מתילקסנטינים ומחלות ניווניות: עדכון חלק 2

ליעילותו של הקפאין, חלוקתו למוח ובתוכו חשובה ביותר. חשוב להזכיר כי מעבירי קלטת קושרת ATP (ABC) במוח יכולים להיות מושפעים ולכן עשויים להשפיע על הפצת מתילקסנטין במוח בתנאים פתולוגיים [38].

ATP (אדנוזין טריפוספט) הוא חומר חשוב בתאים. זוהי הצורה העיקרית של מאגר האנרגיה בתאים. עם זאת, בנוסף למלא תפקיד של עתודת אנרגיה בתאים, ATP ממלא גם תפקיד חשוב בזיכרון.

ישנן קופסאות קושרות רבות ל-ATP על הממברנה הנוירונית, אשר ניתן לקשר להולכה עצבית, פלסטיות סינפטית ויצירת זיכרון על ידי ויסות תעלות יונים, קולטנים ומסלולי העברת אותות.

מחקרים הראו שהוויסות של קופסאות מחייבות ATP יכול להשפיע על היווצרות של פוטנציאל ארוך טווח (LTP) ודיכאון ארוך טווח (LTD). LTP ו- LTD הן שתי צורות חשובות של פלסטיות סינפטית במוח. LTP מחזק את הקשר בין סינפסות עצביות, ובכך מחזק את העברת המידע בין נוירונים; בעוד LTD מחלישה את הקשר הסינפטי ומווסתת את העברת האות בין נוירונים, ובכך משפיעה על הקוגניציה והזיכרון הלמידה.

בנוסף לתפקידו בנוירונים, ATP ממלא תפקיד חשוב גם בתאי גליה. תאי גליה ונוירונים מהווים יחד את מערכת העצבים. יש להם תפקידים שאין להם תחליף ביצירת סינפסה, חילוף חומרים נוירוני וויסות העברת אותות בין נוירונים. ATP יכול להשתתף ביצירת זיכרון בתאי גליה על ידי ויסות ריכוז יוני הסידן, קידום הבריאות של סינפסות עצביות ושמירה על המצב המטבולי של נוירונים.

לכן, אנו יכולים לראות שהקשר בין תיבת הקישור של ATP לזיכרון הוא בלתי נפרד. ויסות טוב של קופסת ATP מחייבת יכול לקדם פלסטיות סינפטית, ולחזק את היווצרות הזיכרון והיכולת הקוגניטיבית. שמירה על אורח חיים בריא, כולל שעון ביולוגי קבוע, פעילות גופנית מתאימה ותזונה, יכולה גם לשמור על בריאותם של נוירונים ותאי גלייה על ידי ויסות תפקידה של תיבת ה-ATP. לכן, עלינו להתמקד בשמירה על בריאות טובה כדי לקדם את שיפור יכולת הזיכרון והרמה הקוגניטיבית שלנו. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגברת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה, החשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם את אספקת החמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח מקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

בנוסף, הוכח שקפאין יכול לעכב את ABCC4 ו-ABCC5 עם זיקה בגודל דומה לזה של הרצפטור האדנוזין ובכך עלול להפחית את זרימתו מהמוח [39].

הפוטנציאל האנטי דלקתי והנוגד חמצון של קפאין נותח על ידי עמיתים של Badshahand במחקר בבעלי חיים באמצעות מתח חמצוני ודלקת עצבית המושרה על ידי ליפופוליסכריד (LPS).

LPS זוהה בתור ליגנד Toll-like receptor 4 (TLR-4), המתבטא בעיקר במערכת העצבים המרכזית. הפעלה של TLR-4 מובילה לייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים, מתווכים מרכזיים של התהליך הנוירו-דלקתי [40].

המחברים דיווחו על רמות ביטוי מווסתות של גורם גרעיני אריתרואיד-2-קשור לגורם 2 ואנזים hemeoxygenase 1, שני מווסתים נוגדי חמצון אנדוגניים, ורמות ביטוי מווסתות משמעותית של קולטן דמוי אגרה 4, phosphor-nuclear factor kappaB ו-phosphor-c-jun n- קינאז טרמינלי במודל העכבר שהוזרק LPS שטופל ב-30 מ"ג/ק"ג/יום קפאין תוך-צפקי במשך ארבעה שבועות.

בהתאם לכך, מחקר זה הצליח להראות - על ידי שימוש ב-Western blot, מחקרי אימונופלוארסצנציה ומבחנים ביוכימיים - שקפאין מונע מתח חמצוני המושרה על ידי LPS במוח העכבר ומדכא מתווכים דלקתיים בו זמנית [41].

אותם מחברים הראו במחקר שני שמשתמשים במודלים במבחנה (HT-22 ו-BV-2 תאים) ו-in vivo (עכברי B57BL/6N), הפחתת ההשפעות של קפאין לגבי מיני חמצן תגובתיים, חמצון שומנים ודלקתיות. מתווכים.

ליקויים קוגניטיביים הנגרמים על ידי קדמיום, אובדן עצבי או חוסר תפקוד סינפטי ניצלו על ידי קפאין במודל העכבר שלהם. ברמה המולקולרית, ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של קפאין מופעלות באמצעות ויסות של גורם גרעיני -2 אריתרואיד-2 וגורם גרעיניκB [42]. יתר על כן, דלקת עצבית ו-A עלולים לגרום למוות נוירוני על ידי הפעלת מערכת המשלים.

ההשפעה הפוטנציאלית של מוות נוירוני בתיווך חלבון משלים ו-C (CRP) ב-AD כבר נדונה בספרות קודמת. עמיתים של Fischerand דיווחו על רמות מוגברות של רכיב משלים 1q (C1q) בחזית הקורטקס של חולים הסובלים מ-AD [43].

בחולי AD/שבץ אנושיים, דווח על שיתוף-לוקליזציה של CRP מונומרי (mCRP) עם פלאק A, סיבים דמויי טאו ומצע קולטן אינסולין1 (IRS-1)/נוירונים חיוביים לפוספו-טאו, והמחברים הציעו. mCRP עשוי להיות אחראי לקידום דמנציה לאחר איסכמיה [44].

חשוב לציין, הוכח שצריכת קפה יכולה להפחית את רמות ה-CRP ולפיכך להפחית את הדלקת, אשר נותחה במטא-אנליזה של מינון-תגובה הכוללת אחד-עשר מחקרים ו-61,047 משתתפים. ניתוח של שלושת המחקרים עם גודל המדגם הגדול ביותר מראה קשר מובהק מבחינה אסטטיסטית בין רמות קפה ו-CRP.

עם זאת, על ידי שילוב של כל המחקרים, לא נמצאו קשרים משמעותיים במטא-אנליזה של מינון-תגובה, מה שמעיד על צורך נוסף לחקור את הקשרים הלא עקביים הללו [24]. בהתאם להשפעות מעט אנטי דלקתיות של קפה, רודאס ועמיתיו הראו במחקרם האחרון שצריכת קפאין היא מנבא שלילי של CRP.

הם ניתחו את ההשפעה של צריכת קפאין סדירה ב-244 משתתפים בריאים בגילאי 18-55 שנים [25]. לאחרונה, מנגנון נוסף שבאמצעותו קפאין עשוי להפעיל את היתרונות הטיפוליים הפוטנציאליים שלו ב-AD הוצע על ידי Zhao ועמיתיו [45]. בנוכחות קפאין, איתות Wnt נמצא מווסת.

קפאין יכול להיקשר ולעכב את הפעילות של נוטום, הידרולאז המעכב איתות Wnt באמצעות דה-ליפידציה אנזימטית של ליגני Wnt. שחזור של איתות Wnt נדון כמועיל בפתולוגיות AD מכיוון שמסלול זה חיוני להתמיינות נוירונית, התפתחות, נוירוגנזה למבוגרים ותחזוקת תאי גזע עצביים.

מעניין לציין שרק קפאין, אבל לא המטבוליטים הדה-מתילתיים שלו paraxanthine, theobromine או theophylline מפעילים תכונה מעכבת זו. באמצעות ניתוח מבנה, החוקרים הצליחו להראות שקפאין נקשר בכיס האנזימטי וחופף למיקום של השומנים הטבעיים של נוטום פלמיטולאי [45].

העוצמה המעכבת הנמוכה יחסית של קפאין (IC50 19 µM) מצביעה על כך שאצל מבוגרים הצורכים כמויות מתונות של שלוש או ארבע כוסות קפה ליום, וכתוצאה מכך ריכוזי פלזמה של כ-15 µM [46], עכבות פיזיולוגיות נראות לא סבירות. עם זאת, במקרה של שימוש בקפאין כתרופה טיפולית, התקבלו רמות פלזמה של 150 µM [47].

יתר על כן, נדון שקפאין בריכוזים פיזיולוגיים מתווך את ההשפעות הנוירו-פרוקטיוניות שלו באמצעות האינטראקציות המעכבות שלו עם קולטני אדנוזין ובכך מגביר את ריכוז האדנוזין, הידוע כבעל תכונות נוירומודולטוריות.

נבי-שרוטר ועמיתיו חקרו את ההשפעה של צריכת קפאין לטווח ארוך (30 מ"ג/ק"ג/יום למשך 84 ימים במי שתייה) על הקולטן לאדנוזין A1 (A1AR) באמצעות טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים של בעלי חיים קטנים והרדיוליגנד הסלקטיבי ביותר[18F] CPFPX במוח של חולדות ספראג-דאולי.

מינון הקפאין שנבחר במחקר זה תואם לצריכה אנושית של ארבע עד חמש כוסות קפה ביום, שהיא צריכה יומית נפוצה במדינות מתועשות.

המחברים לא דיווחו על שום ויסות-על מתמשך של A1ARs זמינים פונקציונלית in vivo בתנאים הניסויים שלהם של צריכת קפאין כרונית, ועל סמך זה, הם שללו מנגנון זה כבסיס מולקולרי לתיווך ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות שדווחו עבור קסנטין מתיליד זה [48]. בנוגע ל-A1AR, Mendiola-Precoma ועמיתיו דיווחו במחקרם - בחינת ההשפעות של תזונה מועשרת בכולסטרול על תהליכים קוגניטיביים במודל של חולדה - כי מטבוליט הקפאין תיאוברומין הצליח לשחזר את רמות הקולטן A1, שהופחתו כתוצאה מ את הדיאטה.

יתרה מכך, תיאוברומין הראה הגנה נוירו-פרוילקטית נגד נזק לתפקודים קוגניטיביים ורמות A כאשר נוספו 30 מ"ג/ליטר למי השתייה. המחברים מציעים שהאפקט המפחית את A יכול להיות מתווך על ידי היכולות נוגדות החמצון והאנטי דלקתיות של תיאוברומין באמצעות ירידה ברמות SOD1 וNFκB [49].

יתרה מכך, אנלוגים של איזונוקלאוטיד תאוברומין סונתזו והוערכו כתרכובות פעילות בעיכוב של כולינסטראזות, מכיוון שהציטוטוקסיות הנמוכה שלהם הופכת אותם למעניינים כמולקולות טיפוליות עבור AD [50].

לאחרונה, Ciaramelli ועמיתיו דיווחו על תיאוברומין וקטצ'ינים כמרכיבים כימיים של קקאו המונעים צבירה ורעילות של פפטיד A.

הם ניתחו את התוכן של קקאו Lavado בנוגע לתכונות האנטי-עמילואידוגניות שלהם באמצעות ספקטרוסקופיה של NMR, כרומטוגרפיה הפוכה-פאזית, מיקרוסקופיה של כוח אטומי, ומבחני ביוכימיים ותאים בקו תאים נוירובלסטומה אנושית SH-SY5Y, המשמשת בדרך כלל להבהרת מנגנונים בסיסיים. לספירה [51].

לאחרונה, דווח כי מתילקסנטינים משפיעים על ביטוי גנים הקשורים למסלולים המעורבים בתהליכים כמו עקה חמצונית, הומאוסטזיס של שומנים, העברת אותות, ויסות תעתיק ותפקוד נוירוני, כולם ידועים כמושפעים בפתופיזיולוגיה של AD, על ידי Janitschke ועמיתיו.

במחקר הפרופיל שלהם על שורת תאים הומניאורובלסטומה, הם מצאו שקפאין מראה השפעות שונות או הפוכות על מחזוריות בהשוואה לשאר המתילקסנטינים המנותחים תיאוברומין, תיאופילין, פנטוקספיללין ופרופנטופילין [52].

בהתאם לתוצאות המחקרים שהוזכרו לעיל, המסוכמים באיור 1 ובטבלה 2, זוהו הבדלים משמעותיים בין המתילקסנטינים האינדיבידואליים, מה שמסבך עוד יותר את החיזוי של השפעות נוירו-הגנה של מתילקסנטינים אחרים על ידי התייחסות לקפאין.

3. מחלת פרקינסון

3.1. מחקרים אפידמיולוגיים וקליניים

מחלת פרקינסון (PD) היא אחת המחלות הנוירו-דגנרטיביות הנפוצות ביותר, המאופיינת באובדן של נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra והצטברות של אגרגטים של חלבון-synuclein שגוי בגופי לואי.

תסמינים מובילים של PDare bradykinesia או אקינזיה עם רעד במנוחה, חוסר יציבות יציבה או קפדנות. בנוסף, מטופלים הסובלים מ-PD מראים מגוון רחב של תסמינים לא מוטוריים הנבדלים בתסמינים בשלבים מוקדמים ומאוחרים, למשל, עצירות ודמנציה. למרות אטיולוגיה לא ידועה של PD, מתוארים גורמי סיכון רבים כגון גיל, מין, גורמים סביבתיים, דלקת מעיים וגנטיקה [53,54].

מלבד גורמי הסיכון הידועים נדון שתזונה עשויה להיות קשורה לסיכון מוגבר (מוצרי חלב) או ירידה (פיטוכימיקלים, חומצות שומן אומגה-3, תה) או התקדמות ב-PD [55]. מחקרים אפידמיולוגיים מרובים כבר יכלו להדגים קשר הפוך בין שתיית קפה ל-PD ובכך להצביע על קשר לקפאין, וכתוצאה מכך ל-methylxanthines, כאנטגוניסטים לקולטני A2A [56-58].

מחקרים אחרונים אישרו קשר זה (לסקירה כללית ראה טבלה 3). בקשי ואח'. מצאו צריכת קפאין נמוכה משמעותית, שנקבעה באמצעות שאלון, בחולי PD אידיופטיים בהשוואה לקבוצת ביקורת מקבוצת הביקורת של HarvardBiomarkers Study עם 369 מקרים של PD ו-197 ביקורות בריאים [59]. במחקר של Fujimaki וחב', הכותבים חקרו נסיוב מ-108 חולים עם PD על ידי נוזלכרומטוגרפיה-מסה ספקטרומטריית (LC-MS) בהשוואה ל-31 משתתפי ביקורת בריאים תואמים לגיל, ומצאו רמות מופחתות משמעותית של סרום של לא רק קפאין אלא גם מוצרים במורד הזרם כמו תיאופילין, תיאוברומין ופרקסנטין [60].

קרוטי et al. הדגימו תוצאות דומות במחקר מטבולומי שנערך לאחרונה, שהראה ריכוז נמוך משמעותית בפלזמה ו-CSF של קפאין (נמוך ב-71%) ותוצרי הפירוק שלו, למשל, paraxanthine ו-theophylline (57%, 56% פחות), בחולי PD לעומת קבוצת ביקורת שנמדדה באמצעות LC- גְבֶרֶת.

ניתוח תת-קבוצות של נשאים של המוטציה LRRK2, מוטציה בגן החוזר של קינאז 2 עשיר בלוצין (ידוע בסיכון מוגבר ל-PD ספורדי) [61], גילה ירידה גדולה עוד יותר של רמת קפאין בפלזמה ב-76% עבור נשאי מוטציה PD LRRK2 בהשוואה לנשאי LRRK2 בריאים [62].

Ohmichi et al. מצאו תוצאות דומות עבור תיאופילין אנלוגי methylxanthine ואישרו ריכוז פלזמה נמוך משמעותית בחולים עם PD לעומת קבוצת ביקורת תואמת גיל [63].

מטה-אנליזה עדכנית של Hong וחב', שכללה 13 מחקרים בסך הכל, הראתה שעבור אנשים בריאים, צריכת קפאין גורמת לסיכון נמוך משמעותית לפתח תסמינים ספציפיים ל-PD (HR=0.797, 95% CI: 0.748–0.849, p < {{10}}.001, I2: ~ 15.41%, 9/13 מחקרים). יתר על כן, נמצאה האטה משמעותית בהתקדמות PD בקרב אנשים PD בשלב מוקדם עם צריכת קפאין גבוהה יותר (HR=0.834, 95% CI=0.707–0.984,p=0.03 , I2: ~39.7%, 4/13 מחקרים) [64].

מחקר מעניין אחר שנערך לאחרונה, שבוצע על ידי Maclagan וחב', השתמש בגישה חישובית כדי לדרג 620 תרופות בעלות היכולת לעכב את צבירת הסינוקלאין.

הם בחנו קשרים בין 15 התרופות המובילות במחקר אימות מקרה-ביקורת על ידי שימוש במאגרי מידע ניהוליים בתחום הבריאות. מודלים של רגרסיה לוגיסטית שלהם מצאו כי חולים שנחשפו ל-methylxanthines, במיוחד הפנטוקספילין הסינתטי (PTX) והתיאופילין המופיע באופן טבעי, היו קשורים עם סיכויים מופחתים להופעת PD.

בנוסף, משכים ארוכים יותר של מתן PTX חשפו מגמה של תגובה במינון [65]. מתילקסנטין שונה, istradefylline(ISD), שימש להפחתת "אפיזודות כבוי" יומיות, מצב שבו התסמינים חוזרים על עצמם כאשר ההשפעה של L-DOPA נחלשת, בחולי PD. ISD אושר לראשונה ביפן במאי 2013 ועל ידי ה-FDA בארה"ב ב-2019 [66].

מטה-אנליזה הכוללת שישה מחקרים גילתה שטיפול ב-ISD 40 מ"ג ליום הפחית את משך ה"אפיזודות כבויות" והגביר את התסמינים המוטוריים של חולי PD. ניתן למצוא תופעות דומות עבור 20 מ"ג ליום. טיפול ISD לא גילה השפעה משמעותית על השפעות שליליות. לסיכום, המטה-אנליזה הראתה ש-ISD 20mg ו-40mg שניהם שיפרו את סולם הדירוג המאוחד של מחלת פרקינסון III (UPDRS) [67].

3.2. מחקרים בבעלי חיים/מסלולים מולקולריים

מחקרים ישנים יותר כבר הדגימו את ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של קפאין במודלים של PDmouse [68]. בהתאם לתוצאות המעודדות הקודמות הללו, Luan et al. הוכיח כי טיפול כרוני בקפאין הפחית את ההשפעה של סיבים אנושיים A53T-Synuclein המוזרקים תוך-סטריאטליים בעכברים [69]. קפאין ניתן שבעה ימים לפני ההזרקה ויושם במשך 120 ימים בריכוזים של ~0.4-2 מ"ג/ליטר.

הם מצאו ירידה משמעותית בהכללה של -Synuclein בסטריאטום של העכברים שטופלו בקפאין. יתר על כן, אפופטוזיס, הפעלת מיקרוגליה ואסטרוגליוזיס הופחתו באופן משמעותי [69].

מחקר דומה השתמש ב-52 חולדות עם קבוצת ביקורת, קבוצת מודל PD שנוצרה על ידי הזרקת 1.5 מ"ג/ק"ג רוטנון תוך-צפקית (ip) למשך 45 ימים - ושתי קבוצות קפאין. לאחת מקבוצות הקפאין הוזרק 30 מ"ג/ק"ג קפאין ip בנוסף למתן דרוטנון למשך 45 ימים, ואילו הקבוצה השנייה טופלה בקפאין לאחר השראת PD באמצעות רוטנון.

המחקר גילה כי טיפול משותף ואחרי טיפול עם קפאין בחולדות שיכורות הגבירו את חוסר התפקוד של תסמינים מוטוריים הנגרמות על ידי רוטנון על ידי שחזור רמות הדופמין במוח האמצעי ובסטריאטום. בנוסף, קפאין שיפר את האפקט נוגד החמצון על ידי הפחתת חמצון שומנים המושרה על ידי רוטנון ופעילות סופראוקסידדימוטאז בסטריאטום ובמוח התיכון.

יתרה מזאת, הנתונים חשפו מופחתת פעילות TNF- הנגרמת על ידי רוטנון בקבוצות הקפאין, דבר המעיד על השפעה אנטי דלקתית של קפאין. הגנה וטיפול מקפאין החזירו את פרמטרי בדיקת השדה הפתוח, בדיקת תליית גפיים קדמיות ובדיקת מתיחה לערכי קבוצת ביקורת קרובים.

מחקר היסטופתולוגי גילה ניוון של נוירונים ונוכחות של גופי Lewy בקבוצת PD המושרה על ידי תרוטנון, אשר נמנע בשתי קבוצות הקפאין עם השפעה בולטת יותר בקבוצה המוגנת מקפאין [70]. פרדו וחב'. הוכיח במחקר אחר בבעלי חיים כי מתילקסנטין תיאופילין המופיע באופן טבעי יכול להפוך תסמינים מוטוריים בחולדות.

במחקר זה היפו תיאופילין תנועה, קטלפסיה ותנועה של הלסת (הדומה לרעד פרקינסוני) שנגרמו על ידי פימוזיד, אנטגוניסט דופמין D2 [71].

לסיכום, מחקרים אלו מראים קשר בין קפאין ומתילקסנטינים אחרים הפועלים כאנטגוניסטים לקולטן A2A עם ירידה בסיכון ל-PD ושינוי התקדמות, מה שמצביע על ליגנדים חדשים של קולטן אדנוזין עשויים לעודד מטרות לטיפול ב-PD. במחקר של Rohilla וחב', נותחו נגזרות קסנטין שסונתזו לאחרונה כאנטגוניסטים סלקטיביים של AR.

הערכת ההשפעה האנטי-פרקינסונית במחקר בוצעה על ידי גרימת קטטוניה בחולדות עם פרפנזין. רוב הקסנטינים הורידו באופן משמעותי את הציון הקטטוני בהשוואה לביקורת.

האפקט האנטי-פרקינסוני החזק ביותר נמצא עבור מתילקסנטין RB-531 (8-[3-(3-Chloropropxy)]-1,3-דיפרופיל{{ 6}}methylxanthine), המראה תגובה דומה לטיפול הסטנדרטי L-DOPA [72]. המחקרים שהוזכרו לעיל ותוצאותיהם מסוכמים באיור 2 ובטבלה 4.

4. טרשת נפוצה

4.1. מחקרים אפידמיולוגיים וקליניים

טרשת נפוצה (MS) היא מחלה אוטואימונית של מערכת העצבים המרכזית (CNS) שבה מערכת החיסון פוגעת במעטפת המיאלין המכסה את סיבי העצב.

לפיכך, התקשורת בין מערכת העצבים המרכזית למערכת העצבים ההיקפית (PNS) נפגעת וכתוצאה מכך מחלה נוירולוגית עלולה להשבית. הסיבה הבסיסית לטרשת נפוצה אינה ברורה, אולם מחקרים אפידמיולוגיים הראו שרמות נמוכות של ויטמין D, עישון וזיהומים אפשטיין-בר-וירוס ממלאים תפקיד בהתפתחות המחלה [73,74].

שלא כמו ב-PD או AD, מחקר עדכני של Lu et al. לא גילה קשר בין צריכת קפה לסיכון לטרשת נפוצה [75] (ראה טבלה 5). טבלה 5. סיכום של מחקרים קליניים עדכניים שחקרו את הקשר בין מתילקסנטין וטרשת נפוצה (MS). n: גודל מדגם.

For more information:1950477648nn@gmail.com