תובנות חדשות ומיקוד טיפולי פוטנציאלי של קולטני קנבינואידים CB2 בהפרעות CNS חלק 2

4.1.2. דיכאון ו-CB2R-ECS

מכיוון שדלקת עצבית מקושרת יותר ויותר למספר הפרעות במערכת העצבים המרכזית, ותאי מיקרוגליה, תאי החיסון המהותיים של המוח, הם התורמים העיקריים לתגובות נוירו-דלקתיות, שיערנו ש-CB2Rs המתבטאים במיקרוגליה ובדופמיננורונים מווסתים את התגובות ההתנהגותיות ב-CBC2R conditional knockout. .

דלקת עצבית היא תגובה דלקתית המשפיעה על מערכת העצבים שלנו והורסת ופוגעת בתאי עצב. לתגובה דלקתית זו יכולות להיות מספר השפעות שליליות על המוח שלנו, לא המעט שבהן הוא אובדן זיכרון.

כאשר מערכת העצבים שלנו ניזוקה או מושפעת מדלקת, הזיכרון שלנו עלול להיפגע קשות. לפעמים, אנו עלולים לשכוח את השמות שלנו או את הדברים האהובים עלינו, והחשיבה שלנו יכולה להיות מושפעת, מה שמקשה על השלמת פעילויות יומיומיות. שאלות אלו עלולות לגרום לתסכול ודאגה, אך אל לנו לאבד תקווה. כמה גישות זכו להצלחה רבה בעזרה לנו לשפר את הזיכרון שלנו ולמנוע דלקת עצבית.

הצעד הראשון הוא לקדם את בריאות מערכת העצבים שלנו על ידי שמירה על בריאות הגוף שלנו. זה כולל שמירה על בריאות הגוף על ידי פעילות גופנית, אכילת תזונה בריאה ושמירה על דפוס שינה תקין. אמצעים אלו יסייעו להגביר את אספקת החמצן וחומרי הזנה, אשר חשובים לשמירה על תפקוד תאי עצב ותיקון תקין.

השלב השני הוא לשפר את תפקוד המוח שלנו באמצעות למידה מתמשכת והשתתפות בפעילויות מאתגרות. הגירוי של המוח על ידי פעילויות אלו יקל עלינו לזכור וללמוד מידע חדש ועשויה גם לסייע במניעת דלקת עצבית.

לבסוף, חשיבה חיובית וגישה אופטימית חשובים מאוד גם כדי לשמור על בריאות הגוף והמוח שלנו. מחקרים מראים שחשיבה חיובית ורגשות חיוביים עוזרים להפחית מתח וחרדה, מה שחשוב במיוחד בהפחתת ההשפעות של דלקת עצבית.

לסיכום, בעוד שדלקת עצבית עשויה להשפיע על הזיכרון שלנו, אנו יכולים למנוע ולמתן את השפעותיה על ידי שמירה על בריאות, עיסוק בפעילויות מאתגרות וחשיבה חיובית. נא לא לאבד תקווה ולהאמין שאתה יכול לשפר את חייך ואת תפקוד המוח שלך. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

הנתונים מהמחקרים חשפו כי CB2Rs בנוירונים של מיקרוגליה ודופמין מעורבים בהשפעות המודולטוריות הנוירו-אימוניות של CB2Rs במודלים של עכברים של הפרעות במערכת העצבים המרכזית. במודלים של דיכאון במודלים של עכברים, חשוב לציין שיש סוגים שונים של דיכאון עם מחלות נלוות עם הפרעות נפשיות ונוירולוגיות.

ישנן מגבלות, וכדי להיות שימושי, מודל של בעלי חיים לא חייב להיות שכפול מושלם של ההפרעה במונחים של תוקף הניבוי, הפנים והמבנה. לדוגמה, דיכאון מז'ורי מאופיין במצב רוח מדוכא ואנהדוניה - חוסר הנאה - כולל תסמינים אחרים כמו ירידה בתיאבון וחשק המיני והפרעות שינה.

בעוד שניתן לעצב אנהדוניה במחקרי מכרסמים, קשה לאפיין מצב רוח מדוכא. עם זאת, מחקרים פרה-קליניים וקליניים הראו שה-ECS אחראי על מווסת דיכאון, עם דיווחים שקיים מתאם שלילי בין איתות ה-ECS ודיכאון [76].

הנסיגה של rimonabant, אנטגוניסט CB1R, המשמש לטיפול בהשמנת יתר עקב הסיכון להתאבדות ודיכאון, זכתה לעניין מוגבר בכל הנוגע לתפקידו של CB1R בהשפעה על מצב הרוח והתנהגות רגשית. כמה מחקרים חקרו את תפקידם של CB1Rs בדיכאון עם מרכיבים בסיסיים וקליניים יותר, וגורמים כמו מתח, האינטראקציה עם המערכת האנדוקרינית, ושימוש בקנאביס ודיכאון, עם תוצאות חושפניות. מצד שני, המעורבות של ההפרעות הרגשיות של CB2Rin לא זכתה לתשומת לב רבה [49].

מחקרים קודמים מצביעים על כך שביטוי היתר של CB2R עורר תגובה דמוית דיכאון. עכברי CB2xP (מבטאים יתר על המידה CB2R) הפחיתו את זמן חוסר התנועה במודלים חריפים של דיכאון (השעיית זנב ובדיקות זיהוי חידוש והאכלה) [72]. מוטנטים (עכברי Cnr2-/−) פיתחו התנהגות דמוית דיכאון במבחן מתליית הזנב [56].

בהתאם לכך, התוצאות שנמצאו עם עכברי נוקאאוט מותנה מסוג CB2R (DAT-Cnr2) הספציפיים לתאי נוירון דופמין הוכיחו התנהגות דמוית דיכאון המצוינת על ידי זמן חוסר תנועה משופר במתלי הזנב ובבדיקות שחייה מאולצות [12]. עם זאת, מחקר תרופתי באמצעות GW405833, אגוניסט CB2R, הראה כי מתן חריף של האגוניסט לא שינה את זמן חוסר התנועה במבחן השחייה הכפויה [77].

חשוב להצביע על התוקף והתגובות המעורבות והסותרות בשימוש בחלק מהמודלים של דיכאון בעלי חיים אלה, שהוטלו ספק בקהילה המדעית. עם זאת, ה-CMS הוא מודל חיה נפוץ של דיכאון, עם השפעות התנהגותיות ופיזיולוגיות דומות שנצפו במסגרות קליניות בחולים עם הפרעות דיכאון [78-80].

המעורבות של CB2R בדיכאון הוכחה במחקר באמצעות עכברים שהיו נתונים ל-CMS. התוצאות הראו שרמות CB2Rprotein שנמדדו על ידי אימונובלוטינג בתמצית מוח שלם היו משופרות בעכברים שהועברו ל-CMS במשך 4 שבועות [17,45]. עם זאת, מחקר אחר הראה הפחתה ברמת ה- CB2R mRNA בהיפוקמפוס של עכברים שנתונים ל-CMS למשך 7-8 שבועות, בהשוואה לביקורות ללא לחץ [72].

הסתירה עשויה לנבוע מהבדלים בזמן החשיפה ל-CMS ומשינויים באזורי המוח המשמשים למדידת רמת ה-mRNA של CB2R. פרוטוקול CMS מאופיין בצריכה מופחתת של סוכרוז, המשמש כמדד לתגובה דמוית אנהדוניה, סימן היכר של דיכאון. מחקרים המשתמשים בעכברים מהונדסים המבטאים יתר על המידה את ה-CB2R הראו שאין שינוי בצריכת הסוכרוז ובזמן חוסר התנועה בעכברים שנפגעו בהם. למבחן מתלי זנב, בהתאמה [72].

עם זאת, במחקר אחר שנעשה כדי להעריך את ההשפעה של צריכת CB2R ליגנדסון סוכרוז והזרקה יומית של JWH-015, אגוניסט CB2R, או AM630, אנטגוניסט aCB2R, לא שינו את הירידה הנגרמת על ידי CMS בצריכת הסוכרוז [16] ,17].

יחד, התוצאות מהמחקרים הפרה-קליניים מצביעות על התפקיד ההתנהגותי והמולקולרי האפשרי של CB2Rs ב-CMS. עם זאת, יש עדיין ספרות מוגבלת על תפקידם של CB2Rs בדיכאון בבני אדם. במחקר אחד שנערך על חולים יפנים עם דיכאון, החוקרים מצאו שקיימת שכיחות גבוהה של פולימורפיזם Q63R של הגן CB2R [16].

יתר על כן, הפחתה בביטוי של הגן CB2R תועדה באזורי מוח המעורבים בוויסות רגשיות כמו האמיגדלה והקורטקס הפרה-פרונטלי במחקר שלאחר המוות שבוצע בחולי התאבדות [81] ובמטופלים עם דיכאון מג'ורי [82], מה שמצביע על התפקיד של CB2Rs. יכול לשחק בדיכאון ובפוטנציאל של קולטנים אלה כמטרה חדשה לטיפול בהפרעות דיכאון, אך השערה זו דורשת מודלים נוספים ומחקרים קליניים.

4.1.3. סכיזופרניה ו-CB2R-ECS

סכיזופרניה היא סוג של הפרעה פסיכוטית המאופיינת בהפרעות חשיבה, הזיות ואשליות הקשורות לגורמי סיכון גנטיים ואפיגנטיים. הפרעות בוויסות ה-ECS עם רמות משתנות של eCBs היו קשורות להתפתחות סכיזופרניה. אכן, הצפיפות של קולטני eCB והרמות של eCBs הוצעו כסמנים ביולוגיים אפשריים בהפרעות נוירופסיכיאטריות [75].

לפיכך, ההשערה על התפקיד של טיפול עצמי בקנבינואידים, חשיפה מוקדמת לטוקנאביס והופעת פסיכוזה אצל מתבגרים פגיעים עוררה עניין מחקרי בשינויים ב-ECS בהפרעות נוירופסיכיאטריות. לאחרונה, יש גם עניין גובר בשימוש ב-eCBs צמחיים וסינתטיים לניהול סימפטומטי של סכיזופרניה [83].

מחקרים המשתמשים במודלים של סכיזופרניה בבעלי חיים הצביעו על מעורבות CB2R בסכיזופרניה. חסך אימהי מוקדם במכרסמים הוא מודל ללחץ נוירו-התפתחותי, וכמה דיווחים מצביעים על כך שמחסור אימהי משפיע על ה-ECS וששינויים אלה עשויים להסביר את הפנוטיפ המוצע דמוי סכיזופרניה [84,85].

מחקר להערכת הביטוי של CB1R ו-CB2R בהיפוקמפוס הראה כי חסך אימהי גרם לעלייה משמעותית בפעילות החיסונית של CB2R באזורי ההיפוקמפוס, מה שמעיד על מעורבות אפשרית של CB2Rs במחלות נפש נוירו-התפתחותיות כגון סכיזופרניה [86]. בדיקת עיכוב קדם-פולס (PPI) היא אחת הבדיקות המשמשות להערכת הפרעות קשב הקשורות לסכיזופרניה [13].

מתאמפטמין ו-MK-801, אנטגוניסט לקולטן גלוטמטרגי N-methyl-Daspartate (NMDA) לא תחרותי, הם שני מודלים בעלי חיים בשימוש נרחב של סכיזופרניה המחקים את ההשפעות שנצפו אצל אנשים סכיזופרניים [87]. מחקרים הראו ש-AM630, אנטגוניסט של CB2R, לא השפיע על PPI בפני עצמו, אבל הוא כן הגביר את הירידה הנגרמת על ידי MK-801- ומתאמפטמין ב-PPI והעלייה בתנועתיות התנועה [88].

מחקר אחר מצא כי מתן JWH015 במינונים של 1, 3 ו-10 מ"ג/ק"ג הגביר את הפגיעה ב-PPI שנגרמה על ידי MK-801 [89]. תפקידו של CB2R בסכיזופרניה נחקר בעכברים מהונדסים גנטית. דווח כי עכברי Cnr2−/− היו רגישים יותר להיפר תנועה שנגרמה מחשיפה חריפה לקוקאין, כמו גם PPI ושינויים קוגניטיביים. יתר על כן, בעכברי Cnr2-/- מוטנטים אלה, טיפול בריספרידון אנטי פסיכוטי מנרמל את קריאות ה-PPI [56,90]. מעניין שמחקר אחר הראה ש-CB2R נדרש להשפעות האנטי-פסיכוטיות של אגוניסטים לקולטן אצטילכולין מוסקריני 4(M4) כמו UV0467154 [91].

מחקר זה מצא שגירוי קולטני M4 הגביר את שחרור eCBs תוך עיכוב שחרור דופמין, מה שמרמז שלאגוניסטים של M4 יש תפקיד ביעילות האנטי פסיכוטית. כתוצאה מכך, עיכוב CB2Rs עם האנטגוניסט AM630 ימנע את ההשפעות האנטי-פסיכוטיות של אגוניסטים M4. מחקרים פרה-קליניים הראו גם שלקנאבידיול (CBD), פיטוקנבינואיד עיקרי נוסף, חסר השפעות משכרות, יש תכונות אנטי פסיכוטיות [92-95] המתווך על ידי הפעלה של CB2Rs [96-98]. יש לציין כי CBD הוא מרכיב לא משכר ולא פסיכואקטיבי בצמח הקנאביס.

על פי הממצאים, CB2Rs ממלאים תפקיד משמעותי בהגברת ההשפעות של תרופות אנטי פסיכוטיות. מחקרים קליניים הראו גם ש-CB2R מעורב בסכיזופרניה. הוכח כי ביטוי גנים CNR2 מופחת באופן משמעותי בתאי דם חד-גרעיניים היקפיים של חולים עם סכיזופרניה [99]. בחולי סכיזופרניה יפניים, הפולימורפיזמים CNR2 rs12744386 ו-rs2501432 נמצאו משמעותיים (Ishiguro et al., 2010), בעוד שהפולימורפיזמים CNR2 rs2501432 ו-rs22229579 נמצאו מובהקים באוכלוסיית Hanet [100] בסין.

ממצאים אלה מרמזים ש-CB2R ממלא תפקיד קריטי בהפעלת תסמינים פסיכוטיים. עם זאת, נדרשים ניסויים קליניים מבוקרים נוספים כדי לקבוע את תפקידם של CB2Rs בטיפול או כאסטרטגיה משלימה בסכיזופרניה.

4.1.4. CB2R-ECS בהתמכרות

הדחף והשימוש העולמי בקנאביס וקנבינואידים לבילוי ורפואה מחייבים התמקדות ב-eCBome המורכב המתפתח בעיבוד תגמול והתמכרות לסמים בהפרעות מתעוררות של שימוש בקנאביס (CUDs).

עם הופעתה של-19מגיפת הקורונה, וההשלכות העולמיות ההרסניות, התמכרות לסמים במיוחד מגפת תיאופיואידים ומנת יתר ומוות, צריכת אלכוהול מוגברת והשמנת יתר הם דאגות עיקריות [66]. הגילוי של ECS שלא היה ידוע בעבר אך נמצא בכל מקום, והעובדה ש-CBRs מקודדים בגנום האנושי בכרומוזומים 1 ו-6, הובילו לנוף המשתנה של חקר הקנבינואידים וסיפקו הוכחות מדעיות ליתרונות הטיפוליים הפוטנציאליים של התמקדות ב-ECS.

יש עדיין פערים בהבנה שלנו, אבל הגילוי של הביטוי של CB2Rs באזורי מוח המעורבים בהתמכרות לסמים, כמו אזור הטגמנטלי הגחוני (VTA), גרעין האקומבנס (NAc), האמיגדלה וההיפוקמפוס נפרם ועודד את החקירה של תפקידה של התמכרות לסמים CB2Rs [101]. לכן, ההתעניינות הגוברת ותשומת הלב ב-CB2Rs כמטרה לטיפול בהתמכרות לסמים נובעת בין השאר מהתפקוד הנוירו-אימוני שלו הקשור למסלול התגמול.

מחקרים פרמקולוגיים וגנטיים הראו כי CB2Rs מעורבים בהשפעות של פסיכוסטימולנטים כמו קוקאין, אמפטמינים ומתאמפטמינים. CB2R מעורב ברגישות מוטורית לקוקאין במחקרים המשתמשים בעכברים מהונדסים גנטית. עכברים המבטאים יתר על המידה CB2R ב-(CB2xP) הראו השפעות היפר-תנועתיות מופחתות בתגובה למתן קוקאין חריף והיו פחות רגישים לרגישות מוטורית לאחר מתן קוקאין חוזר [102].

מעניין, לעכברים חסרי CB2R (Cnr2-/-), שיש להם רגישות מוגברת להיפר-תנועה המושרה על ידי קוקאין, הייתה השפעה הפוכה [56]. מחקר שמטרתו להעריך את ההשפעות של פסיכוסטימולנטים בנוירון דופמין CB2R conditional knockout (DAT-Cnr2 cKO) עכברים בפעילות תנועתית הראו כי עכברים הגדילו את ההיפראקטיביות הנגרמת על ידי קוקאין, אמפטמין ומתאמפטמין, ללא רגישות הנגרמת על ידי פסיכוסטימולנטים בהשוואה לבקרות מסוג בר. בנוסף, הכותבים דיווחו שקוקאין, אמפטמינים ומתאמפטמינים יצרו העדפת מקום מותנה arobust (CPP) הן ב-DAT-Cnr2 cKO והן בעכברים מסוג פרא [55].

בניגוד גמור, מחקרים שמשתמשים ב-JWH133 חשפו מתן סיסטמי ומקומי של JWH133 לתוך תנועה יתר של קוקאין חסימת NAc בעכברים [41,103]. בהתאם לכך, מחקר גילה כי JWH133 עיכב CPP המושרה על ידי קוקאין וניקוטין בעכברי בר [55]. עם זאת, במחקר אחר, נמצא כי AM630 אינו משפיע על ההשפעות התנועתיות לאחר מתן קוקאין חריף או חוזר בחולדות [103,104].

חוסר עקביות אלה יכולים להיות מוסברים על ידי הבדלים במינים של בעלי חיים ובשיטות המשמשות. מכיוון שקוקאין יצר סלידה ממקום ולא העדפת מקום ב-CB2xPanimals, ועכברים מהונדסים אלה הראו פגיעה ברכישת ניהול קוקאין עצמי [102], נראה כי CB2Rs מעורבים בתכונות המחזקות של קוקאין.

ראיות גם הראו כי מתן תוך-אף או תוך-accumbens של JWH133 מנע מתן עצמי תוך ורידי של קוקאין [41]. המעורבות של CB2Rs במודל של התנהגות התמכרות הוכחה על ידי המחקר באמצעות אגוניסטים טבעיים של CB2R-caryophyllene (BCP). התוצאות הראו כי BCP מוחלש מתן עצמי של מתאמפטמין בחולדות, אשר נחסם חלקית על ידי AM630 [105]. המחקר גם חשף שמחיקת CB2Rs חסמה הפחתה במינון נמוך של BCP במתן עצמי של מתאמפטמין.

יש גם חקירות על תפקידם של CB2Rs באפנון צריכת אלכוהול ותגמול. הזרקת BCP הורידה את צריכת אתנול CPP וצריכת אתנול בעכברים, הגדילה את צריכת האנול הרצונית בפרדיגמת שני הבקבוקים, וסיפקה תמריץ לשתות בניהול עצמי של אתנול פומי בעכברי Cnr2-/- המוטנטים [106,107]. בנוסף, הזרקה א-סוב-כרונית של JWH015 הגבירה את צריכת האלכוהול בעכברים שנחשפו בעבר לסטרס כרוני, ללא השפעה בעכברים שלא נחשפו לסטרס כרוני [64,108].

מחקר שנערך לאחרונה הראה גם שחשיפה לאלכוהול במהלך גיל ההתבגרות גרמה לעלייה בביטוי האמיגדלה של CB2Rs בחולדות [109]. שכיחות ניכרת של פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד R63Q בג'נלוקוס CNR2 נצפתה בקבוצה של חולים אלכוהוליים יפניים במחקרים קליניים [64]. פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד זה גורם למוטציה של Missense בדומיין התוך-תאי הראשון, מה שמפחית את ההיענות הפיזיולוגית לליגנדים [CB2R] 101].

לאחרונה, Navarrete et al. ערכה הערכה משמעותית של סוג-2 קולטני קנבינואידים בטיפול בהפרעות שימוש בחומרים (SUDs), כולל אלכוהול ופסיכוסטימולנטים (קוקאין וניקוטין), תוך שימת דגש על ההבדלים בין מיני CB2R בהשפעות ה-SUDs המכוסים (198 ). הם הגיעו למסקנה כי בשילוב עם אפשרויות קיימות, פיתוח של תרופות תרופתיות המכוונות ל-CB2Rsmight מציעים גישות חדשות [110].

Iראוי לציין כי מחקרים פרה-קליניים מראים שליגנדים CB2R יכולים לווסת את מערכת התגמול ולהגביר את ההבנה של דלקת עצבית בהפרעות במערכת העצבים המרכזית. כל הנתונים שלעיל תומכים בתפקידם של CB2Rs להשפיע על ההשפעות הממכרות של אלכוהול ושל פסיכוסטימולנטים שונים, מה שמצביע על כך ש-CB2Rs עשויים להיות ממוקדים בטיפול בהתמכרות לסמים.

לכן, יש כיום מיקוד ועניין מוגברים ב-CB2Rs בהתמכרות לסמים ולאלכוהול, כאשר דיווחים הולכים וגדלים המצביעים על הביטוי התפקודי שלהם לא רק במעגלי תגמול אלא גם בדיבור CB2R-נוירו-אימוני ובאותות בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות.

For more information:1950477648nn@gmail.com