פעולה נוירו-מוגנית ואימונומודולטורית של המערכת האנדוקנבינואידית תחת דלקת עצבית חלק 1

תקציר: אנדוקנבינואידים (eCBs) הם שליחים רטרוגרדיים מבוססי שומנים עם זמן מחצית חיים קצר יחסית, המיוצרים באופן אנדוגני, ועם קישור לקולטני הקנבינואידים העיקריים CB1/2, מתווכים מנגנונים מרובים של תקשורת בין-תאית בתוך הגוף.

יש קשר הדוק בין שומנים לזיכרון. ליפידים הם חומר תזונתי הכרחי בגוף האדם וממלאים תפקיד חשוב מאוד בשמירה על תפקודים פיזיולוגיים תקינים של גוף האדם. בנוסף, השומנים אינם ניתנים להפרדה מעמידות הגוף למחלות ושמירה על הבריאות.

מחקרים הראו שכאשר גוף האדם צורך כמות מתאימה של שומנים באיכות גבוהה, זה יעזור לקדם את ההתפתחות והתפקוד התקינים של המוח, ובכך לשפר את הזיכרון של אנשים. לכן, סטודנטים ואנשי מקצוע רבים יבחרו לאכול יותר מזונות עשירים בשומנים, כמו דגים, אגוזים, שמן זית וכדומה, כדי לשפר את הזיכרון שלהם.

בנוסף, שומנים יכולים להשפיע גם על מצב הרוח והמצב הנפשי של אנשים. תזונה דלת שומן או צריכה מועטה מדי של שומנים עלולים לגרום לאי נוחות גופנית, לרבות עייפות, דיכאון וכדומה, מה שישפיע גם על יעילות הלמידה ויעילות העבודה של אנשים.

עם זאת, ראוי לציין כי לצריכה מוגזמת של שומנים יכולה להיות גם השפעות שליליות. תזונה עתירת שומן לא רק תגרום לחילוף חומרים חריג בגוף האדם ותגרום להשמנה אלא גם תגביר את הסיכון למחלות לב, שבץ מוחי ומחלות אחרות. לכן, בחיי היומיום שלנו, כדאי לשים לב לצריכה מתונה של מזונות המכילים שומן ולשמור על מבנה גוף בריא.

באופן כללי, שומנים הם חומרים מזינים חיוניים בחיינו, ממלאים תפקיד חשוב בהגנה על בריאות האדם וקשורים קשר הדוק לזיכרון האנושי. עלינו לצרוך שומנים בצורה מתאימה כדי לשפר את הכושר הגופני ולקדם יעילות למידה ועבודה. יחד עם זאת, כדאי לשים לב גם לאיזון התזונה כדי להימנע מצריכה מופרזת שמובילה לאי נוחות גופנית ולמחלות. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון. Cistanche יכול לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון שהוא חומר רפואי סיני מסורתי עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, לרבות חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים ועוד. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח במגוון דרכים.

לחץ על דע דרכים לשיפור הזיכרון

איתות אנדוקנבינואידי מעורב בהתפתחות המוח, היווצרות זיכרון, למידה, מצב רוח, חרדה, דיכאון, התנהגות האכלה, שיכוך כאבים והתמכרות לסמים.

כיום ידוע שהמערכת האנדוקנבינואידית מתווכת לא רק תקשורת עצבית אלא גם שולטת בשיח ההצלבה בין נוירונים, גליה ותאי חיסון, ובכך מייצגת שחקן חשוב בממשק הנוירואימוניות.

ייצור הקוגנרים שלהם מלווה את יצירת האנדוקנבינואידים העיקריים, ה-N-acyl ethanolamines (NAEs), אשר יחד עם N-כל נוירוטרנסמיטורים, חומצות ליפואמינו ואמידים חומצות שומן ראשוניות מהווים מערכות איתות אנדוקנבינואידיות/אנדו ונילואידיות מורחבות.

רוב התרכובות הללו אינן נקשרות ל-CB1/2, אלא מאותתות דרך מספר מסלולים אחרים הכוללים את תעלת קטיון פוטנציאלית של קולטן חולף תת-משפחה V חבר 1 (TRPV1), קולטן מופעל פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR)- , וקולטנים מקושרים לא-קנבינואידים. (GPRs) לתווך פעילויות אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות ונוירו-הגנה.

יצירת תרכובות קנבינואידיות in vivo מופעל על ידי גירויים פיזיולוגיים ופתולוגיים, ובמיוחד במוח, מתווך ויסות עדין של חוזק סינפטי, הגנה עצבית ופתרון של דלקת עצבית.

כאן, אנו סוקרים את תפקידה של המערכת האנדוקנבינואידית במנגנוני הגנה עצביים מהותיים והפוטנציאל הטיפולי שלה לטיפול בדלקת עצבית ובסינפטופתיה קשורה.

מילות מפתח: אנדוקנבינואידים; N-acyl ethanolamines; דלקת עצבית; אקציטורעילות בתיווך גלוטמט; מחלות ניווניות; פלסטיות סינפטית.

1. הבהרה

• איתות אנדוקנבינואידי רטרוגרדי מספק מנגנון שבאמצעותו נוירונים מווסתים במהירות את עוצמת הקלט הסינפטי שלהם.

• גירוי של קולטנים של נוירוטרנסמיטר פוסט-סינפטי ונהירה מתמשכת של Ca2+ היא טריגר חזק לייצור אנדוקנבינואידים (eCBs) והמתואמים שלהם.

• דלקת עצבית ושינויים באיתות האנדוקנבינואידים הם מעורבים במספר הפרעות נוירולוגיות.

• הזרימה התלויה בפעילות של גלוטמט ו-eCBs מסינפסות שולטת במיקרוגליאטרציה, ובהפרשת גורמים פרו-דלקתיים ופרו-הישרדותיים, ומגדירה את יציבות הסינפסה תחת דלקת ורעילות אקסיטוטיות.

• העיכוב התרופתי של פירוק eCB מפעיל אפקט ראשוני באתרים פצועים, שבהם מתווכים אלה מיוצרים באופן פעיל דה נובו.

• המערכת האנדוקנבינואידית מתווכת תקשורת בתוך הסינפסה המשולשת תוך התפתחות ופתרון של דלקת עצבית.

2. הקדמה

דלקת עצבית נחשבת באופן נרחב כדלקת של מערכת העצבים המרכזית (CNS) הכוללת את המוח וחוט השדרה. התהליך הדלקתי מונע על ידי שחרור של מתווכים פרו-דלקתיים כגון ציטוקינים, פרוסטגלנדינים ומיני חמצן וחנקן תגובתיים על ידי תאי אנדותל וגליה מופעלים עם חדירת תאי דלקת היקפיים למערכת העצבים המרכזית.

כתוצאה מכך, דלקת עצבית יכולה להוביל לבצקת, נזק לרקמות ואובדן תפקודים עצביים וכן להאיץ ולגרום לפגיעה קוגניטיבית ומחלות ניווניות. טריגרים נפוצים של דלקת עצבית כרונית כוללים מטבוליטים רעילים, חלבונים עצמיים מזיקים במהלך אוטואימוניות, הזדקנות, זיהומים חיידקיים וויראליים, כמו גם פגיעה מוחית וטראומטית בחוט השדרה.

המערכת האנדוקנבינואידית (ECS), המורכבת מקולטני הקנבינואידים CB1 ו-CB2, הליגנדים האנדוגניים העיקריים שלהם 2-archidonylglycerol (2-AG) ו-arachidonoylethanolamide (AEA או anandamide), והאנזימים המסנתזים והפורקים שלהם, משחקת תפקיד מכריע בתגובה הפנימית לדלקת עצבית, פגיעה מוחית ומחלות ניווניות עצביות [1-3].

מערכת זו מורחבת כעת עם הליגנדים שאינם מראים זיקה ל-CB1/2 אך מציגים פעילות קנאבימימטית ויכולים לווסת את הפעולות של trueeCBs.

N-acylethaolamines שנוצרו כקונגנרים של AEA יחד עם חומצות אמינו ליפו אנדאציל מצומדים של נוירוטרנסמיטורים מפעילים את הפעילות הביולוגית שלהם דרך קולטנים שונים כגון רצפטור מופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR)- [4], תעלת קטיונים חולפת קולטן חולף תת-משפחה V חבר 1 (TRPV1) ו קולטנים לא קנבינואידים (GPRs).

תרכובות אלו, כמו גם eCBs אמיתיים, המטרות המולקולריות שלהם, משחק הגומלין הכולל ומטבוליזם מהווים את האנדוקנבינואידום בעל תפקיד עמוק בתגובה הומאוסטטית לגירויים אנדוגניים ואקסוגניים מזיקים.

קיומם של מטרות ומסלולים מרובים לסינתזה ופירוק של ליגנד בתוך האנדוקנבינואידום מאפשר סריקה מורכבת של מצבים תאיים ומאפשר תגובה מווסתת היטב לשינויים רלוונטיים.

מעניין במיוחד המעורבות של מערכת זו בתגובות הגנה אינהרנטיות נגד תהליכים דלקתיים ונוירודגנרטיביים במוח שכן למניפולציה ממוקדת של מערכת זו יש פוטנציאל טיפולי גבוה.

בסקירה זו, אנו מספקים סקירה כללית של הפוטנציאל הרגולטורי החיסוני והנוירו-הגנה של האנדוקנבינואידום במהלך דלקת עצבית.

3. המערכת האנדוקנבינואידית

ה-ECS היא רשת ביולוגית מורכבת המעורבת בשמירה על הומאוסטזיס. ​​היא מורכבת ממשפחה של שומני איתות המופיעים באופן טבעי, האנדוקנבינואידים (eCBs), האנזימים המסנתזים והשפלים שלהם, טרנספורטרים ספציפיים של eCB טרנסממברניים וקולטנים.

מרכיבי ה-ECS נמצאים בכל הגוף: במערכת העצבים המרכזית, בתאי מערכת החיסון, הכבד, מערכת הרבייה, מערכת הנשימה, מערכת העיכול, מערכת הלב וכלי הדם ושרירי השלד.

3.1. מטבוליזם של אנדוקנבינואידים ותרכובות קשורות

רמות של eCBs משתנות בין אזורים ספציפיים במוח ושונות בין מיני בעלי חיים. במוחות של חולדות, רמות הבסיס של 2-AG נאמדו ב-2-10 ננומול/ג [5], ואילו AEA זוהה בטווח של 3-30 pmol/g [6] ובדרך כלל מהווה רק 1-3% מ NAEs שנוצרו [7].

למרות ששניהם, 2-AG ו-AEA, מכונים eCBs המסלולים המטבוליים שלהם שונים לחלוטין. 2-AG נוצר מפוספוליפידים קרומיים המכילים חומצה ארכידונית דרך שלושה מסלולים עיקריים: * מדיאצילגליצרול (DAG) דרך DAGlipase, ** מ-2-acyl lysophosphatidic acid (LPA) דרך 2-LPA פוספטאז , ו-*** מ2-acyl lysophosphatidylinositol (LPI) דרך lyso-phospholipase C.

באופן דומה, AEA ו-NAEs קשורים מיוצרים על פי דרישה בתגובה לגירויים מסוימים [8,9] מממברנגליצרופוספוליפידים דרך מסלול הטרנסאצילציה-פוספודיאסטראז הכולל שני אנזימים עיקריים, Ca2+-תלוי N-acyltransferase ו-N-acyl-phosphatidylethanolamine phospholipase hydrolyze. D (NAPE-PLD) (איור 1).

Lysophospholipids, הנוצרים במהלך 2-סינתזת AG ומיוצרים ברמות גבוהות יותר בתנאים דלקתיים כגון דלקת עצבית [10], בעלי פעילות ביולוגית בעצמם.

לדוגמה, עמדת LPI, LPI והמטבוליט שלו LPA מפעילים בהתאמה קולטנים GPR55, GPR119 ו-LPA כדי לווסת את התפשטות התאים, הגירה, הפרשת ציטוקינים וכימוקינים, אפופטוזיס/הישרדות.

איור 1. מסלולים עיקריים של יצירה ופירוק אנדוקנבינואידים (eCB). מונואצילגליצרולים, כגון 2-ארכידונילגליצרול (2-AG), ו-N-acyl ethanolamines כגון ארכידונוילאתנולאמיד (AEA) נוצרים מפוספוליפידים ממברניים ומספקים מבשרים המשמשים בסינתזה של חומצות אמינו ליפו ונוירוטרנסמיטורים N-acyl .

ייצור של eCBs קשור ליצירת ליזופוספוליפידים, כמו ליזופוספאטידילינוזיטול (LPI) וחומצה ליזופוספאטידית (LPA). ABHD6/12, תחום אלפא/בטא-הידרולאז המכיל 6/12; ADH, אלכוהול דהידרוגנאז; 2-AG,2-ארכידונילגליצרול; ALDH, אלדהיד דהידרוגנאז; COX, cyclooxygenase; DAG, דיאצילגליצרול; DAGL, דיאצילגליצרוליפאז; FAAH, חומצת שומן אמיד הידרולאז; HPETE-Gs, גליצרול אסטרים של חומצה 12- או 15-הידרופרוקסי eicosatetraenoic; IP3R, קולטן אינוסיטול טריפוספט; LOXs, lipoxygenases; MAGL, monoacylglycerol lipase; NA, NAE-הידרוליזה חומצה amidase; NAE, N-acylethanolamine, NAPE, N-acyl-phosphatidylethanolamine; NAPE-AT, NAPE היוצרים N-acyltransferase;PA, חומצה פוספטית; PAM, peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase; PGE2-G, prostaglandin E2–glycerol ester;PGE2S, prostaglandin E2 synthase; PI, phosphatidylinositol; PIP, phosphatidylinositol 3-phosphate; PIP2, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; PL, פוספוליפאז; PTPN22, חלבון טירוזין פוספטאז שאינו קולטן מסוג 22; SHIP1, SH-2המכיל אינוזיטול 50 פוליפוספט 1.

מסלול הפירוק העיקרי של 2-AG נחשב להידרוליזה לחומצה ארכידונית ולגליצרול, אשר יכול להיות לזרז על ידי אנזימים מרובים, כולל מונו-אצילגליצרול ליפאז (MAGL), חומצת שומן אמיד הידרולאז (FAAH), / -המכיל תחום הידרולאז. חלבונים (ABHD) 6 ו-ABHD12 (נסקרו ב-[4,11]).

יתר על כן, ניתן לחמצן את חלקת הארכידונויל של 2-AG על ידי ציקלואוקסיגנאז (COX)-2 וליפוקסיגנאזות, וכתוצאה מכך נוצרים פרוסטגלנדינים גליצריליים פרו-דלקתיים, כגון אספרוסטגלנדין E2-גליצרול אסטר (PGE{{4 }}G), או נגזרות הידרופרוקסי של 2-AG, בהתאמה [12,13].

למרות שהמשמעות הפיזיולוגית של מסלולי החמצון עדיין לא ברורה, דווח על פעילויות ביולוגיות של גליצריל פרוסטגלנדינים [12]. מסלול הפירוק החיוני של NAEs הוא ההידרוליזה שלהם לחומצות שומן חופשיות ואתנולמין על ידי FAAH.

לחלופין, תואר NAE-הידרוליזה חומצה amidase (NAAA), אנזים ליזוזומלי, הדומה מבחינה מבנית ל-seramidase חומצה וגורם להידרוליזה של NAEs ב-pH חומצי [14]. גם מעכבי FAAH ו-NAAA ספציפיים מייצגים כלים טיפוליים מבטיחים לטיפול בהפרעות נוירולוגיות ודלקתיות שכן הם מעלים את הרמות האנדוגניות של NAEs ביו-אקטיביים [15,16].

בנוסף לפירוק הידרוליטי, NAEs רב בלתי רווי כמו AEA, DHEA ו-EPEA מחומצנים על ידי COX-2, lipoxygenases, andcytochrome P450s ומומרים לאתנולאמידים של פרוסטגלנדין (פרוסטמידים) או ω-3המציגים אפוקסידים אנדוקנבינואידים ייחודיים, פעילויות ביולוגיות עצמן [17,18]. מסלולי הסינתזה והפירוק של eCBs מסוכמים באיור 1.

חומצות ליפואמינו ונוירוטרנסמיטורים N-acyl מסונתזים כתוצאה מהצימוד של חומצת אמינו/נוירוטרנסמיטר עם חומצות שומן חופשיות או acyl-CoA. בנוסף, ניתן להפיק N-arachidonoylglycine מ-AEA בשלבים עוקבים המזרזים על ידי אלכוהול-דהידרוגנאז ואלדהיד-דהידרוגנאז. ביוסינתזה של N-arachidonoyldopamine (NADA) במוח מתרחשת באמצעות צימוד ישיר של דופמין עם חומצה ארכידונית.

בתהליך זה, FAAH הוא אנזים מגביל קצב המשחרר חומצה ארכידונית מ-AEA, אנזים צימוד או שניהם [19]. נוירוטרנסמיטורים של N-acyl וחומצות אמינו ליפו מתפוררות על ידי FAAH או באמצעות שינוי של שאריות חומצות אמינו/נוירוטרנסמיטר.

3.2. מטרות מולקולריות של המערכת האנדוקנבינואידית

ה-eCBs העיקריים 2-AG ו-AEA נקשרים לקולטנים הקנבינואידים המרכזיים וההיקפיים של חלבון G CB1 ו-CB2. 2-AG מתנהג כאגוניסט מלא ב-CB1 וב-CB2, בעוד ש-AEA הוא אגוניסט חלקי של CB1, אך כמעט לא פעיל ב-CB2. גם CB1 וגם CB2 הם קולטנים צמודים לחלבון G שיכולים להפעיל בו זמנית מאגרים מרובים של חלבוני G.

ראשית, שני הקולטנים הוכחו כקשורים לחלבוני G ממשפחת Gi/o, בעוד מאוחר יותר דווח על איתותים נוספים באמצעות Gs ו-Gq. יחידות Gi/osubunit מעכבות אדניליל ציקלאז או מתחברות למסלול חלבון קינאז (MAPK) המופעל על ידי מיטוגן [20,21] Gs מגרה את אדניליל ציקלאז [22], Gq זוגות לפוספוליפאז C כדי לקדם את שחרור הסידן התוך תאי [23,24] ו-G יחידות משנה שמקורן ב-Gi/oinhibit ערוצי סידן תלויות מתח (VGCC) [25].

יתר על כן, הצימוד של ארסטינים עם CB1 ו-CB2 מעורב בחוסר רגישות של קולטן, הפנמה ואיתות בלתי תלוי ב-Gprotein [26-28]. קולטני CB1 מתבטאים בעיקר במערכת העצבים, עם העשרה במסופי האקסון GABAergic, והם מהטובים ביותר. GPCR בשפע במוח, ואילו קולטני CB2 מתבטאים בעיקר בתאי מערכת החיסון ומזוהים גם במיקרוגליה.

הביטוי הנוירוני של קולטני CB2, אשר במשך זמן רב נותר שנוי במחלוקת, מוצג כעת בנוירונים בגזע המוח ובנוירונים דופמינרגיים במוח האמצעי [29-31].

המאפיינים החשובים של CB2 נוירוני הם הביטוי הבסיסי הנמוך שלהם בהשוואה ל-CB1, ויכולת השראתם גבוהה תחת גירויים רלוונטיים כמו דלקת או התמכרות [32,33]. התרומה התפקודית של CB1/2 (כקולטנים של eCBs אמיתיים, 2-AG ו-AEA) בתאי מוח שונים מוצגת בטבלה 1.

מלבד CB1 ו-CB2, מגוון של NAEs ומונו-אצילגליצרולים גם מקיימים אינטראקציה עם מספר קולטנים אחרים (איור 2).

AEA מפעיל את תת-משפחת V member 1 (TRPV1) הפוטנציאלי לקולטן חולף, המעורב בהעברה סינפטית ותחושת כאב, ונראה שהוא אגוניסט חלקי לקולטן שאינו CB GPR55 [35].

יתרה מכך, האינטראקציה של 2-AG וקולטנים שאינם CB התעוררה לאחרונה. מספר מחקרים העלו כי בנוסף ל-CB1 ו-CB2, ישנם GPCR יתומים שאינם קשורים לקנבינואידים שאינם CB1 ו-CB2, כולל GPR18, GPR55 ו-GPR119 [36].

הוכח ש-2-AG נקשר לקולטני GABAA ויכול לווסת את פעולתם של נוירוסטרואידים בקולטני GABAA [37]. יתרה מכך, אנדוקנבינואידים וחלק מהמטבוליטים שלהם נקשרים ומשפעלים קולטנים מופעלים על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR) [38].

איור 2. האנדוקנבינואידים (eCBs), תרכובות קשורות, והמטרות המולקולריות שלהם.

eCB עיקריים הם מונו-אצילגליצרולים (כגון 2-ארכידונילגליצרול), N-acyl ethanolamines (כגון ארכידונוילאתנולאמיד), חומצות אמינו ליפו, N-כל נוירוטרנסמיטורים או אמידים חומצות שומן ראשוניות, ויש להם זיקה שונה לקולטנים לקנבינואידים (CB)1/2 , קולטנים מצמדים של חלבון G שאינם קנבינואידים (GPRs), ותעלת קטיון חולפת של קולטן חולף בתת-משפחה V חבר 1 ו-4 (TRPV1ו-TRPV4). 2-AGE, 2-אתר גליצריל ארכידוני (ללא אתר נחיתה); DEA, docosatetraenoylethanolamide; DHEA, docosahexaenoylethanolamide; EPEA, eicosapentaenoylethanolamide; HEA, homo-linolenylethanolamide; LEA, linoleylethanolamide; 2-LG, 2-lin oleoyl glycerol; LPA5, קולטן חומצה ליזופוספטית 5; OEA, oleoyl ethanolamide; 2-OG, 2-אולאויל גליצרול, PEA, palmitoylethanolamide; SEA, stearoyl ethanolamide; TRPM8, פוטנציאל קולטן חולף ערוץ קטיון תת-משפחה M (מלסטטין) חבר 8.

NAEs רוויים וחד בלתי רוויים אינם מראים זיקה ליגנדית לקולטנים לקנבינואידים אלא מפעילים את הפעילות הביולוגית שלהם דרך קולטנים ומסלולים שונים.

הוכח כי PEA (C16:0 N-acylethanolamine) מקדם פעולות אנטי דלקתיות, משככות כאבים, נוגדות חמצון ונוירו-הגנה [39,40]. רוב ההשפעות שלו מתווכות על ידי PPAR- [41]. יתרה מכך, דווח כי PEA מפעיל את TRPV1 [42] ו-GPR55 [43], ומשפר את 2-רמות AG ו- AEA באמצעות עיכוב של ביטוי FAAH [44].

OEA (C18:1 N-acylethanolamine) ידוע בעיקר בפעילות האנורקטית שלו באיור 2. האנדוקנבינואידים (eCBs), תרכובות קשורות והמטרות המולקולריות שלהם.

MajoreCBs הם monoacylglycerols (כגון 2-arachidonylglycerol), N-acyl ethanolamines (כגון arachidonoylethanolamide), חומצות אמינו ליפו, N-כל נוירוטרנסמיטורים או אמידים חומצות שומן ראשוניות, ויש להם זיקה שונה לקולטנים קנבינואידים (CB)1/2 , קולטנים מצמדים חלבוני G שאינם קנבינואידים (GPRs), ותעלת קטיון פוטנציאלית של קולטן חולף בתת-משפחה V חבר 1 ו-4 (TRPV1 ו-TRPV4).

2-AGE, 2-אתר גליצריל ארכידוני (ללא אתר נחיתה); DEA, docosatetraenoylethanolamide;DHEA, docosahexaenoylethanolamide; EPEA, eicosapentaenoylethanolamide; HEA, homo- linolenylethanolamide; LEA, linoleylethanolamide; 2-LG, 2-lin oleoyl glycerol; LPA5, lysophosphatidicacid receptor 5; OEA, oleoyl ethanolamide; 2-OG, 2-אולאויל גליצרול, PEA, palmitoylethanolamide; SEA, stearoyl ethanolamide; TRPM8, פוטנציאל קולטן חולף תעלת קטיון תת-משפחה M (מלסטטין) חבר 8.

NAEs רוויים וחד בלתי רוויים אינם מראים זיקה ליגנדית לקולטנים לקנבינואידים אלא מפעילים את הפעילות הביולוגית שלהם דרך קולטנים ומסלולים שונים. הוכח כי PEA (C16:0 N-acylethanolamine) מקדם פעולות אנטי דלקתיות, משככות כאבים, נוגדות חמצון ונוירו-הגנה [39,40]. רוב ההשפעות שלו מתווכות על ידי PPAR- [41].

יתרה מכך, דווח כי PEA מפעיל את TRPV1 [42] ו-GPR55 [43], ומשפר את רמות 2-AG ו-AEA באמצעות עיכוב של ביטוי FAAH [44]. OEA (C18:1 N-acylethanolamine) ידוע בעיקר על פעילותה האנורקטית במודלים ניסיוניים, אך הוכח גם כמתווך השפעות אנטי דלקתיות, משככות כאבים ונוגדי חמצון. OEA נקשר עם זיקה גבוהה ל-PPAR- [45]) ומקיים אינטראקציה עם TRPV1 [46].

עדויות עדכניות תומכות בהנחה ש-SEA (C18:0 N-acylethanolamine) מתווך פעילויות אנטי-דלקתיות ופרוטקטיביות [47], אם כי אין נתונים ישירים על המטרות המולקולריות שלו. בשורה של בדיקות התנהגותיות הנחשבות לחיזוי גבוה עבור תרכובות קנאבימימטיות, SEA מתנהג בדומה ל-AEA.

זו אולי תוצאה של מה שמכונה אפקט "הפמליה" של SEA, אשר מעצימה את ההשפעות של AEA על ידי עיכוב הפירוק שלו [48]. SEA הפגין תכונות נוירו-פרוטקטיביות, הפחית את הופעת הדלקת והגביל חדירת לויקוציטים לתוך המוח-פרנכימה במודל עכבר של דלקת מערכתית.

נראה שיש חלון טיפולי מסוים לטיפול ב-SEA בעקבות הופעת הדלקת. לעכברים שטופלו ב-SEA היו רמות גבוהות יותר של 2-AG או האיזומר היציב שלו 1-AG, בפרה-פרונטאלקורטקס ובהיפוקמפוס. עלייה זו של רמות 2-AG/1-AG קדמה לעלייה בביטוי CB1/2 עצבי ומצביעה על הפרעה של SEA למערכת ה-eCB [47].

יתרה מכך, הוכח כי SEA מגן מפני מתח חמצוני ובעל תכונות משככות כאבים. בדומה ל- AEA, PEA ו- OEA, הוכח ש- SEA, יחד עם linoleylethanolamide (LEA), eicosapentanoylethanolamide (EPEA) ו- docosahexaenoylethanolamine (DHEA) הם מפעילים של PPAR- [49].

הוכח כי LEA מפעיל TRPV1 [50], ו- GPR119, ומעכבת הידרוליזה של AEA על ידי FAAH. טיפול מקדים עם LEA לפני פציעת איסכמיה/פרפוזיה חוזרת הפחית משמעותית את נפח אוטם קליפת המוח ואת החסר הנוירולוגי [51].

N-docosahexaenoylethanolamide (DHEA, synaptamide) מקדם נוירוגנזה, neuritogenesis וסינפטוגנזה [52] בתור ליגנד אנדוגני של GPR110 [53], חבר במשפחת adhesion-GPR אשר מתבטא מאוד במוח העובר. תחת דלקת מערכתית, הפונקציות הרגולטוריות החיסוניות של GPR110 תורמות לפעולה האנטי דלקתית של סינפטמיד [54].

סיכום של מסלולי האיתות הידועים והפעולות האנטי דלקתיות של ה-NAE העיקריים המיוצרים באופן אנדוגני מוצג באיור 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com