רמת פעילות גופנית מתאימה מחלישה דיסביוזיס במעיים ועלייה בחומצה ולרית כדי לשפר את הנוירופלסטיות והתפקוד הקוגניטיבי לאחר ניתוח בעכברים חלק 2

התפקיד הקריטי של חומצה ולארית, איתות C3 וגורם נוירוטרופי (GDNF) הנובע מתאי גליה בתיווך ההשפעות של פעילות גופנית בעצימות נמוכה על POCD באמצעות מיקרוביוטה של ​​המעי בעכברים בוגרים.

תאי גליה הם התאים הלא נוירונים הנפוצים ביותר במוח וממלאים תפקידים פיזיולוגיים ופתולוגיים חשובים במערכת העצבים. מחקרים בשנים האחרונות הראו שתאי גליה יכולים להשפיע על התפתחות ותחזוקת הזיכרון והתפקוד הקוגניטיבי, ממצאים שעשויים לפתוח את הדרך לגישות חדשות לטיפול בתפקוד נוירולוגי.

ניתן לחלק תאי גליה לסוגים שונים, כולל אוליגודנדרוציטים, אסטרוציטים, תאי גליה תת-אפנדימליים וכו'. תאים אלו ממלאים מגוון פונקציות חשובות בנוירונים, כגון השתתפות בהולכה עצבית, שמירה על יציבות הסביבה העצבית וויסות הממברנה הנוירונית. פוטנציאל. פונקציות אלו מאפשרות לתאי גלייה להשפיע על תהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים במוח, ובכך להשפיע על היכולות הקוגניטיביות.

מחקרים מראים שתאי גליה משפיעים על התפתחות ותחזוקת הזיכרון במגוון דרכים. לדוגמה, אסטרוציטים יכולים להשתתף בפלסטיות סינפטית, להשפיע על קשרים ואיתות בין נוירונים. תאי גליה תת-אפנדימליים יכולים להפריש מגוון גורמים נוירוטרופיים כדי לקדם את הצמיחה וההתפתחות של נוירונים.

בנוסף, תאי גליה יכולים גם לייצר מגוון חומרים נוירו-מודולטוריים, כמו גלוטמט, ATP וכדומה, שיכולים להשפיע באופן ישיר או עקיף על מצב הפעילות של נוירונים, ובכך להשפיע על הזיכרון והתפקודים הקוגניטיביים.

מחקר מצא גם שתאי גליה ממלאים תפקיד חשוב בחלק מהמחלות הנוירולוגיות. לדוגמה, מספר תאי גלייה ותפקוד מושפעים בחולים עם מחלת אלצהיימר, מה שעלול להוביל למוות נוירוני ולירידה קוגניטיבית. לכן, ללימוד התפקוד והתפקיד של תאי הגליה יש ערך רב לטיפול במחלות נוירולוגיות.

לסיכום, תאי גליה ממלאים תפקידים פיזיולוגיים ופתולוגיים חשובים במוח ויכולים להשפיע על התפתחות ותחזוקת הזיכרון והתפקודים הקוגניטיביים. מחקרים אלו מספקים בסיס לשיטות חדשות לטיפול בהפרעות בתפקוד נוירולוגי ורעיונות חדשים להבנה מעמיקה יותר של מנגנון העבודה של המוח. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לעזור לשפר את מהירות הזיכרון, הלמידה והחשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

כדי לזהות מתווכים אפשריים להשפעות של מיקרוביוטה במעיים על למידה וזיכרון לאחר ניתוח ולקבוע האם מיקרוביוטה של ​​המעי מתווך את ההשפעות של פעילות גופנית על תגובות נוירו-דלקתיות המושרות על ידי ניתוח ועל הפרעה באבוריזציה דנדרטית, נמדדו חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs) בדם. SCFA הם מוצרים של מיקרוביוטה במעיים.

חומצה ולרית הייתה ה-SCFA היחיד שריכוזיה בדם ירדו בעכברים עם פעילות גופנית לפני הניתוח (איור 6A). חומצה ולארית גדלה על ידי ניתוח ועלייה זו הוחלשה על ידי פעילות גופנית בעכברים עם ניתוח (איור 6B). בנוסף לחומצה ולרית, פעילות גופנית הפחיתה חומצה פרופיונית, חומצה בוטירית וחומצה הקסנית והגברה של חומצה אצטית, חומצה איזובוטירית וחומצה איזובלרית בעכברי ניתוח.

העלייה בחומצה ולארית בדם הייתה קשורה באופן חיובי ל-lactobacillus ו- anaerotruncus והייתה קשורה באופן שלילי לאליסטיפס כאשר התוצאות של עכברי ביקורת ועכברי פעילות גופנית נותחו יחד (איור 6E). בהתאם לקורלציה זו וכמתואר לעיל, פעילות גופנית הפחיתה את הלקטובצילוס והגדילה את ה-Alistipes (איור משלים. S1d).

מעניין לציין שהחיידקים שהיו קשורים לירידה בחומצה ולארית בצואה (איור 6F) לא כללו את החיידק שהיה קשור לירידה בחומצה ולארית בדם, דבר המצביע על מנגנונים נוספים לוויסות הספיגה של חומצה ולארית במעיים לדם או חילוף החומרים של חומצה ולארית בצואה בזמן הובלת צואה לפי הטבעת. לעכברים שהושתלו צואה מעכברי פעילות גופנית הייתה חומצה ולרית בדם נמוך יותר מאשר עכברים שהושתלו עם צואה מעכבי שליטה (איור משלים. S7a).

בקבוצה אחרת של ניסויים, שחזרנו את הממצאים שפעילות גופנית הפחיתה חומצה ולרית, חומצה בוטירית וחומצה הקסאנית בעכברים עם ניתוח. חיתוך תוך-פריטוני של חומצה ולארית החליש את ההפחתה הזו שנגרמה כתוצאה מפעילות גופנית (איור משלים. S7b). באופן מעניין, פעילות גופנית לא שינתה את ריכוזי ה-SCFAs בצואה (איור משלים. S7c). SCFAs בצואה של עכברים שהושתלו עם צואה מעכברי כושר לא היו שונים מאלה של עכברים שהושתלו בצואה מעכברי ביקורת (איור משלים. S7d). 

תוצאות אלו תומכות ברעיון שמדידת SCFAs צואה עשויה לא להיות שימושית כדי לשקף את ריכוזי SCFAs בדם. החלטנו לחקור את התפקיד הפוטנציאלי של חומצה ולרית בהשתתפות בהשפעות של פעילות גופנית, מכיוון שהריכוז שלה ירד בעקבות פעילות גופנית בתנאי בסיס או לאחר ניתוח. הממצאים שתוארו לעיל, לעכברים שעברו ניתוח נדרשו זמן רב יותר מעכברי הביקורת כדי לזהות את תיבת המטרה בבדיקת Barnesmaze, והאפקט הזה נחלש על ידי פעילות גופנית. הזרקה תוך-צפקית של חומצה ולארית הפכה את ההשפעות של פעילות גופנית (איור 7A, B).

באופן דומה, פעילות גופנית חסמה את הפגיעה של עכברים כירורגיים בבדיקת זיהוי אובייקט חדשנית והגנה זו על פעילות גופנית בוטלה על ידי הזרקה תוך צפקית של חומצה ולרית (איור 7C). עם זאת, הזרקה תוך-מוחית של חומצה ולארית במינון 1/50 של הזרקה תוך-צפקית לא השפיעה על הביצועים של עכברים במבוך בארנס ובדיקות זיהוי אובייקטים חדשות (איור משלים. S8).

יחד, תוצאות אלו מצביעות על כך שהפחתת חומצה ולארית בדם עשויה להיות מנגנון להגנה הנגרמת על ידי פעילות גופנית מפני ליקוי למידה וזיכרון לאחר ניתוח. בהתאם לתוצאות הלמידה והזיכרון, עכברים שהושתלו בצואה מעכברי פעילות גופנית הפחיתו את C3ar1, C3, Iba{{4 }}, IL-1 ו-IL-6 בהיפוקמפוס בהשוואה לעכברים שהושתלו בצואה מעכברי ביקורת לאחר ניתוח (איור משלים S9a, b, d, f, h).

פעילות גופנית הפחיתה את C3, C3ar, Iba-1 ו-IL-6 בהיפוקמפוס והפחתה זו נחסמה על ידי הזרקה תוך-פריטונאלית של חומצה ולרית בעכברים עם ניתוח (איור 3G ואיור משלים. S9a, c, e , g, i). תוצאות אלו מצביעות על כך שהפחתת חומצה ולארית בדם עשויה להיות מנגנון להגנה הנגרמת על ידי פעילות גופנית מפני תגובות חיסוניות ונוירו-דלקתיות במוח לאחר ניתוח.

כדי לקבוע אם איתות C3 שיחק תפקיד בלמידה ופגיעה בזיכרון לאחר ניתוח, עכברים קיבלו זריקה תוך-מוחית של אנטגוניסט או אגוניסט C3ar. Surgerymice קיבלה SB290157, אנטגוניסט C3ar [25], לקח פחות זמן מאשר עכברי ניתוח קיבלו זריקת ממס כדי לזהות את תיבת המטרה במבוך בארנס. אגוניסט C3ar הגדיל את הזמן לעכברי ניתוח עם פעילות גופנית כדי לזהות את תיבת היעד (איור 7D, E). SB290157 גם שיפר את הביצועים של עכברי ניתוח במבחן זיהוי אובייקט חדשני. אגוניסט C3ar החמיר את הביצועים של עכברי אימון בניתוח במבחן זיהוי אובייקט חדשני (איור 7F).

תוצאות אלו מצביעות על התפקיד של איתות C3 בפיתוח של POCD. לעכברים שהושתלו עם צואה מעכברי פעילות גופנית לאחר ניתוח היו יותר תאי מוח חדשים שנוצרו, צמתים בין ענפים דנדריטים וצפיפות עמוד השדרה מאשר לעכברים שהושתלו עם צואה מעכברי ביקורת (איור משלים. S10a, b, ד, ו). פעילות גופנית החלישה את הירידה של תאי מוח חדשים שנוצרו, צמתים בין ענפים דנדריטים וצפיפות עמוד השדרה בהיפוקמפוס, והנחתה זו נחסמה על ידי חיתוך תוך-צפקי של חומצה ולרית בעכברים עם ניתוח (איור משלים. S10a, c, e, g). בנוסף, הניתוח הפחית את הביטוי של חלבון צפיפות פוסט-סינפטית 95 (PSD95) וסינפסין-1, חלבונים דו-סינפטיים.

ירידה זו נחלשה על ידי פעילות גופנית. עכברים שהושתלו עם צואה מעכברי כושר לאחר ניתוח העלו את PSD95 ואת הסינפסין-1 בהשוואה לעכברים שהושתלו בצואה מעכברי ביקורת (איור משלים. S11). יחד, תוצאות אלו מצביעות על כך שהפחתת חומצה ולארית בדם שמשנה את המיקרוביוטה של ​​המעי עשויה להיות מנגנון. להגנה הנגרמת על ידי פעילות גופנית מפני הפחתה של יצירת תאי מוח וארבוריזציה דנדרטית לאחר ניתוח. מחקרים קודמים שלנו הראו שהפחתת GDNF ממלאת תפקיד חשוב ב-POCD [6, 26].

בהתאם לממצא הקודם שלנו [6, 26], ניתוח הפחית את ה-GDNF בהיפוקמפוס. פעילות גופנית חסמה את הירידה הזו (איור 8A). GDNF מופחת בניתוח בהיפוקמפוס של עכברים שהושתלו עם צואה מעכברי בקרה (איור 8B). לעכברים שהושתלו עם צואה מעכברי פעילות גופנית היו ריכוזי GDNF גבוהים יותר בהיפוקמפוס מאשר לעכברים שהושתלו עם צואה מעכברי שליטה לאחר ניתוח (איור 8C).

הזרקה תוך-צפקית של חומצה ולארית הפחיתה את רמות ה-GDNF בהיפוקמפוס של עכברי פעילות גופנית עם ניתוח (איור 8D). זריקה זו הגדילה את כמות valericacid ו-C3 במוח (איור 8E, F). תוצאות אלו, יחד עם הממצאים הקודמים שלנו לפיהם GDNF ממלא תפקיד בפיתוח של POCD [6, 26], מצביעים על כך ש-GDNF עשוי להיות מולקולה במורד הזרם של השינוי במיקרוביוטה של ​​המעי לצורך השפעות פעילות גופנית כדי לווסת את התפתחות ה-POCD.

כדי לתמוך ברעיון זה, GDNF אך לא ה-GDNF שהושבת בחום הפחיתו את רמות C3, IL-6 ו-IL-1 בהיפוקמפוס לאחר הניתוח (איור 8G-I), מה שמרמז כי GDNF מחליש את מערכת החיסון הנגרמת על ידי ניתוח. ותגובות דלקתיות, הנחשבות כחשובות להתפתחות POCD [6, 7].

מיקרוביוטה של ​​המעי וחומצה ולרית מילאו תפקיד חשוב בהפחתה הנגרמת על ידי חוסר פעילות גופנית של דלקת עצבית ופגיעה בלמידה, זיכרון, יצירת תאי מוח, וארבוריזציה דנדריטית לאחר ניתוח בעכברים ישנים.

מכיוון שגיל הוא גורם סיכון ל-POCD [1, 2, 5], קבענו אם המנגנונים הללו שזוהו בעכברים מבוגרים צעירים פעלו בעכברים ישנים ל-POCD. לעכברים בני תשעה-עשר חודשים עם ניתוח נדרשו זמן רב יותר מעכברי הביקורת כדי לזהות את תיבת המטרה בבדיקת המבוך של בארנס. עלייה זו נחלשה על ידי פעילות גופנית (איור 9A, B). באופן דומה, ניתוח פגע בביצועים של עכברים זקנים במבחן זיהוי אובייקט חדשני, והפרעה זו הופסקה על ידי פעילות גופנית (איור 9C, D).

עכברי ניתוח שהושתלו עם צואה מעכברי פעילות גופנית פעלו טוב יותר מאשר עכברי ניתוח שהושתלו בצואה מעכברי ביקורת במבוך בארנס ובבדיקות זיהוי אובייקטים חדשות (איור 9E-G). כמו כן, חיתוך תוך-צפקי של חומצה ולארית פגעה בביצועים של עכברי ניתוח עם פעילות גופנית במבוך בארנס ובדיקות זיהוי אובייקטים חדשניים (איור 9H-J). תוצאות אלו מצביעות על כך שפעילות גופנית מפחיתה את התפתחות ה-POCD באמצעות שינוי מיקרוביוטה של ​​המעיים וכי ולריצייד עשויה להיות מתווך להשפעה זו בעכברים ישנים. פעילות גופנית הגדילה את המגוון בין דגימות של עכברים ישנים (איור 10A, B).

ניתוח הפחית את מגוון המיקרוביוטה של ​​המעי בעכברי ביקורת ישנים וירידה זו הוחלשה על ידי פעילות גופנית (איור 10C-H). למיקרוביוטה של ​​המעי של עכברי פעילות גופנית או עכברי ניתוח שהושתלו בצואה מעכברי פעילות גופנית הייתה כמות גדולה של Bacteroidetes ו-Bacteroidales, בעוד שמיקרוביוטת המעי של עכברי שליטה או עכברי ניתוח שהושתלו עם צואה מעכבי שליטה הכילו כמות גדולה של Clostridiales, Clostridia ו-Firmicutes (Supplementary Fig. S12).

תוצאות אלו מצביעות על כך שפעילות גופנית מגדילה את המגוון של מיקרוביוטת המעיים ומייצבת את מיקרוביוטת המעיים של עכברי ניתוח. למרות שפעילות גופנית לא שינתה חומצה ולארית לפני הניתוח, תרגל חומצה ולארית מופחתת בעכברי ניתוח (איור 6C, E). בדומה לממצאים בעכברים בוגרים צעירים, ניתוח הפחית את ה-GDNF בהיפוקמפוס. הפחתה זו נחלשה על ידי פעילות גופנית (איור 11A). ניתוח הגביר את הביטוי של C3, C3ar, Iba-1,IL-1 ו-IL-6. עליות אלו הוחלשו על ידי פעילות גופנית (איור 11B-E). בנוסף, ניתוח הפחית את ייצור תאי המוח ואת צפיפות עמוד השדרה, והפעלת תאי מוח שמורים וצפיפות עמוד השדרה בעכברי ניתוח (איור 11F-I). לבסוף, הניתוח הפחית את הביטוי של PSD95 וסינפסין-1.

פעילות גופנית חסמה את הירידה הזו (איור משלים S13). תוצאות אלו מצביעות על כך שתהליכים פתולוגיים דומים לאלה בעכברים צעירים בוגרים מתרחשים בעכברים מבוגרים לאחר ניתוח וכי ניתן לעכב תהליכים אלה הכוללים דלקת עצבית, ירידה בביטוי של גורמי הגדילה והפרעה ב-Dendritic Arborization על ידי פעילות גופנית.

דִיוּן

התוצאות שלנו מצביעות על כך שפעילות גופנית בעצימות נמוכה מחלישה את ליקוי הלמידה והזיכרון כתוצאה מניתוח, כפי שהוערכה על ידי מבחנים של Barnesmaze ומבחני זיהוי אובייקטים חדשים. השפעות מועילות אלו התרחשו הן במבוגרים צעירים והן בעכברים מבוגרים. יכולת פעילות גופנית קשורה לשימור טוב יותר של מצב נפשי לאחר ניתוח בבני אדם [18]. ההשפעות של פעילות גופנית על POCD באוכלוסייה הכללית לא דווחו.

באופן מעניין, התוצאות שלנו הראו שפעילות גופנית בעצימות בינונית וגבוהה לא הגנה על עכברים מפני פגיעה בלמידה וזיכרון לאחר הניתוח, מה שמרמז שרק רמה מתאימה של פעילות גופנית מגינה. בהתאם לנתונים הפונקציונליים הללו, רמת פעילות גופנית זו החלישה את התגובות הנוירו-דלקתיות לניתוח. דלקת עצבית נחשבת לתהליך פתולוגי קריטי עבור POCD [6, 7].

בנוסף, פעילות גופנית הפחיתה ירידה הנגרמת על ידי ניתוח של יצירת תאי מוח ושל דנדריטיקרבוריזציה, בסיסים מבניים ללמידה וזיכרון [14, 22]. מחקרים קודמים הצביעו על קשר בין למידה ותפקוד לקוי של זיכרון ודיסביוזה של המעיים לאחר ניתוח [11-13]. המחקרים שלנו הראו שלעכברים שהושתלו צואה מעכברי פעילות גופנית היו ביצועים טובים יותר במבוך בארנס ובבדיקות זיהוי אובייקטים חדשניים מאשר לעכברים שהושתלו עם צואה מעכברי ביקורת לאחר ניתוח. השתלת צואה מעכברי קונטרול או עכברים בניתוח קבעה את המיקרוביוטה המקבילה שלהם בעכברי הבקרה.

מקבלי צואה מעכבי ניתוח אך לא אלו שקיבלו השתלת צואה מעכבי שליטה פיתחו הפרעות למידה וזיכרון בהשוואה לעכברי ביקורת ללא השתלת צואה. עכברים שהושתלו עם צואה מעכברי פעילות גופנית הפחיתו תגובות נוירו-דלקתיות והגברת התהוות תאי המוח ו-Dendriticcarborization. בנוסף, הניתוח הפחית את המגוון המיקרוביוטאי של המעי ופעילות גופנית ייצבה את המיקרוביוטה של ​​המעי לאחר הניתוח. תוצאות אלו מספקות עדות ישירה לכך שמיקרוביוטטרציה של המעי לאחר ניתוח עשויה לתרום ללמידה ותפקוד לקוי של הזיכרון לאחר הניתוח וכי פעילות גופנית עשויה להשפיע על מיקרוביוטה של ​​נגיף להפחתת תגובות נוירו-דלקתיות ושמירה על למידה. זיכרון, יצירת תאי מוח ודנדריטיקרבוריזציה.

מיקרוביוטה במעיים מייצרת SCFAs שיכולים להשפיע על תפקודי מוח שונים כולל למידה וזיכרון [27, 28]. עם זאת, מחקרים קודמים שוקלים לעתים קרובות להשתמש בכמה SCFAs כקבוצה עבור ההשפעות [29-31]. התוצאות שלנו מצביעות על התרומה של הפחתת חומצה ולארית להשפעות הפעילות הגופנית מכיוון שפעילות גופנית הפחיתה את החומצה הוולרית בדם בתנאי בסיס ולאחר ניתוח. חומצה ולארית ירדה בדם של עכברים שהושתלו עם צואה של עכברי פעילות גופנית. למרות שפעילות גופנית שינתה את הריכוזים של SCFAs אחרים, כגון חומצה פרופיונית, בעכברים בוגרים צעירים עם ניתוח, חומצה ולרית הייתה ה-SCFA היחיד שריכוזה בדם ירד על ידי פעילות גופנית בעכברים מבוגרים עם ניתוח.

בתמיכה בתפקידה של חומצה ולארית בהשפעות הפעילות הגופנית, הזרקה תוך צפקית של חומצה ולרית החמירה את הלמידה והזיכרון של עכברים צעירים ומבוגרים עם פעילות גופנית וניתוח. חומצה ולארית גם הגבירה את התגובות הדלקתיות ופגיעה ביצירת תאי המוח ובארבוריזציה דנדרטית. יחד, תוצאות אלו מצביעות על השפעה מזיקה של ולריצייד על המוח. עם זאת, חומצה ולארית שהוזרקה תוך-מוחית במינון של 1/50 שהוזרקה תוך-צפקית לא פגעה בלמידה ובזיכרון. מינון זה נבחר מכיוון שהמוח מהווה כ-2% ממשקל הגוף הכולל.

הכישלון בהשראת למידה ופגיעה בזיכרון על ידי גישה זו עשוי להיות צפוי מכיוון שחומצה ולרית יכולה לחצות את מחסום הדם-מוח [27, 32]. בהתאם לרעיון זה, חומצה ולארית זוהתה ברקמות המוח והזרקה תוך צפקית של חומצה ולארית העלתה חומצה ולארית במוח במחקר שלנו. לפיכך, הכמות הקטנה של חומצה ולארית המוזרקת למוח עלולה לחצות את מחסום הדם-מוח כדי להתחלק מחדש לרקמות ואיברים אחרים, מה שמפחית את ריכוזי החומצה הוולרית במוח.

מינונים גבוהים נוספים של חומצה ולארית שהוזרקו למוח לא בוצעו מכיוון שלא נראה שגישה זו תספק ראיות ברורות לגבי האם חומצה ולארית פועלת ישירות על המוח כדי להשפיע על המוח. יש לציין, הזרקה תוך-צפקית של חומצה ולרית לא העלתה את ה-valericacid בדם של עכברים עם פעילות גופנית וניתוח. תוצאה זו עשויה להיות צפויה מכיוון שהדם נאסף 7 ימים לאחר ההזרקה האחרונה של חומצה ולארית (7 ימים לאחר הניתוח). עם זאת, כמות החומצה הוולרית בקליפת המוח גדלה 24 שעות לאחר ההזרקה התוך-צפקית האחרונה של חומצה ולארית, מה שמרמז כי זריקות אלו מגבירות חומצה ולארית ברקמות ובאיברים.

כמו כן, זה לא נדיר שמחקרים קודמים מודדים SCFAs בצואה בחקירה של קביעת השפעותיהם על איברים שונים [33, 34]. התוצאות שלנו הראו כי ריכוזי SCFAs בצואה היו גבוהים בהרבה מאלו בדם, בהתאם לממצא קודם שרק חלק קטן של SCFAs בצואה יכול להיכנס למחזור הדם עקב ויסות הספיגה במעיים וחילוף החומרים בכבד [28]. בנוסף, המחקר שלנו הראה שניתוח ופעילות גופנית שינו את הריכוזים של SCFAs שונים בדם, הם לא שינו SCFAs בצואה.

לפיכך, חשוב למדוד SCFAs בדם בעת חקירת תפקידם באיברים שונים. ידוע מידע מוגבל יחסית על האופן שבו SCFAs משפיעים על פעילות התא ותפקודם. מחקרים אחרונים מצביעים על כך ש-SCFAs פועלים על הקולטנים או חלבוני המטרה שלהם כדי להפעיל מסלולי איתות תוך-תאיים, כגון גורם גרעיני κB, כדי לווסת את התגובות החיסוניות והדלקתיות. SCFAs יכולים גם לעורר ויסות אפיגנטי של ביטוי גנים כולל ביטוי של גורמי גדילה [27, 28]. התוצאות שלנו מצביעות על כך שאירועים אלה במורד הזרם עשויים לתרום להשפעות של פעילות גופנית וחומצה ולרית על למידה וזיכרון לאחר ניתוח. תרגיל מוחלש ניתוח הנגרמת דלקת עצבית והפחתת GDNF.

חומצה ולרית חסמה את השפעות האימון הללו. הראינו ש-GDNF עשוי למלא תפקיד ב-POCD במחקרים קודמים מכיוון שהניתוח מפחית את ה-GDNF ושהזרקה תוך-מוחית של GDNF מחלישה למידה ותפקוד לקוי של זיכרון במכרסמים עם ניתוח [6, 26]. בהתאם לתפקיד זה של ה-GDNF והידיעה שדלקת עצבית היא קריטית ל-POCD [6, 7], הראינו במחקר זה ש-GDNF הפחית את הדלקת העצבית לאחר ניתוח. מולקולה חשובה במורד החומצה ולארית כדי לגרום להשפעה על למידה וזיכרון עשויה להיות איתות C3. הניתוח העלה את C3 ו-C3ar. פעילות גופנית הפחיתה את העלייה הזו. חומצה ולארית תוך-פריטונאלית חסמה את ההשפעות של פעילות גופנית על ביטוי C3ar ו-C3.

חומצה ולארית תוך-צפקית העלתה C3 במוחם של עכברי בקרה. חשוב מכך, האנטגוניסט C3, SB290157 [25], חסם למידה והפרעות בתפקוד הזיכרון כתוצאה מניתוח. אגוניסט C3 החמיר את הלמידה והזיכרון של עכברים עם פעילות גופנית וניתוח. תוצאות אלו מצביעות על כך שאיתות C3 חשוב ללמידה ותפקוד לקוי של זיכרון לאחר ניתוח. בהתאם לממצאים שלנו, מחקר שפורסם זה עתה הראה שעכברים ישנים הגדילו את C3 בהיפוקמפוס לאחר ניתוח לפארוטומיה וכי קומסטטין, מעכב C3, החליש את הפרעות הלמידה והזיכרון לאחר הניתוח. [35].Compstatin הוא מעכב פפטידים וחדירותו של מחסום הדם-מוח אינה ידועה [24]. קומסטטין ניתן באופן מערכתי במחקר הקודם [35].

לא ברור אם ההשפעות של השפעות מועילות על המוח והמיקרוביוטה של ​​המעיים משפיעות על המוח. במיוחד, התוצאות שלנו מצביעות על כך שפעילות גופנית שומרת על אסטרוציטים בצורה פנוטיפית A2 מכיוון שהיא מפחיתה C3 ומגבירה את ביטוי GDNF, מנגנון תאי אפשרי להשפעות המיטיבות של פעילות גופנית. אספנו צואה מ-7 עד 10 תורמים כדי להכין תמיסות צואה להשתלה כפי שתואר קודם [36 ]. שיטה זו אינה תופסת היטב את ההשפעות של הבדלים אינדיבידואליים במיקרוביוטה [37] אך תספק ייצוגים מצוינים של מיקרוביוטה של ​​המעיים של המצב הספציפי לכל הנמענים. שינוי אינדיבידואלי בתגובת הנמען יישמר בגישה זו. 

בנוסף, שיטה זו אינה דורשת התאמות שרירותיות בין הנמענים לתורמים. תמיסת הצואה הונחה על ידי קיבה וחוקן על המקבלים. שיטה זו של יישום ביססה במהירות וביעילות את מיקרוביוטת המעי המושתלת אצל הנמענים במחקר המקדים שלנו, ייתכן כי מיקרוביוטה המיושמת על ידי חוקן לא תושפע מהתמיסה חומצית ותמיסה המכילה אנזימים או כימיקלים שונים במערכת העיכול העליונה.

המחקרים שלנו הראו שפעילות גופנית לפני הניתוח החלישה את ליקוי הלמידה והזיכרון של עכברים בניתוח. עם זאת, פעילות גופנית לא השפיעה על הלמידה והזיכרון של עכברי בקרה. התעמלות הוכחה כמשפרת את הלמידה והזיכרון של בעלי חיים שנועדו למחלות שונות [38, 39]. עם זאת, ההשפעות של פעילות גופנית על חיות בקרה אינן עקביות: הן מועילות והן לא השפעות על למידה וזיכרון דווחו [40-42].

ספציפית, זוהו ארבעה מחקרים שהשתמשו במבחני מבוך של בארנס ו/או זיהוי אובייקטים חדשים כדי להעריך למידה וזיכרון בעכברי ביקורת עם או בלי פעילות גופנית. מחקר אחד הראה שחולדות בוגרות בקרה עם פרק אחד של פעילות גופנית שהייתה בספיגת חמצן עקיפה מקסימלית של 60-70%. במשך 30 דקות מיד לאחר האימון של מבחן זיהוי אובייקטים חדש, הוערכו ביצועי זיכרון טובים יותר 7 ימים אך לא ביום אחד או 14 ימים לאחר האימון [43]. מחקר שני זה הראה שפעילות גופנית מרצון במשך 4 שבועות לא השפיעה על הלמידה והזיכרון שהוערכו על ידי בארנס מבוך ומבחני זיהוי אובייקטים חדשים בחולדות בקרה [44].

בשני מחקרים אחרים נמצאו נתונים שפעילות גופנית בשחייה שיפרה את הזיכרון של חולדות ישנות שהוערכו על ידי מבחני זיהוי אובייקטים חדשים [45, 46]. הסבר אפשרי לחוסר העקביות הזה הוא שהיא דורשת רמות מתאימות של פעילות גופנית כדי לספק השפעות מועילות לעכברים בשליטה, כמו במקרה שהוצג במחקר זה כדי למנוע למידה וחוסר תפקוד הנגרמת על ידי ניתוח.

רמת פעילות גופנית זו לא נבדקה באופן ספציפי מכיוון שהקביעה אם פעילות גופנית משפרת את הלמידה והזיכרון בעכברי ביקורת אינה המוקד של מחקר זה. לממצאים שלנו עשויות להיות השלכות קליניות משמעותיות. ראשית, המחקר סיפק ראיות המצביעות על כך שרמות פעילות גופנית מתאימות מועילות. אולי לא קשה להבין שתשישות יתר עלולה לא להיות טובה לבריאות. מכיוון שלכל אדם יש יכולת פעילות גופנית שונה, זה חכם לקבוע את יכולת האימון המקסימלית של האדם ולקבל פרוטוקול אימונים פרטני כפי שעשינו במחקר זה.

יש להשתמש בשיטה זו במצבים קליניים אם ההשפעות המועילות של פעילות גופנית מוצגות בבני אדם. שנית, הממצאים שלנו הציעו התערבויות פוטנציאליות מרובות להפחתת POCD, כגון השתלת צואה ונגד איתות C3. שלישית, המחקר שלנו מצביע על תפקיד מזיק של חומצה ולארית. למרות שאין אנטגוניסט לחומצה ולארית, אנטגוניסטים אלה או שיטות להפחתת ריכוזי חומצה ולארית בדם עשויים להתפתח. למחקר שלנו יש מגבלות. ההשפעות המזיקות האפשריות של חומצה ולרינית על המוח מוצעות על ידי המחקר שלנו.

עם זאת, לא קבענו מנגנונים מפורטים לחומצה ולארית כדי לגרום להשפעות אלה, מלבד מתן ראיות המצביעות על כך שהפעלת איתות C3 עשויה להיות אירוע במורד הזרם. כמו כן, התמקדנו בחקירת המנגנונים להשפעות המיטיבות של פעילות גופנית בעצימות נמוכה, אך לא קבענו מדוע לתרגילים בעצימות גבוהה יותר אין השפעות מועילות על למידה הנגרמת על ידי ניתוח ועל תפקוד לקוי של הזיכרון. קביעת המנגנונים לכישלון זה עשויה לספק תובנות לגבי הפיזיולוגיה והפתופיזיולוגיה של הפעילות הגופנית ולזהות מטרות אפשריות לביטול כדי שהתרגילים בעצימות גבוהה יותר יהוו הגנה. עם זאת, נראה שהצורך בקביעה זו אינו גבוה מכיוון שפעילות גופנית בעצימות נמוכה היא מגינה וקלה להשגה.

לסיכום, המחקר שלנו מצביע על כך שפעילות גופנית בעצימות נמוכה יכולה לייצב את המיקרוביוטה של ​​המעיים לאחר הניתוח. השפעה זו מפחיתה חומצה ולריצה בדם, אשר לאחר מכן שומרת על ייצור גורמי גדילה, כגון GDNF, ומעכבת דלקת עצבית (איור 12). השתלת מיקרוביוטה בריאה במעיים ואנטגוניזציה של איתות C3 עשויות להיות התערבויות פוטנציאליות להפחתת למידה ותפקוד זיכרון לאחר ניתוח.

For more information:1950477648nn@gmail.com