנות חדשות ומיקוד טיפולי פוטנציאלי של קולטני קנבינואידים CB2 בהפרעות במערכת העצבים המרכזית חלק 3

4.1.5. CB2R-ECS בהפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD)

עם ההתקדמות האחרונה בחקר הקנאביס והקנבינואידים, יחד עם הקבלה המוגברת של רפואת קנאביס, קנבינואידים אושרו בהפרעות בילדות כולל אפילפסיה, כפי שנדון להלן, ובהפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD).

אפילפסיה היא מחלה נוירולוגית חמורה. במהלך כל מהלך המחלה, החולים לא רק יסבלו מהשפעות פיזיות ופסיכולוגיות אלא גם יגרמו לפגיעה חמורה בזיכרון. עם זאת, עלינו להסתכל על הנושא הזה בצורה חיובית ואופטימית.

ראשית, עלינו להבין מהי אפילפסיה. במילים פשוטות, אפילפסיה היא פעילות חשמלית חריגה במוח הנגרמת על ידי נוירונים במוח המאבדים את התדר הרגיל שלהם. זה יכול להוביל למגוון של תסמינים כגון אובדן הכרה, עוויתות, הפרעות ראייה וכו'. התרחשות אפילפסיה משפיעה לרוב על חייהם ועבודתם של החולים, אשר משפיעה רבות על הזיכרון שלהם. עם זאת, עלינו להבין שזו רק השפעה זמנית של אפילפסיה על תפקוד המוח, ואין זה אומר שאפילפסיה תגרום לאובדן זיכרון קבוע.

שנית, עלינו לציין שניתן להקל על בעיות זיכרון בחולי אפילפסיה. למעשה, תרופות מסוימות וטיפולים אחרים יכולים לסייע בשליטה על הסימפטומים, ובכך לעזור למטופלים לשמר את הזיכרון שלהם. בנוסף, חולי אפילפסיה יכולים להשתמש גם בשיטות שונות כדי להפעיל את המוח ולשפר את הזיכרון. למשל, למד דברים חדשים, שחקו במשחקי קריאה, איות וזיכרון ועוד. הגירוי של המוח על ידי פעילויות אלה יכול לקדם קשרים סינפטיים, ובכך לשפר את תפקוד הזיכרון.

לבסוף, עלינו לעזור לאנשים עם אפילפסיה להתמודד עם החיים בצורה חיובית ואופטימית. בעוד לאפילפסיה עשויה להיות השפעה מסוימת על הזיכרון שלהם, זו לא בעיה שהם לא יכולים להתגבר עליה. אנשים רבים עם אפילפסיה ממשיכים לחיות חיים מוצלחים, עם עבודות ומערכות יחסים מצוינות. עלינו לעודד אותם ולהודיע ​​להם שהם יכולים להגשים את החלומות שלהם.

לסיכום, יש קשר בין אפילפסיה לזיכרון, אבל זה לא אומר שאפילפסיה תגרום לך לאבד את הזיכרון. במקום זאת, עלינו לפעול באופן אקטיבי כדי להקל על הסימפטומים ולשפר את כישורי הזיכרון של חולי אפילפסיה, ובכך לעזור להם להימלט מהשפעת המחלה ולחיות חיים פעילים, בריאים ומוצלחים. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגדלת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכולה גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

ל-ASD הופעת ילדות מוקדמת והתקדמות לכל החיים. זה מאופיין במיומנויות חברתיות לקויות, ליקויים בתקשורת, כמו גם התנהגויות סטריאוטיפיות [111]. ה-ECS ממלא תפקיד משמעותי ב-ASD. סקירה של תפקיד ה-ECS באוטיזם מצאה כי איתות אנדוקנבינואידים ממלא תפקיד מפתח בבריאות האדם ובמצבי מחלות רבים של מערכת העצבים המרכזית [112].

עם זאת, יש ספרות מוגבלת, פרה-קלינית וקלינית, על תפקידם של CB2Rs ב-ASD. CB2Rs זוהו גם כמטרה אפשרית לאוטיזם במחקר ראשוני. ואכן, במחקרים הקודמים שלנו, במוח הקטן של BTBR T + tF/J, מודל עכבר של ASD, דיווחנו על רמה מוגברת של ביטוי CB2A mRNA, אך לא של ה-CB2BR, איזופורמים של תמלול גנים [15].

מחקר מבוקר של ASD שנערך על ילדים אוטיסטים הראה שביטוי גנים ל-CNR2 אך לא ל-CNR1 היה מווסת למעלה בתאי דם חד-גרעיניים (PBMCs). התוצאה הצביעה על כך שביטוי גן CNR2 היה גבוה יותר באופן משמעותי אצל אנשים עם ASD בהשוואה לבקרות. בנוסף, ביטוי הגנים של אחד האנזימים האחראים לסינתזה של האנדוקנבינואידנמיד (NAPE-PLD) היה נמוך משמעותית אצל אנשים עם ASD.

זה יכול היה לגרום לעלייה ב-CB2Rs כתוצאה מירידה בסינתזה של AEA, מה שאולי מעיד על ירידה בגוון ECS ב-ASD [113]. אמנם קיים קשר רב-גורמי ומקובל בין ECS ל-ASDs, אך אין סמנים ביולוגיים מוצקים. אחרים משתכנעים יותר ויותר שטיפול בקנאביס רפואי עשוי להניב סמנים ביולוגיים המגיבים לקנאביס וכי ECS עשוי להשתנות במחלות ASD. עם זאת, החקירות שלנו באמצעות BTBR T + tF/J ומודלים פרה-קליניים אחרים של עכברים מסתמכים על אפיון של שינויים התנהגותיים [15].

יש מחסור במחקר בסיסי וקליני, למרות שמחקרים קודמים שלנו עשויים לתמוך בפיתוח של קנבינואידים המכוונים לרכיבי ECS. יש תמיכה לדעה כזו, שכן רכיבי ה-ECS מספקים מטרות נוירו-אימונומודולטוריות של CB2R עבור ASDs [114].

חשוב לערוך יותר מחקר בסיסי וקליני, וניסויים עשויים לפענח את האטיולוגיה של מחלות ASD, הכוללות לא רק גורמי סיכון רב-גנטיים אלא גם גורמי התפתחות נוירו-סביבתית ברחם. עם הידע הגובר על שינוי ה-ECS ב-ASD, ההקלה הראשונית של תסמיני ASD דורשת ניסויים כדי לוודא את השימוש בקנאביס וקנבינואידים המווסתים את ECS ב-ASD.

4.1.6. CB2R-ECS בהפרעות אכילה

ידוע היטב כי ה-ECS מווסת את התיאבון - בסיס לשימוש נוסף בקנבינואידים למניעת קצ'קסיה של AIDs - ומווסת את חילוף החומרים של גלוקוז בלבלב ובכבד. "סוכרת" מתייחס לקשר בין סוכרת להשמנה.

אפילו אם חשב שהגורם המוביל להפרעה מטבולית זו הוא אורח חיים לקוי, סוכרת קשורה בחלקה לאיתות ECS בשומן ובחילוף החומרים. זה מצביע על כך שחוסר הוויסות של ה-ECS של המעי ורמות ה-PCB המשתנות קשורים להשמנה ותסמונת מטבולית. התפקידים הפיזיולוגיים של ה-ECS במערכת העיכול (GIT), אדיפוגנזה, וליפוגנזה מספקים קשר גובר בתפקוד לקוי של ה-ECS עם השמנת יתר. , תסמונת מטבולית והפרעות אחרות בפריפריה.

הפרעות האכילה הנפוצות ביותר arenorexia nervosa (AN) ובולימיה נרבוזה (BN), המציגות התנהגות אכילה חריגה שבדרך כלל גורמות להגבלת מזון חמורה עם אפיזודות של זלילה והקאות, ללא שינויים משמעותיים במשקל הגוף ב-BN וירידה דרמטית במשקל הגוף. AN [111].

הוכח כי ה-eCBs ההיפותלמי מווסתים את התנהגות האכילה בבעלי חיים ובבני אדם, ובכך מצביעים על התפקיד של ה-ECS בפתופיזיולוגיה של הפרעות אכילה [115,116]. במחקר שנערך על 20 נשים עם AN, 23 נשים עם BN ו-26 נשים בריאות, נבדקו רמות הביטוי של CB1R ו-CB2R. המחקר לא מצא הבדלים ברמות CB2R mRNA בדם של חולי AN ו-BN בהשוואה לביקורות, ללא הבדל משמעותי בין שתי הקבוצות [117,118].

עד כה, יש רק מחקר אחד על הקשר הגנטי האנושי כדי לזהות אם ה-CNR2gene מעורב בהפרעות אכילה [119]. בסך הכל השתתפו במחקר 204 אנשים עם הפרעות אכילה (94 AN ו-111 BN) ו-1876 מתנדבים יפנים בריאים.

נמצא שפולימורפיזם אנונימי של CNR2 קשור ל-AN וגם ל-BN. האלל R נפוץ באופן משמעותי יותר באנשים עם הפרעות אכילה מאשר בבקרות, על פי הממצאים. יתר על כן, לא היה שינוי בתדירות האללים בין חולים עם AN ו-BN כאשר הם הופרדו. המחקרים מדגימים קשר בין CB2Rs והפרעות אכילה כאשר הם נכללים יחד, אך יש צורך במחקר נוסף כדי לאשש ממצאים אלה.

4.2. תפקיד פוטנציאלי של CB2Rs בהפרעות נוירולוגיות ונוירודגנרטיביות

4.2.1. CB2R-ECS במחלת אלצהיימר (AD)

בגלל התפקיד המגן העצבי של CB2R בהפרעות במערכת העצבים המרכזית עם סמנים ביולוגיים דלקתיים, יש עניין והתמקדות בפוטנציאל של מיקוד CB2Rs במחלת אלצהיימר (AD) במספר מודלים של בעלי חיים של AD. AD מאופיין בהצטברות לא תקינה של עמילואיד (A) בפלאקים סניליים במוח, הגורם לפגיעה קוגניטיבית, אובדן זיכרון ושינויים התנהגותיים עקב ניוון עצבי ודלקת [120].

מחקרים מראים כי הוכח כי ה-ECBs מפחיתים את הפעלת המיקרוגליה הנגרמת על ידי A ודלקת עצבית [121-123]. לאחרונה, CB2Rs משכו תשומת לב בחקירת AD בגלל הביטוי שלהם בתאי מערכת החיסון והביטוי המוגבר שלהם במהלך דלקת. מחקרים הראו שיש ביטוי מוגבר של CB2Rs ברקמת המוח בחולי AD ומודלים של עכברים המבטאים משתנים פתוגניים של חלבון הקדם עמילואיד (APP) [121,124,125].

מחקרים קודמים מצאו שהמחיקה הגנטית של CB2Rs הגבירה את צביעת Iba1 והחריפה את שקיעת A42 ופלאק מסיס [126], מה שרומז ש-CB2Rs ממלאים תפקיד מפתח במניעת פתולוגיה עמילואידפלאק בAD [127]. בעכברים, מתן JWH-133 שיפר פגיעה קוגניטיבית, עיכב דלקת עצבית ולחץ חמצוני, הפחית היפר-פוספורילציה של טאו, גרם להרחבת כלי דם [128,129], והגברת ספיגת הגלוקוז, מה שמעיד על כך שניתן להשתמש באגוניסטים של CB2R כנואוטרופיים [130].

מחקר שנערך לאחרונה העריך את התפקיד של AEAanalog-N-linoleyltyrosine (NITyr) בעכברי APP/PS1 המחקים את מודל AD הראה כי NITyr הגן על נוירונים מפני פציעת A, המתווכת בעיקר על ידי ה-CB2Rs [131]. מעניין לציין Rivas-Santisteban et al. [132] הוכיח שהפעלת CB2R הקהה את האיתות המתווך על ידי קולטן NMDA בנוירונים ראשוניים בהיפוקמפוס ממודל APPSw/Indmice של AD, מה שמרמז על תפקיד של CB2Rs בפתוגנזה של AD. בנוסף, בעכברי ADmodel, הפעלת CB2R על ידי JWH-015 נמצאה כמשפרת יכולות זיהוי אובייקטים חדשות תוך ויסות של דלקת עצבית בתיווך מיקרוגליה ומורכבות דנדרטית באופן ספציפי לאזור (Li et al., 2019) [133] .

מתן פרנטרלי של 1-((3-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) carbonyl) piperidine (MDA7), אגוניסט סלקטיבי חדש ל-CB2R, עיכב את ההפעלה של תאי מיקרוגליה ואסטרוציטים, הוריד את רמת הביטוי של CB2R, הגביר את הפינוי של A, ושיפר את ההכרה והזיכרון בדגמי AD של מכרסמים [134,135]. במגוון in vitro ו-in מודלים של vivo AD, הפעלת CB2R הפחיתה את רמות הגורמים הנוירוטוקסיים ומתווכים מעודדי דלקת המיוצרים על ידי אסטרוציטים תגובתיים ותאי מיקרוגליה, עוררה שגשוג והגירה של מיקרוגליה והורידה את רמות A [136-138].

למרות כמות גדולה של עדויות למעורבות של CB2Rs בהפחתה ועיבוד A במודל עכבר של AD, קשה לקבוע את הערך הטיפולי של תרופות מבוססות קנאביס ב-AD [139]. כמה דיווחים מראים שעכברים עם מחסור ב-CB2R הראו הפחתה בתאי מיקרוגליה ומקרופאגים, רמות ביטוי מופחתות של ציטוקינים פרו-דלקתיים במוח, ירידה בריכוזים של מסיס A 40/42 ושיפור בליקויים קוגניטיביים ולמידה [121]. בכמה מחקרים קליניים, ישנם דיווחים סותרים על הפוטנציאל של ליגנד CB2R ב-AD, ונדרש מחקר נוסף כדי לקבוע את התפקיד הפוטנציאלי של CB2Rs בבני אדם ובמודלים של AD.

4.2.2. CB2R-ECS במחלת פרקינסון (PD)

מחקרים קודמים הצביעו על שינויים ב-ECS במיוחד עם האינטראקציה של המערכת הדופמינרגית ו-eCBs בגרעיני הבסיס הקשורים להפרעות בתנועה, אחד מסימני ההיכר של מחלת פרקינסון (PD). PD היא הפרעת תנועה המאופיינת בניוון של נוירונים דופמינרגיים, שגורמת להפרעה בתפקוד מוטורי [140,141].

התקדמות המחלה מאופיינת בדלקת דרך הפעלת מיקרוגליה [142] ועלייה בציטוקינים [143,144]. עדויות מצטברות מצביעות על כך שקיים פוטנציאל חזק ל-ECS לספק הגנה עצבית נגד הפרעות ניווניות אוכרוניות חריפות [145-149]. רמות CB2R עלו באופן משמעותי במודלים של בעלי חיים של PD ומחקרים שלאחר המוות של חולי PD, ועלייה זו תואמה באופן מובהק עם עלייה בהפעלה של מיקרוגליה, מה שמצביע על התפקיד האפשרי של CB2Rs ב-PD [61,150]. מחקרים הראו ירידה בוויסות של CB2Rs ב-substantia nigraand hippocampus שלושה שבועות לאחר הזרקת 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,{16}}tetrahydropyridine (MPTP) בעכברים עם תסמונת פרקינסון הנגרמת על ידי MPTP.

בנוסף, הוכח כי AM1241, אגוניסט CB2R סלקטיבי זה, מחדש את נוירוני ה-DA לאחר ההשפעה הנוירוטוקסית של טיפול ב-MPTP [145]. יתר על כן, עכברים חסרי CB2R הראו הפעלה מוגברת של תאי מיקרוגליה והידרדרות הרבה יותר אינטנסיבית של נוירונים ניגרליים המכילים טירוזין הידרוקסילאז (TH) במודלים של בעלי חיים של PD [150], אשר תמכו בתפקיד הפוטנציאלי של הגנה על העצבים של CB2Rs. במודלים של PD של בעלי חיים, ∆9-THCV, אגוניסט CB2R, הפחית את העיכוב המוטורי שנגרם על ידי 6-הידרוקסידופמין (6-OHDA) ואובדן נוירונים חיוביים ל-TH שנגרם על ידי 6-נגע OHDA בגוף substantia nigra לאחר מתן אקוטי וכרוני, בהתאמה. עם זאת, CB2Rs היו מווסתים בצורה גרועה ב-substantia nigra של החולדות בתגובה ל-6-OHDA.

לעומת זאת, ה-substantia nigra של עכברים שהוזרק עם ליפופוליסכריד (LPS) הפגין ויסות-על גדול יותר של CB2Rs. המחברים מציעים כי ∆9-THCV גרם לשימור של נוירונים חיוביים ל-TH, כנראה באמצעות מעורבות של CB2Rs [151]. במחקר אחר, ההשפעה המגנה של JWH-015 נגד ניוון ניגרוסטריאטלי המושרה על ידי MPTP ודיכוי ההפעלה/הסתננות של מיקרוגליה באמצעות הפעלת CB2Rs [152] היו מעורבים. בנוסף, דיווחים מראים ש-BCP הפחית מתח חמצוני ודלקת עצבית, חסם גליוזיס ושחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים והוריד את הניוון הניגרוסטריאטלי במודל חיה המושרה על ידי רוטנון (ROT) של PD [153].

בדומה למחקרים הפרה-קליניים, מחקרים קליניים חשפו כי הביטוי של CB2Rs בתאי מוח שונים מווסת עלייה בחולי PD. מחקר אחד הראה ש-CB2Rs גבוהים בתאי מיקרוגליה שגויסו ומופעלים באתרים פגועים ב-substantia nigra של חולי PD בהשוואה לנבדקי ביקורת [150]. במחקר אחר, החוקרים הבחינו כי CB2R נמצא בנוירונים המכילים TH ב-substantia nigra ברמות נמוכות משמעותית בחולי PD בהשוואה לביקורות [154]. לפיכך, CB2Rs עשוי להיות יעד תרופתי מבטיח להקלת תסמיני פרקינסון ולהאטת התפתחות המחלה במחלת פרקינסון.

4.2.3. CB2R-ECS במחלת הנטינגטון

מחלת הנטינגטון (HD) היא מחלה ניוונית נוירו-דגנרטיבית הנגרמת על ידי התרחבות של טריפלט CAG (ציטוזין-אדנין-גואנין) בגן המקודד לחלבון הנטינגטין (Htt), מה שמוביל לירידה קוגניטיבית ולתנועות מוטוריות חריגות (כוריאה) [1,155 ]. נכון לעכשיו, אין טיפול יעיל ל-HD, והצורך ביעדים טיפוליים חדשים עולה [1]. מכיוון שה-ECS מצוי בשפע בגרעיני הבסיס, להפעלה או לעיכוב של מסלול האותות של ECS עשויה להיות השפעה גדולה על התגובות המוטוריות [156], ו-CB2R מתגלה כיעד טיפולי חדש לטיפול ואבחון מוקדם של HD [157]. במודל העכבר הטרנסגני R6/2, CAG באורך חוזר Huntingtonchorea, הוכח כי ביטוי CB2R מוגבר בהיפוקמפוס, במוח, בסטריאטום ובמוח הקטן [158].

מחקרים מצאו גם שעכברים חסרי CB2R היו רגישים יותר למלונאט מאשר קבוצת הביקורת. בנוסף, עכברים חסרי CB2R הפגינו הופעה מוגברת של ליקויים מוטוריים וחומרה מוגברת [159,160]. הביטוי של CB2R גדל במיקרוגליה סטריאטלית במודל עכבר טרנסגני של HD וחולים. בנוסף, האבלציה הגנטית של CB2R החמירה את ה-HD, ומתן אגוניסטים סלקטיביים של CB2R הפחית את הניוון העצבי הסטריאטלי באמצעות microglialactivation [161]. יחד, CB2Rs עשוי להיות מטרה פוטנציאלית, ותרכובות המפעילות CB2R באופן סלקטיבי עשויות לשמש כסוכן טיפולי פוטנציאלי בטיפול ב-HD.

4.2.4. CB2R-ECS בטרשת נפוצה

טרשת נפוצה (MS) היא הפרעה אוטואימונית המאופיינת בדלקת, ניוון עצבי ודמיילינציה של נוירונים ללא טיפול יעיל [162], ומחקרים הראו את התפקיד של CB2Rs במצבים דלקתיים הקשורים לטרשת נפוצה [157,163]. הפעלה של מיקרוגליה הייתה קשורה ל-CB2R ביטוי יתר במודל חיה ניסיוני של טרשת נפוצה אוטואימונית (EAE) [164]. HU-308, האגוניסט הסלקטיבי של CB2R, גם הפחית באופן דרמטי את תסמיני ה-EAE, אובדן אקסונלי והפעלה של מיקרוגליה במתן דרך הפה [165]. O-1966, אגוניסט של CB2R, נמצא גם כמפחית את פלישת התא החיסוני, מפחית את גלגול התאים הלבנים והיצמדותם למיקרו-כלי מוח, ומשפר את התפקוד הנוירולוגי בעקבות עלבון בהתקדמות ה-EAE [166].

מחקר נוסף שנערך באמצעות מודלים של בעלי חיים של EAE הראה ש-BCP מעכב באופן משמעותי תאי מיקרוגליה, לימפוציטים CD4+ ו-CD8+ T וציטוקינים, מפחית את האקסונלדמיאלינציה ומווסת את האיזון החיסוני Th1/Treg באמצעות הפעלת CB2Rs [167] . Maresz et al. [164] גם דיווח שביטוי CB2R על ידי תאי T אנצפליטוגניים הפחית את הדלקת הקשורה ל-EAE. יתר על כן, במהלך EAE, תאי T חסרי CB2R ב-CNS הראו אפופטוזיס מופחת, התפשטות מוגברת וייצור מוגבר של ציטוקינים דלקתיים, וכתוצאה מכך מחלה קלינית קשה. הדה-מיילינציה העצבית המרכזית המתרחשת בטרשת נפוצה, היא מודל חיה נוסף של טרשת נפוצה [168]. בעכברי TMEV-IDD, אגוניסטים CB1R ו-CB2R הראו יתרונות קליניים משופרים באמצעות מנגנונים אימונומודולטורים ואנטי דלקתיים [169,170], המהווה עדות נוספת לתפקידם של CB2Rs בטרשת נפוצה. מחקרים שלאחר המוות ומחקרים קליניים הראו גם את המעורבות של CB2Rs בטרשת נפוצה. קשר בין פולימורפיזם CB2R rs35761398 (Q63R) לטרשת נפוצה נמצא במחקר שנערך על סך של 100 חולי MS איראניים ו-100 חולי ביקורת בריאים [171].

עדויות מצביעות על כך שחולי טרשת נפוצה הראו ביטוי CB2 מוגבר באופן משמעותי בתאי B, אך לא בתאי T או NK [172]. Yiangouet al. [173] הצביע על רמה גבוהה יותר של תאי מיקרוגליה בדגימות של חוט השדרה שלאחר המוות. עדויות גילו כי לימפוציטים T, אסטרוציטים, ושני תאי מיקרוגליה פרי-ווסקולריים ופעילים, נצפו גם לבטא CB2Rs ברקמות מוח שלאחר המוות מתורמי טרשת נפוצה [174]. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-CB2Rs ממלאים פונקציה נוירו-פרוטקטיבית בפתולוגיה של טרשת נפוצה, והכוונה ל-CB2Rs יכולה לסייע בניהול תסמינים ובעיות נוירולוגיות בחולי טרשת נפוצה.

4.2.5. CB2R-ECS בטרשת צדדית אמיוטרופית

טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) היא מחלה ניוונית הפוגעת בקורטקס, בגזע המוח ובנוירונים המוטוריים של חוט השדרה. ההידרדרות של הנוירונים המוטוריים העליונים והתחתונים הן התכונה העיקרית של התקדמות המחלה [121,175]. מעורבותם של CB2Rs ב-ALS הוכחה על ידי מחקרים שונים. הפחתה בניוון מוטורי ושמירה על התפקוד המוטורי ב-ALS נצפתה לאחר הפעלה סלקטיבית של CB2Rs בבעלי חיים [176-178]. מחקרים על עכברים מהונדסים של TDP-43 ודגימות שלאחר המוות הראו שיש וויסות-על של CB2Rs בתאי מיקרוגליה פעילים [173,179]. מחקרים הראו גם כי מרווח ההישרדות לאחר הופעת ALS גדל ב-56% לאחר מתן האגוניסט CB2R AM1241, החל בהופעת הסימפטומים [176]. בנוסף, Kim et al. [177] דיווחו על הפחתה בסימני התקדמות המחלה כאשר AM1241 ניתנה לאחר הופעת הסימנים בעכברים טרנסגניים מסוג עכבר anALS (hSOD1(G93A). מחקר נוסף שנעשה כדי להעריך את ההשפעה הנוירו-מגן של התרופה מבוססת פיטוקנבינואידים Sativex® באמצעות SOD1G93A , מודל ניסיוני של ALS, הראה עלייה משמעותית של CB2Rs [180]. כל העדויות הללו מצביעות על כך ש-CB2R ממלא תפקיד במניעת התקדמות ALS. לכן, CB2Rs עשוי להיחשב יעד מבטיח לגישות טיפוליות ב-ALS.

4.2.6. CB2R-ECS באפילפסיה

אפילפסיה היא מחלה נוירולוגית שכיחה, הפוגעת ביותר מ-70 מיליון אנשים ברחבי העולם. התרופות האנטי-אפילפטיות הזמינות כיום אינן מסוגלות לשלוט בהתקפי אפילפסיה ברוב החולים [181], ומכאן שיש צורך ביעדים טיפוליים חדשים לתרופות אנטי-אפילפטיות יעילות. ישנן עדויות על תפקידה של חוסר אפילפסיה של ECS [182,183], ומחקרים הראו כי CBD היה יעיל בטיפול בהתקפי אפילפסיה במחקרים פרה-קליניים [184] וקליניים [185,186]. תפקידם של CB2Rs בהתקפי אפילפסיה תועד במחקרים אחרים [33,187]. מחקר הראה שהאנטגוניסט הסלקטיבי של CB2R AM630 עיכב עלייה הנגרמת על ידי פלמיטויל אתנולמיד (PEA) בהשהיה של התחלת התקף והפחית את משך ההתקפים במודל התקפי עכברושים חריפים של pentylenetetrazol (PTZ) [188]. בנוסף, מתן BCP נמצא כדי לשפר את פעילות ההתקפים במודל עכבר [189]. למרות העדויות המראות את תפקידם של CB2Rs בשליטה על התקפים בבעלי חיים, מחקרים מעטים מצאו קשר אפשרי בין ההפעלה של CB2Rs ובקרה על התקפים. במחקר שבו נעשה שימוש ב-HU-308, אגוניסט סלקטיבי של CB2R, HU-308 לא הראה השפעה נגד התקפים, ו-AM630 כן הגביר את חומרת ההתקפים [190]. יתר על כן, האגוניסט CB2R AM1241 הגביר את עוצמת ההתקפים בדגם PTZ [191], ו-AM630 ו-SR144528 יכולים להגביר את הרגישות להתקפים [190]. מחקרים שעשו שימוש בעכברים שעברו מניפולציה גנטית גילו כי עכברי נוקאאוט CB2R מראים רגישות מוגברת לדפילפטיה, והפחתה בפעילות CB2R קשורה לרגישות מוגברת [192]. יחד, עדויות מצטברות תומכות במעורבות של CB2Rs בפתופיזיולוגיה של התקפים אפילפטיים. הביטוי המוגבר של CB2Rs במוח במהלך מצבי מחלה שונים כולל אפילפסיה הופך אותם למטרה חשובה להגנה עצבית, ומכאן ש-CB2Rs עשוי לשמש יעד אפשרי לטיפול באפילפסיה.

4.2.7. CB2R-ECS בפגיעה מוחית טראומטית

פגיעה מוחית טראומטית (TBI) נגרמת על ידי פגיעה מכנית של המוח שגורמת להיווצרות של המטומה שבסופו של דבר מובילה לסיבוכים ארוכי טווח ולמוות [193]. עדויות מראות את המעורבות של CB2Rs באפנון הפתופיזיולוגיה של TBI. מחקרים המשתמשים ב-CB2R אגוניסט, O-1966, בעכברים עם TBI הצביעו על כך שהמתן של O-1966 החליש את ההפרעה במחסום הדם-מוח ואת היווצרות העצבים [194], וגרם להשפעות נוירו-הגנה חריפות [195] , תמיכה בתפקיד של CB2Rs בניהול TBI. ישנם גם דיווחים המראים עלייה בביטוי של CB2Rs בעכברים עם TBI הקשורים לחסרים נוירולוגיים בצקת. במחקר זה, המחברים מצאו מתאם חיובי בין הביטוי של CB2Rs ו-TBI [59]. במחקר אחר שמטרתו להעריך את ההשפעות הפוטנציאליות של אגוניסטים CB2R, HU-910ו-HU-914, ב הפתופיזיולוגיה של TBI בעכברים, Magid et al. [196] הדגים הגנה עצבית מוגברת והתאוששות נוירו-התנהגותית. במחקר שנערך לאחרונה, האגוניסט הסלקטיבי של CB2R, JWH133, הגן על פגיעה בחומר הלבן באמצעות איתות PERK במודל חולדה של פגיעה מוחית טראומטית [197].

5. מסקנות ונקודות מבט טיפוליות עתידיות

ההפרכה של המיתוס לפיו CB2Rs נמצאים רק ב"פריפריה" והיעדר השפעות משכרות של קולטנים אלה הגבירו באופן משמעותי את העניין בחקירת הקולטנים הללו כמטרה טיפולית בהפרעות נוירופסיכיאטריות ונוירודגנרטיביות. נכון לעכשיו, איננו יכולים להיות מרוצים לחלוטין מהטיפולים היעילים בחלקם עבור רוב ההפרעות הללו, ומכאן שיש צורך במחקר נוסף עבור מטרות טיפוליות חדשות המשתמשות באסטרטגיות חדשות, כולל בינה מלאכותית (AI), שעשויות להיות חיזוי טוב יותר ותוצאות טיפוליות עם מינימום השפעות שליליות.

ההתפוצצות המהירה של מחקר הקנבינואידים עשויה גם לשנות את הנוף הנוכחי על ידי שימוש בטכנולוגיות in vitro ו-in vivo שישפרו את ההבנה שלנו לגבי התפקיד הפוטנציאלי של CBRs בהפרעות נוירופסיכיאטריות ונוירודגנרטיביות. למרות ההתקדמות האחרונה, הנסיגה של מעכב ה-FAAH במהלך ניסויים קליניים וההשפעות השליליות הנובעות מהאנטגוניסט CB1R נגד השמנת יתר חוללו גישות זהירות בניסויים קליניים. זה מעודד שניסויים קליניים המכוונים ל-CB2R, ואישור מינהל המזון והתרופות (FDA) של נביקסימולים להתקפי אפילפסיה, הופכים את מרכיבי המיקוד של ה-CB2R-ECS לאסטרטגיה תרופתית.

הממצאים הכלולים בסקירה זו הראו ש-CB2Rs מתבטאים מאוד בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות ונוירו-דגנרטיביות, ושלליגנדים סלקטיביים של CB2R יש השפעות מבטיחות על ניהול סימפטומטי של הפרעות אלו. נדרשים מחקרים נוספים כדי להעריך את המעורבות של CB2Rs בהפרעות אלה תוך שימוש בכל מגוון הכלים הזמינים ללימוד ה-CB2Rs והליגנדים הסלקטיביים שלהם במודלים של בעלי חיים כמו גם בניסויים קליניים מבוקרים. מחקרים עתידיים כאלה חייבים לכלול פרופילים תרגום וקליניים ומודלים in vivo ו-in vitro המבטאים CB2Rs אנושיים. יתר על כן, הערכה מדוקדקת של תופעות הלוואי הקשורות לטיפול כרוני בליגני CB2R תספק תובנות נוספות לגבי התפקיד הפוטנציאלי של CB2Rs בוויסות תפקודים נוירו-פיזיולוגיים והתנהגותיים. העניין המחקרי הגובר ב-eCBome, ההפרעות בוויסות שלו, רמות שונות של eCBs ותגליות של פולימורפיזמים גנטיים קשורים מספקים מטרות להתערבות טיפולית בהפרעות נוירופסיכיאטריות ונוירודגנרטיביות. אכן, הצפיפות של קולטני eCB ורמות eCBs הוצעו כסמנים ביולוגיים אפשריים בהפרעות נוירופסיכיאטריות.

עם ההוכחות המתגברות לכך ש-CB2Rs מעורבים במוח, התפקיד התפקודי של הציר הנוירו-אימוני CB2R באיתות פתופיזיולוגי בהתפתחות הפרעות פסיכיאטריות מחייב חקירה נוספת. ראוי לציין גם שהקביעה של מבני הגביש של CB1R ו-CB2R חושפת יחסי ין-יאנג ופרופיל תפקודי של אנטגוניזם CB2R לעומת אגוניזם CB1R [43,133,198]. זה מדגיש תחום נוסף שבו נראה ש-CB1R ו-CB2R יעבדו הן באופן עצמאי ו/או בשיתוף פעולה, וזה ייהנה מפיתוח יישומים רפואיים קריטיים. ישנן מגבלות וחששות לגבי השימוש ב-CB2Rmedication להפרעות נוירולוגיות, שכן הן מתבטאות בשפע בפריפריה ועשויות להיות להן תופעות לוואי היקפיות, בעוד שהן עשויות להיות שימושיות בהפרעות במערכת העצבים המרכזית הקשורות לדלקת עצבית. 

יש להדגיש כי מניפולציה פרמקולוגית או גנטית ישירה של ה-ECS עשויה לייצר אפקט שונה מאלה המיוצרים על ידי פיטוקנבינואידים. יתר על כן, מחקר שמעריך את התרכובות הרבות בקנאביס, יחד עם טרפנים ופלבנואידים, יוסיף להבנתנו את ההפרעות הנוירו-פסיכיאטריות והנוירוניווניות הטבעיות של eCBomein ויתרום לסמנים ביולוגיים חדשים ולסוכנים טיפוליים.

תרומות מחבר: BGK חיפש בספרות וכתב את הטיוטות הראשונות והבאות של כתב היד. ESO פיקחה ותיקנה את כתב היד. ח"י וי"ח סייעו בחקר הספרות ובכתיבת כתב היד. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: אוניברסיטת Yamanashi והמכון המטרופוליטן של טוקיו למדע רפואי תמכו בעבודה ובמחקר שיתופי של ד"ר אישיגורו וד"ר הוריוצ'י. המחקר בקבוצה של ד"ר Onaivi יחד עם ד"ר Berhanu Kibret נתמך על ידי מענק NIAAA-NIH AA027909, אוניברסיטת וויליאם פטרסון, והדקאן של CoSH, ד"ר Venkat Sharma. קרנות CoSH תומכות בסטודנטים ובמתקן המעבדה לבעלי חיים.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית: לא רלוונטי.

הצהרת הסכמה מדעת: לא רלוונטי.

הצהרת זמינות נתונים: לא רלוונטי.

ניגודי עניינים: המחברים מצהירים כי אין ניגוד עניינים אפשרי.

קיצורי מילים

6-OHDA, 6-הידרוקסידופמין; AC, adenylyl cyclase; AD, מחלת אלצהיימר; AEA, אננדמיד; AI, בינה מלאכותית; ALS, טרשת צדדית אמיוטרופית; AN, אנורקסיה נרבוזה; APP, חלבון מבשר עמילואיד; ASD, הפרעת הספקטרום האוטיסטי; A , -עמילואיד; BCP, -caryophyllene;BN, בולימיה נרבוזה; CB1R, קולטן קנבינואיד מסוג 1; CB2R, קולטן קנבינואיד מסוג 2; CBD, קנבידיול; CMS, מתח קל כרוני; מערכת העצבים המרכזית, מערכת העצבים המרכזית; CPP, העדפת מקום מותנה; D1Rs, קולטני דופמין סוג 1; EAE, אנצפלומיאליטיס אוטואימונית; eCBome, אנדוקנבינואידום; eCBs, אנדוקנבינואידים; ECS, מערכת אנדוקנבינואידית; ERK, 1/2extracellularsignal-regulated kinase; FDA, ניהול מזון ותרופות; GIT, מערכת העיכול; GPCRs, G-protein coupled receptors; HD, מחלת הנטינגטון; JNK, Jun N-terminal protein kinase; קיר,מתקן את זרמי האשלגן פנימה; LPS, ליפופוליסכריד; MAPK, proteinkinase המופעל על ידי מיטוגן; MDA7, 1-((3-בנזיל-3-מתיל-2,3-דיהידרו-1-בנזופראן-6-יל) קרבוניל) פיפרידין; MPTP,1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6-טטרהידרופירידין; טרשת נפוצה, טרשת נפוצה; NAc, nucleus accumbens; NITyr, N-linoleyltyrosine; NMDA, N-methyl-D-aspartate; PD, מחלת פרקינסון; PEA, palmitoylethanolamide; PI3K, phosphoinositide 3-קינאז; PPI, עיכוב טרום דופק; PTZ, pentylenetetrazol;ROT, רוטנון; TBI, פגיעה מוחית טראומטית; TH, טירוזין הידרוקסילאז; TMEV- IDD, Theiler murineencephalomyelitis virus-induced disease demyelinating; VTA, אזור טגמנטלי גחון; ∆9-THC,Delta-9-טטרהידרוקנבינול.

הפניות

1. Basavarajappa, BS; שיבקומר, מ.; ג'ושי, ו'; Subbanna, S. מערכת אנדוקנבינואידית בהפרעות נוירודגנרטיביות. J.Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. האנדוקנבינואידום כמצע לפעולה פיטוקנבינואידית לא אופורית וחוסר תפקוד של מיקרוביום המעי בהפרעות נוירופסיכיאטריות. דיאלוגים קלינ. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. פרטווי, ר"ג; Ross, RA קולטני קנבינואידים והליגנדים שלהם. פרוסטגלנדינים לוקות. אסנט. שמן. Acids 2002, 66, 101–121. [CrossRef] [PubMed]

4. סקוטר, אל"י; אבוד, אני; Glass, M. המערכת האנדוקנבינואידית היא יעד לטיפול במחלות נוירודגנרטיביות. בר. J.Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. מונרו, ש.; תומאס, KL; אבו-שער, מ. אפיון מולקולרי של קולטן היקפי לקנבינואידים. טבע 1993, 365,61–65. [CrossRef]

6. גליג, ש.; מרי, ש.; Marchand, J.; דוסוסוי, ד.; Carrière, D.; קריון, פ.; בואבולה, מ.; שייר, ד.; LE פרווה, ג'; Casellas, P. ביטוי של קולטני קנבינואידים מרכזיים והיקפיים ברקמות חיסון אנושיות ותת אוכלוסיות לויקוציטים. יורו J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. בראון, SM; וויגר-מילר, י. Mackie, K. שיבוט ואפיון מולקולרי של קולטן הקנבינואידים של חולדה CB2. Biochim.Biophys. Acta (BBA) Gene Struct. Expr. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. גריפין, ג'; Wray, EJ; טאו, ש; מקאליסטר, SD; רורר, WK; אונג, מ.; מרטין, BR; Abood, ME הערכת האנטגוניסט הסלקטיבי לקולטן קנבינואיד CB2, SR144528: עדות נוספת להיעדר קולטן קנבינואיד CB2 במערכת העצבים המרכזית של חולדה. יורו J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [CrossRef]

9. פוסו, א.; Huffman, JW מיקוד לקולטן הקנבינואיד CB2: מודלים וקובעים מבניים של ליגנים סלקטיביים CB2.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [CrossRef]

10. ברוסקו, א.; Tagliaferro, P.; סאז, ט.; Onaivi, ES לוקליזציה פוסט-סינפטית של קולטני קנבינואידים CB2 בהיפוקמפוס החולדות. סינפסה 2008, 62, 944-949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com