תובנות חדשות ומיקוד טיפולי פוטנציאלי של קולטני קנבינואידים CB2 בהפרעות במערכת העצבים המרכזית חלק 1

תַקצִיר:

המערכת האנדוקנבינואידית (ECS) נמצאת בכל מקום ברוב הרקמות האנושיות ומעורבת בוויסות בריאות הנפש. כתוצאה מכך, חוסר הוויסות שלו קשור להפרעות נוירופסיכיאטריות ונוירודגנרטיביות.

המערכת האנדוקנבינואידית היא מערכת של חומרים המצויים בגוף האדם הדומה בהרכבה לקנאביס, ומכאן שמה. למערכת זו תפקידים חשובים במערכת העצבים, לרבות שמירה על איזון הגוף, שליטה ברגשות, הקלה על כאבים ועוד. יחד עם זאת, מחקרים מראים כי המערכת האנדוקנבינואידית קשורה קשר הדוק גם לביצועי הזיכרון.

המערכת האנדוקנבינואידית מעורבת בוויסות חילוף החומרים ובוויסות הנוירוטרנסמיטורים. למערכת האנדוקנבינואידית יש השפעה מסוימת על הדרך, המהירות והזמן שבו נוירונים במוח מעבירים מידע. תפקידו העיקרי הוא לאזן את הוויסות של איברים שונים בגוף. במילים אחרות, כאשר הומאוסטזיס בגוף מופרע, אנדוקנבינואידים נכנסים כדי לעזור לגוף לחזור למצב של שיווי משקל. מאפיין זה יכול לבוא לידי ביטוי גם בזיכרון האנושי.

מחקרים מראים כי קנבינואידים ותהליך התחדשות העצבים קשורים קשר הדוק. לכן, אצל אנשים עם מערכת אנדוקנבינואידית שלמה, תאי המוח ישתקנו וישחזרו מידע מהר יותר, וזמן ההישרדות של תאי המוח עשוי גם להתארך. במקרה זה, עיבוד וזיכרון מידע שונים של אנשים ישתפרו במידה מסוימת.

במקביל, למערכת האנדוקנבינואידית יש גם תפקיד מסוים בתיאום תפיסת המרחב-זמן האנושית ואחסון זמן קצר טווח. מחקרים מראים כי לאנדוקנבינואידים ממלאים תפקיד חשוב בתיאום הפעילויות המתמשכות של אנשים בזמן ובמרחב. זה בא לידי ביטוי במהירות של תפיסה חזותית, שמיעתית ומישוש, תיקון של אחסון זמן קצר טווח ובניית מידע.

בקיצור, המערכת האנדוקנבינואידית קשורה קשר הדוק לזיכרון. בעוד שהוא מסדיר את איזון תפקודי הגוף ומתאם את העברת המידע בין תאי עצב, הוא גם ממלא תפקיד חיובי בסיוע לזיכרון של אנשים. לכן, כמות מתאימה של אנדוקנבינואידים יכולה למלא תפקיד מסוים בקידום הבריאות הפיזית והזיכרון של אנשים. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהרכיבים הפעילים המרובים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

לחץ על דע את הזיכרון לטווח קצר כיצד לשפר

יחד, ה-ECS והאנדוקנבינואידום המורחב (eCBome) מורכבים מגנים המקודדים לקולטני קנבינואידים CB1 ו-CB2 (CB1R, CB2R), אנדוקנבינואידים (eCBs), וממנגנון האנזים המטבולי לסינתזה ולקטבוליזם שלהם. ההפעלה של CB1R קשורה עם השפעות שליליות על מערכת העצבים המרכזית (CNS), מה שהגביל את השימוש הטיפולי בתרופות הקושרות את הקולטן הזה.

גילוי ה-CB2R הפונקציונלי העצבי העלה אפשרויות חדשות למיקוד הפוטנציאלי והבטוח של ה-ECS לטיפול בהפרעות במערכת העצבים המרכזית. מחקרים קודמים לא הצליחו לזהות תעתיקי CB2R mRNA בבעיות מוח והציעו כי CB2Rs נעדרים במוח ונחשבו לקולטנים היקפיים. מחקרים שנעשו על תפקידם של CB2Rs כמטרה טיפולית פוטנציאלית לטיפול בהפרעות שונות חשפו את התפקיד המשוער של CB2Rs ב הפרעות מסוימות של מערכת העצבים המרכזית, הדורשת אימות קליני נוסף.
סקירה זו מתייחסת להתקדמות האחרונה בתפקידם של CB2Rs בהפרעות נוירופסיכיאטריות ונוירודגנרטיביות, כולל, אך לא רק, חרדה, דיכאון, סכיזופרניה, מחלת פרקינסון (PD), מחלת אלצהיימר (AD), מחלת הנטינגטון (HD) והתמכרות.

מילות מפתח: אנדוקנבינואידום; מערכת אנדוקנבינואידית; CB2R; נוירופסיכיאטריה; מחלת אלצהיימר; סכִיזוֹפרֶנִיָה; חֲרָדָה; מחלת הנטינגטון; הִתמַכְּרוּת.

1. הקדמה

עם ההתקדמות המשמעותית וההתקדמות בחקר הקנאביס והקנבינואידים, ישנו התמקדות ועניין מחודשים במיקוד לרכיבים של ה-ECS בהפרעות במערכת העצבים המרכזית, אפילו בילדים, ובהפרעות נוירודגנרטיביות.

קנבינואידים הם תרכובות המתרחשות באופן טבעי המצויות במיני צמחי הקנאביס. Delta-9-tetrahydrocannabinol(∆9-THC) הוא הקנבינואיד הפסיכואקטיבי הנפוץ ביותר והנחקר ביותר מבין למעלה מ-500 תרכובות שונות הקיימות בצמח ומייצרות את השפעתם באמצעות קשירת קולטנים לקנבינואידים ולא קנבינואידים [1] .

המערכת האנדוקנבינואידית (ECS) מורכבת מהליגנדים האנדוגניים, אנדוקנבינואידים (eCBs) אננדמיד (AEA) ו-2-arachidonoylglycerol (2-AG), האנזימים המסנתזים והמטבוליים שלהם, והקולטן לקנבינואיד מסוג 1 (CB1R) ), סוג 2 (CB2R), ומועמדים אחרים לקולטן קנבינואידים משוערים.

ה-ECS היא מערכת איתות אנדוגנית המעורבת בוויסות והומאוסטזיס של כמה תהליכים פיזיולוגיים בגוף, כולל תקשורת עצבית-אימונית בין תאים, תיאבון ומטבוליזם, זיכרון ועוד. ה-ECS המורחב, הכולל מתווכי חלבונים ושומנים שונים, מעורב בפתופיזיולוגיה של הפרעות נפשיות, והכוונה למערכת זו עשויה להועיל בניהול של מספר מחלות אלו [2].

ישנם שני קולטני קנבינואידים קנוניים (CBRs), CB1R ו-CB2R, שהם קולטנים מצמידים לחלבון G (GPCRs) [3]. CB1Rs הם ה-GPCRs הנפוצים ביותר במוח והם מתבטאים בגרעיני הגנגלי הבסיסיים היפוקמפוס, המוח הקטן, הניאוקורטקס [4], ובאזורי מוח אחרים. רמות גבוהות יותר של CB2Rs נמצאות בעיקר באיברים היקפיים עם תפקוד חיסוני [5-7].

הרעיון הקודם היה ש-CB2Rs נעדרים במוח [7-9]; עם זאת, כמות גדולה של עדויות מדגימה כעת ביטוי CB2R במיקרוגליות ונוירונים בהיפוקמפוס, בסטריאטום ובגזע המוח [10,11]. הם מתבטאים גם בנוירונים של דופמין במוח העכבר ומעורבים במצבים פיזיולוגיים ופתולוגיים שונים [12].

ישנו ספרות על ההשפעות והתפקיד של CB1Rs במערכת העצבים המרכזית (CNS), בעוד שתרומת CB2Rs בנוירופסיכיאטריה אינה מתועדת היטב, שכן הקולטנים הללו נחשבו בעבר להימצא רק ב"פריפריה" חשבו שהם נעדרים במוח [13]. עם זאת, תאי ביטוי CB2R ממקור חיסוני וויסות העל שלהם נקשרו להפרעות במערכת העצבים המרכזית הקשורים לדלקת עצבית בסיסית. בנוסף, ההכרה והידע לגבי קנבינואידים חסרי השפעות משכרות של מערכת העצבים המרכזית מוסיפים למודעות הגוברת לתפקיד המשוער של CB2Rs בהפרעות שונות [2].

לכן, בשיטת סקירה נרטיבית זו, סיכמנו את תרומתנו המרכזית למחקר לגילוי ה-CB2Rs, תוך התמקדות בעבודה הפרה-קלינית והקלינית של חוקרים אחרים המשתמשים בקנאביס, קנבינואידים, CB1R, CB2R וגנטיקה של קולטני קנבינואידים בהפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות עבור חיפושי PubMed. המאמרים שלא נכתבו באנגלית וכאלה שמחוץ לנושא זה לא נכללו.

ראוי לציין שהביטוי של CB2Rs במוח משך תשומת לב, ויכוחים ומחלוקות משמעותיות [14]. המחלוקת הייתה ש-CB2Rs מוגבלים לרקמות היקפיות ונמצאים בעיקר בתאים ממקור חיסוני. בניגוד ל-CB1Rs, CB2Rs נחשבו תחילה לקולטני קנבינואידים "היקפיים" (CBRs), מכיוון ש-Munro et al. 1993 ואילך חוקרים רבים לא הצליחו לזהות ביטוי CB2R נוירוני במוח.

לכן, היו ויכוחים ומחלוקות מתמשכים לגבי CB2Rs neuronal פונקציונלי. חלקם דיווחו ש-CB2Rs נעדרו מהמוח או ש-CB2R הוא קולטן קנבינואיד עם משבר זהות, ואחרים תיארו את CB2R כספינקס עטוף באמסתורין. בעקבות הגילוי שלנו של נוכחות וביטוי פונקציונלי של CB2Rs במוח [15-18], מחקרים אחרים אישרו באופן גורף כי CB2Rs פונקציונליים נמצאים בנוירונים.

עם זאת, הוויכוח והמחלוקת הזו לגבי CB2Rs פונקציונליים עצביים נמשכים, למרות המכלול המכריע של מחקר קליני ובסיסי, תוך שימוש בכמה הדמיה מולקולרית, אלקטרופיזיולוגית ואולטרה-סטרוקטורלית, הדמיה וקביעה של מבני הגביש של CB1R ו-CB2R, מה שמצביע על הביטוי הנוירוני הפונקציונלי של CB2R.

לפיכך, סקירה זו מסכמת את התפקיד הטיפולי של CB2Rs בהפרעות נוירופסיכיאטריות ונוירודגנרטיביות כגון מחלת אלצהיימר (AD), חרדה, דיכאון, סכיזופרניה, מחלת פרקינסון (PD), התמכרות, מחלת הנטינגטון (HD) והפרעות אחרות במערכת העצבים המרכזית.

2. סקירה כללית של ECS ותובנות חדשות לגבי ההכנסה האנדוקנבינואידמית

ה-ECS מורכב משני תת-סוגי הקולטנים הקנוניים CB1R ו-CB2R, eCBs, והאנזימים המסנתזים והשפלים שלהם [4,19]. eCBs הם חומרים אנדוגניים המייצרים אפקט פיזיולוגי באמצעות קשירה ל-CBRs.

ה-eCBs המאופיינים והנחקרים ביותר הם AEA ו-2-AG [20]. CB1R ו-CB2R מאופיינים היטב ושייכים למשפחה הגדולה של ה-GPCRs. הם שונים במנגנוני האיתות שלהם ובחלוקת הרקמות שלהם. גם CB1Rs וגם CB2Rs חוסמים אדניליל ציקלאז (AC) ומעוררים פעילות חלבון קינאז (MAPK) המופעל על ידי p42/p44mitogen [3,21]. ההפעלה של CB1Rs אך לא CB2Rs גורמת לשחרור של אינוזיטול טריפוספט ו-Ca תוך תאי2+.

הפעלת CB1R מביאה לוויסות של זרמי האשלגן המיישרים פנימה (Kir) דרך תת-היחידות [21]. ישנם גם דיווחים המראים את הצימוד של CB1Rs ל-Gproteins אחרים, כולל Gs, אם כי ביעילות נמוכה, וכתוצאה מכך לגירוי של AC [22,23]. CB1Rs הם ה-GPCRs השכיחים ביותר במוח, המתבטאים בגרעיני הגרעינים הבסיסיים, היפוקמפוס, המוח הקטן וניאוקורטקס.

CB1Rs ממוקמים בטרמינל פרה-סינפטי ברמות גבוהות מאוד של GABAergic ורמות מופחתות בנוירונים גלוטמטריים [4,24]. הם גם מתבטאים מאוד בקולטנים מסוג דופמין (D1Rs) המבטאים נוירונים במוח [25]. CB1Rs אחראים על אפנון התנהגות רגשית ופעילויות קוגניטיביות שונות, והשינוי של הקולטנים הללו עשוי להיות מעורב בהפרעות נוירופסיכיאטריות שונות [26-28].

בעבר חשבו ש-CB2Rs ממוקמים רק בפריפריה [5-7] והאמינו שהם נעדרים במוח [7-9]. בניגוד לרעיונות קודמים אלה, מספר מחקרים מדגימים ביטוי CB2R על מיקרוגליה ונוירונים באזור אמצע המוח ובגזע המוח [10,11,29]. CB2Rs שנמצאים בנוירונים של דופמין ממלאים תפקיד משמעותי בפסיכוזה, תגמול סמים, הפרעות אכילה, דיכאון, התמכרות, הפרעות בספקטרום האוטיסטי ופלסטיות סינפטית [12].

ככל שעולה ההבנה שלנו לגבי מעורבות ה-ECS במצבים פיזיולוגיים ופתולוגיים שונים של מערכת העצבים המרכזית, ה-ECS זכה לתשומת לב מיוחדת כיעד טיפולי פוטנציאלי ובתכנון תרופות בטוחות ויעילות לטיפול בהפרעות במערכת העצבים המרכזית [30]. יתרה מזאת, הבנת המנגנונים הבסיסיים למעורבות של ה-ECS במצבים פתולוגיים שונים, כולל הפרעות נוירו-פסיכיאטריות, חשובה באבחון מוקדם ובטיפול בהפרעות אלו. תובנות חדשות ל-ECS מורחב: האנדוקנבינואידום (eCBome) התרחב, והתמקד ב-eCBome המורכב. בהפרעות במערכת העצבים המרכזית ברמה גבוהה יותר ממה שהוערך קודם לכן.

מערכת זו כוללת N-acyl ethanolamines (NAEs), 2-acylglycerols (2-AcGs), N-acyl-amino acids, N-acyl-dopamines ו-N-acyl-serotonins [2]. ככל שמחקרים פותרים את המורכבות של מערכת זו, העניין בשימוש במערכת eCBome כמטרה טיפולית פוטנציאלית לטיפול בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות גובר [1,2]. בנוסף, מחקרים קודמים גילו כי מיקוד ל-CB1R קשור לתופעות לוואי כולל חרדה, דיכאון ואפילו מחשבות אובדניות [31,32], ומכאן שהחיפוש אחר מטרות טיפוליות חדשות עם תופעות לוואי מינימליות זוכה לתשומת לב מיוחדת.

מחקרים אחרונים הראו כי מיקוד ל-CB2Rs, בניגוד ל-CB1Rs, הוא בטוח ואפקטיבי וכי CB2Rs עשוי להיות אפשרויות חדשות למיקוד בטוח של המערכת ה-eCBome [33]. מיקרוביום מתפתח והצלבה eCBome חושפים תקשורת דו-כיוונית בין המעי למוח. הגילוי שלנו של CB2Rs עצביים פונקציונליים (15-19) ודיווחים על CB2Rs משופרים במהלך דלקת העלו שאלות בנוגע לתפקידם בוויסות דלקת עצבית והתנהגות.

דלקת עצבית כוללת מגוון רחב של תהליכים תאיים, כולל הפעלה של מיקרוגליה ואסטרוציטים, ציטוקינים פרו-דלקתיים משופרים, כימוקינים, איקוסנואידים, הפעלת משלים וחלבונים בפאזה חריפה. תהליכים אלה הוצעו גם לעמוד בבסיס הפתופיזיולוגיה של מספר הפרעות נוירופסיכיאטריות, כולל AD, PD, HD והפרעות אחרות של מערכת העצבים המרכזית.
דלקת עצבית מופיעה כמרכיב מפתח בהשפעות של CB2Rs המתבטאות במקרופאגים, מיקרוגליות, אסטרוציטים ונוירונים שהם מווסתים חשובים של התגובה החיסונית. לכן, מחקרים נוספים יזהו ללא ספק את תפקידם של CB2Rs כמטרות אפשריות בהפרעות במערכת העצבים המרכזית, הקשורים לדלקת עצבית להגנה על עצבים במודנון הציר הדו-כיווני של eCBome–מעיים.

3. ביטוי ותפקוד CNS CB2R בלתי צפויים

CB2R ממוקם על כרומוזום אנושי 1p36 [5,34-36] ועל כרומוזום עכבר 4. מחקרים קודמים, כאשר הוא שובט לראשונה ב-1993, לא הצליחו לזהות CB2R ברקמת המוח והעלו כי CB2Rs נעדרים במוח, והם היו נחשבים CBRs "היקפיים" [5,6,37,38]. עם זאת, מחקרים עדכניים זיהו נוכחות של CB2Rs בכל מערכת העצבים המרכזית בשיטות שונות, כולל הכלאה באתרו (ISH), צביעה חיסונית וביטוי גנים [19,39-42].

בניגוד לביטוי הפונקציונלי המאופיין היטב של CB1Rs של CNS, הביטוי הנוירוני של CB2Rs ב-CNS היה הרבה פחות מבוסס ומאופיין [43]. עם זאת, כמה מחקרים קודמים דיווחו על הגילוי והאפיון התפקודי של CB2Rs בתאי אבות עצביים, נוירונים ותאי גליה אנדותל [10,17,18,44,45].

בהשוואה ל-CB1Rs, CB2Rs מתבטאים פחות במוח, ומכאן שהתפקיד הפיזיולוגי שלהם במוח לא נחקר היטב כמו זה של CB1Rs. CB2Rs מתבטאים פחות במוח, מה שמצביע על כך שהם אינם מעורבים בהשפעות השליליות הנצפות לאחר ההפעלה של CB1Rs [46]. ההפעלה של CB2Rs מעכבת פעילות AC ומתחילה MAPK ו-phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Aktpathways (איור 1), עם הפעלה שלאחר מכן של Jun N-terminal protein kinase (JNK), קינאז חוץ-תאי מווסת אות (ERK) 1/2, ועמ'38 [47,48].

בנוסף, CB2Ragonists מביאים לסינתזה מוגברת של סרמיד, שליח ספינגוליפיד, במיוחד בשורות תאי גידול, אשר גורם למוות של תאים אפופטוטיים [49]. CB2Rs מתבטאים בעיקר בפוסט-סינפטי, והפעלתם מעכבת תפקוד עצבי פוסט-סינפטי דרך היפרפולריזציה פוטנציאלית של הממברנה [50].

בעוד שגוף גדול של ראיות מתעד כיצד מווסת הגן CNR1, יש אפיון מוגבל של הגן CNR2, עם אפיון מוגבל של המבנה, הרגולציה והווריאציות של הגן CNR2. כמו כן, התפקיד הפיזיולוגי והפתולוגי של ה-CB2Rs במוח כמו גם בפריפריה לא נחקר היטב ולא אופיינו בהשוואה ל-CB1Rs.

עם זאת, בשל ההתקדמות האחרונה וההבנה הגוברת שלנו במנגנוני האיתות של ה-CB2Rs, התפקיד התפקודי של הקולטנים הללו מתעורר בהדרגה [43]. CB2Rs מעורבים בוויסות מגוון השפעות התנהגותיות במערכת העצבים המרכזית. דווח כי CB2R מווסתים את צריכת המזון, משקל הגוף [51,52], דיכאון וחרדה [12,53], התמכרות לסמים [54,55], והתנהגות סכיזופרנית [56].

CB2Rs במוח מתבטאים ברמות נמוכות בתנאים פיזיולוגיים; עם זאת, במצבים פתולוגיים, כגון כאב נוירופטי [57], שבץ [58], פגיעה מוחית טראומטית [59], מחלות ניווניות [54,60,61], או התמכרות לסמים [ 62,63], הביטוי שלהם משופר ומווסת למעלה. האופי הניתן להשראת CB2Rs במהלך אירועים עם דלקת בסיסית יכול להפוך אותם למטרה טיפולית פוטנציאלית, וליגנים המפעילים או מעכבים את הפעילות של CB2Rs עשויים לשמש לטיפול בהפרעות שונות מבלי לגרום לתרופות שליליות עמוקות ולהשפעות משכרות [46].

4. תפקידם של CB2Rs בהפרעות CNs

התקדמות במחקר פרה-קליני במודלים של בעלי חיים באמצעות טכניקות מולקולריות שונות כמו Western Blotting, אימונוהיסטוכימיה, ביטוי גנים וסוללה של בדיקות התנהגותיות זיהו את המעורבות של אלמנטים של ECS, במיוחד CB2Rs (איור 2), במודלים של תפקוד וחוסר תפקוד של מערכת העצבים המרכזית. , מחקרים קודמים דיווחו על ראיות למעורבות של נוירופסיכיאטריה של CB2Rsin 16-18,42,45,64,65.

ככל שההשלכות הקליניות והתפקודיות של CB2Rs עצביים במוח מתבהרות בהדרגה, מחקר נוסף מגלה את תרומתם לנוירופסיכיאטריה ולהתמכרות לסמים עולמית |38] בעידן זה של COVID-19, לא רק בגלל הנעילה בידוד, אלא גם להתנהגות השתייה המוגברת ולמינון יתר של אופיואידים ומקרי מוות, במיוחד עם מגפת האופיואידים המוגברת [66, נכון לעכשיו אין טיפול או תרופה יעילה לרוב ההפרעות הנוירו-פסיכיאטריות.

חוץ מזה, הטיפולים הקונבנציונליים הזמינים קשורים למגוון רחב של השפעות שליליות של תרופות לא רצויות. לפיכך, יש צורך ביעדים טיפוליים חדשים לפיתוח תרופות בטוחות ויעילות למניעת או לעיכוב תהליך המחלה בהפרעות נוירופסיכיאטריות 67.

המחקרים שנסקרו בסעיפים הקודמים הדגימו את תפקידם של C'B2Rs בוויסות התפקודים הפיזיולוגיים, ומכאן שניתן להשתמש בהם כמטרה פוטנציאלית בהפרעות נוירו-דלקתיות ונוירודגנרטיביות [68,69], הדורשות ניסויים קליניים נוספים. להלן, נסקור בקצרה את העדויות התומכות בתפקיד המשוער של B2Rs במצבים נוירו-פסיכיאטריים ונוירודגנרטיביים שונים. תפקידם של CB2Rs בהפרעות אלה מסוכם בטבלאות 1 ו-2.

התקדמות במחקר פרה-קליני במודלים של בעלי חיים המשתמשים בטכניקות מולקולריות שונות - כמו סומק מערבי, אימונוהיסטוכימיה, ביטוי גנים וסוללה של בדיקות התנהגותיות - זיהו את המעורבות של אלמנטים של ה-ECS, במיוחד CB2Rs (איור 2), במודלים של תפקוד ותפקוד של מערכת העצבים המרכזית.

מחקרים קודמים דיווחו על ראיות למעורבות של נוירופסיכיאטריה של CB2Rsin [16-18,42,45,64,65]. ככל שההשלכות הקליניות והתפקודיות של CB2Rs עצביים במוח מתבהרות בהדרגה, מחקר נוסף מגלה את תרומתם לנוירו-פסיכיאטריה ולהתמכרות לסמים עולמית [38] בעידן זה של COVID, לא רק בגלל הנעילה והבידוד, אלא גם בגלל התנהגות השתייה המוגברת מנת יתר של אופיואידים ומקרי מוות, במיוחד עם מגפת האופיואידים המוגברת [66].

נכון לעכשיו, אין טיפול או תרופה יעילה לרוב ההפרעות הנוירו-פסיכיאטריות. חוץ מזה, הטיפולים הקונבנציונליים הזמינים קשורים למגוון רחב של תופעות לוואי לא רצויות של תרופות. לפיכך, יש צורך ביעדים טיפוליים חדשים לפיתוח תרופות בטוחות ויעילות למניעת או לעיכוב תהליך המחלה בהפרעות נוירופסיכיאטריות [67].

המחקרים שנסקרו בסעיפים הקודמים הדגימו את תפקידם של CB2Rs בוויסות התפקודים הפיזיולוגיים, ומכאן שניתן לנצל אותם כמטרה פוטנציאלית בהפרעות נוירו-דלקתיות ונוירודגנרטיביות [68,69], אך מצריכים ניסויים קליניים נוספים. להלן, נסקור בקצרה את העדויות התומכות בתפקיד המשוער של CB2Rs במצבים נוירו-פסיכיאטריים ונוירודגנרטיביים שונים. תפקידם של CB2Rs בהפרעות אלה מסוכם בטבלאות 1 ו-2.

4.1. תפקידם של CB2Rs בהפרעות פסיכיאטריות

4.1.1. הפרעות הקשורות לחרדה

חרדה היא הפרעת מערכת העצבים המרכזית הפוגעת בכל קבוצות הגיל ומקושרת עם איומים אפשריים המספקים מנגנון התמודדות להפחתת מגע ולהימנעות ממפגשים מלחיצים [70]. ה-ECS ממלא תפקיד מרכזי בוויסות הפרעות מצב הרוח [71] ו-CB2Rs מתבטאים ב אמיגדלה, היפוקמפוס, קליפת המוח הפרה-מצחית והיפותלמוס.

אזורי מוח אלו מעורבים בוויסות התנהגות דמוית חרדה, וזה מצביע על התפקיד הפוטנציאלי של CB2Rs בוויסות התגובות הרגשיות [10,18,40,72]. דיווחנו על פולימורפיזם הן ב-CB1R והן ב-CB2R בהפרעות נוירופסיכיאטריות ובשימוש במודלים של בעלי חיים של הפרעות במערכת העצבים המרכזית. באמצעות תא שחור ולבן בן שני תאים ומבחן פלוס-מבוך מוגבה להערכת תגובות התנהגותיות דמויות חרדה, דיווחנו על ההשפעה של ליגני CB2R על התנהגות הקשורה לחרדה הנגרמת על ידי מתח בעכברים.

התוצאה שלנו הראתה שהמתן החריף של JWH-015 (1-20 מ"ג/ק"ג), שיש לו יותר זיקה לקשירה ל-CB2Rs מאשר ל-CB1Rs, גרם לתגובה חרדתית בקופסה השחור-לבנה, אך מוחלשת הסלידה המגדרית הספציפית למתח מהזרועות הפתוחות של המבוך המוגבה פלוס [18,42]. באמצעות מודלים של מכרסמים של תגובות התנהגותיות דמויות חרדה חריפות וכרוניות, Valenzano et al. [73] הוכיח כי מתן GW405833 (100 מ"ג/ק"ג), אגוניסט CB2R, גרר השפעות דמויות חרדה בבדיקת הטמנת שיש שלא הופנו על ידי מתן אנטגוניסט CB2R.

עם זאת, במודל סטרס של עכברים, מתח כרוני קל (CMS) הגביר תגובות התנהגותיות דמויות חרדה בפרדיגמת מבחן Zeromaze, והטיפול ב-JWH-015 (20 מ"ג/ק"ג) הפחית את ההשפעות ההתנהגותיות דמויות חרדה הדומות ל- השפעות של התרופה נוגדת הדיכאון fluvoxamine [74]. המעורבות של CB2Rs בהפרעות דמויות חרדה תוארה על ידי מחקרים המשתמשים באנטגוניסטים סלקטיביים של CB2R.

מתן אקוטי של AM630 (1, 2 או 3 מ"ג/ק"ג) בעכברים גרם להשפעות התנהגותיות דמויות חרדה, ואילו במתן כרוני דווחו השפעות דמויות חרדה באמצעות הקופסה האור-כהה ומבחן המבוך המוגבהה פלוס [53]. AM630 (3 מ"ג/ק"ג) החמיר את התגובות ההתנהגותיות דמויות החרדה שנגרמו על ידי CMS, בניגוד להשפעות שנצפו בטיפול JWH-015, כמתואר לעיל [74].

מעניין לציין כי מחקרים המשתמשים בעכברים מהונדסים המבטאים יתר על המידה CB2R ב-CNS (עכברי CB2xP) לא הראו השפעות כנגד גירויים דמויי חרדה בקופסה בהירה-כהה ובמבחני ההתנהגות הגבוהים פלוס-מבוך [53]. בהסכמה לכך, מחקר אחר שמשתמש בעכברים חסרי הגן CB2R (עכברי Cnr2-/-) גילה כי עכברי הנוקאאוט של הגן CB2R פיתחו רמות גבוהות יותר של תגובות התנהגותיות דמויות חרדה בשתי הבדיקות [56].

חקרנו את המעורבות של CB2Rs במבחן רגשיות באמצעות עכברי נוקאאוט מותנה מסוג CB2R מותנה מסוג דופמין נוירון (DAT-Cnr2 cKO). המחקר השתמש בסוללה של בדיקות התנהגות [12], והתוצאות הוכיחו כי עכברי DAT-Cnr2 cKO חווים התנהגות משמעותית דמוית חרדה בהשוואה לעכברים מסוג פרא. מחקרים קליניים על תפקידה של התנהגות דמוית חרדה CB2Rson הם נדירים מאוד.

עם זאת, מחקר אחד שנערך על ילדים עם הפרעת חרדה ראשונית חקר האם שינויים גנטיים ב-ECS מסבירים הבדלים אינדיבידואליים בתגובה לטיפול התנהגותי קוגניטיבי [75]. המחקר גילה שיש קשר בין הפולימורפיזם rs2070956 של הגן CNR2 לבין תוצאת טיפול מופחתת בילדים עם הפרעות חרדה.

בעוד שהפולימורפיזמים של rs2070956 andrs2500413 אינם ידועים מבחינה תפקודית, rs2500413 ממוקם באקסון הראשי של הגן CNR2. התוצאות שהתקבלו ממחקרים בבעלי חיים ומחקרים קליניים מראות תפקיד של CB2Rs בוויסות התנהגות דמוית חרדה, אך נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע את הפוטנציאל הטיפולי CB2Rs בהפרעות חרדה.

For more information:1950477648nn@gmail.com