נוגדנים חד-שבטיים כטיפול נוירולוגי חלק 4

6.6. נוירופתיה פריפריאלית בתיווך חיסוני

Rituximab נוסתה במספר נוירופתיה היקפית, אשר נחשבות לתיווך נוגדנים ואינן מגיבות למתן אימונוגלובולינים תוך ורידי או דורשות עירוי תכוף מאוד.

Rituximab היא תרופת נוגדנים חד שבטיים שיכולה לטפל במגוון סוגי סרטן. עם ההתפתחות המתמשכת של הטכנולוגיה הרפואית בשנים האחרונות, נעשה שימוש נרחב ב-rituximab בפרקטיקה הקלינית והפכה לאחת התרופות הקונבנציונליות לטיפול במגוון סוגי סרטן.

תפקידו העיקרי של rituximab הוא לעכב את הצמיחה והתפשטות של גידולים על ידי חסימת גורם גדילה בגוף האדם. באופן דומה, rituximab יכול גם לעזור לחולים לשפר את חסינותם ולשפר את עמידות גופם, כדי להתנגד טוב יותר לפלישה ולהתפשטות הסרטן.

בנוסף להשפעתו הטיפולית על סרטן, נמצא כי rituximab מסייע בהגנה ובשיפור האינטליגנציה והזיכרון של גוף האדם. מחקרים מצאו כי rituximab יכול לקדם את הצמיחה והתחדשות של תאי מוח, ובכך לשפר את הזיכרון והאינטליגנציה של גוף האדם במידה מסוימת.

יתר על כן, ריטוקסימאב יכול גם להפחית את התגובה הדלקתית של המוח ומערכת העצבים, ולהקל על הלחץ והעומס של מערכת העצבים במידה מסוימת, ובכך להגן ולשפר את האינטליגנציה והזיכרון של גוף האדם.

בחיי היומיום, עלינו לשמור על הרגלי אכילה טובים ואורח חיים בריא. יחד עם זאת, אנו יכולים לשקול גם כמה שיטות טיפול עזר, כגון שימוש בתרופות כגון rituximab, כדי להגן טוב יותר ולשפר את רמות הזיכרון והאינטליגנציה שלנו, מה שהופך את חיינו לטובים יותר וחיוביים יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגברת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה, החשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם את אספקת החמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח מקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.

לחץ על דע דרכים לשיפור הזיכרון שלך

בנוירופתיה מוטורית רב-מוקדית (MMN), נוירופתיה מוטורית נדירה, סימטרית, דה-מיילינציה, אך ורק, לריטוקסימאב היו תוצאות סותרות: דוח מקרה אחד הראה עירוי ריטוקסימאב שנתי שהביא להפחתה במינון IVIG מכל שבעה ימים לכל 12 ימים במשך חמש שנים, [100 ] אבל אחר הראה שבשני מטופלים עם MMN, לאחד הייתה ירידה במינון הכולל של IVIG בעוד שהאחר דרש עליה, בעוד שלא היה שיפור קליני משמעותי, או שינוי בציוני הנכות של Rankin [101].

בנוסף, נוירופתיה של גליקופרוטאין (אנטי-MAG) הקשורות לאנטי-מיאלין, פולינורופתיה כרונית-סנסורי-מוטורית demyelinating polyneuropathy היא ישות נוספת שבה נבדקה rituximab.

מחקרים פתוחים מצביעים על כך ש-30-50% מהמטופלים מגיבים ל-rituximab [205] ושני מחקרים מבוקרי פלצבו כפול-סמיות אישרו את הממצאים הללו [102,103].

ב-RCT כפול סמיות, מבוקר פלצבו של rituximab בנוירופתיה אנטי-MAG, ארבעה מתוך 13 חולים שטופלו ב-rituximab הראו שיפור בציוני הנכות ברגליים, בעוד שאף אחד מ-13 חולי הפלצבו לא הראה שיפור. כמו כן, הייתה הפחתה משמעותית בזמן הליכה של טוטן מטר בקבוצת הריטוקסימאב [102].

Gazzola et al. בדיעבד גם נמצא כי Rituximab יעיל ב-10/33 חולים וכי התגובה המועילה נמשכה 42 ± 23 חודשים לאחר מעקב ממוצע של 5-שנה [104].

עם כל הטיפולים הזמינים לפולינוירופתיה דלקתית כרונית (CIDP), אחד מכל שלושה מקרים נשאר עקשן, מה שמעיד על כך שיש צורך בחלופות יעילות [206].

Rituximab נוסה ב-CIDP עם כמה דיווחי מקרה המצביעים על תגובה חיובית [85,101]. Muley et al. מחקר רטרוספקטיבי קטן של 11 חולים עם CIDP עקשן תיאר תגובה מהירה ובמקרים רבים מרשימה, מה שהצביע על כך ש-rituximab עשוי להיות חלופה שימושית לטיפולים מבוססים [105].

לאחרונה החל מחקר תת עורי של שלב II במבוגרים עם CIDP (ניסוי ADHERE) בגיוס [127].

מעניין לציין כי eculizumab נבדק בשלב II, ניסוי אקראי, מבוקר פלצבו, רעולי פנים ב-34 נבדקים עם תסמונת Guillain-Barré, אשר הצביע על כך ש-eculizumab בטוח אך לא השיג מדד קליני של יעילות [207].

6.7. נוירונקולוגיה

ההתקדמות בהבנתנו את השינויים הגנטיים והתאיים המניעים את הקרצינוגנזה במוח תורגמו למטרות טיפול חדשות. מיקוד מסלולי איתות של תאים באמצעות mAbs היא אסטרטגיה מבטיחה באונקולוגיה.

עם זאת, במקרה של גידולי מוח, ה-BBB מהווה דאגה מיוחדת מכיוון שהוא עשוי למנוע כניסת נוגדנים טיפוליים לפרנכימה [208].

Bevacizumab, נוגדן מונושבטי רקומביננטי הומני המכוון לגורם גדילת אנדותל כלי דם (VEGF), נסבל היטב ויעיל בעיכוב התקדמות הגידול בטיפול בגליומה ממאירה חוזרת והוא מאושר על ידי ה-FDA עבור גליובלסטומה חוזרת [14-16,209].

Rilotumumab, mAb מסוג IgG2 anti-hepatocyte growth factor (HGF), המונע הפעלה של ה-c-Metreceptor וצמיחת תאי הגידול לא היה קשור לחולים מאושפזים עם פעילות אנטי-גידולית משמעותית עם גליובלסטומה חוזרת במחקר שלב II [138].

ניסוי שלב II של רילוטומומאב בשילוב עם Bevacizumab לא הצליח לשפר משמעותית את התגובה האובייקטיבית בהשוואה ל-Bevacizumab בלבד [17].

דווחו נתוני בטיחות פרה-קליניים של נוגדן דו-ספציפי (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) באופן אנושי לחלוטין, 3-קושר ל-CD עבור אימונותרפיה של גליומה ממאירה [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb מורכב משני שברי נוגדנים חד-שרשרתיים (bi-scFvs) הקושרים לקולטן גורם גדילה אפידרמיס מוטנטי וריאנט III (EGFRvIII), מוטציה הנראית לעתים קרובות בגליומה ממאירה, ו-CD3ε אנושי על תאי T ומטרתה לקדם Tcell -הרס מתווך של תאי גליומה [211].

6.8. מחלת אלצהיימר (AD)

במהלך שלושת העשורים האחרונים, המאמצים שלנו לגלות טיפולים לשינוי מחלות נוירו-פרוקטטיביות למחלת אלצהיימר (AD) נשלטו על ידי השערת העמילואיד [212].

בין שאר הטיפולים שמטרתם להפחית את העומס של A במוח parenchymamAbs הופעלו כדי למקד ולקדם פינוי A. Ponezumab, תרופה אנושית נגד A לא הצליחה להראות יתרונות קליניים בניסוי שלב II ופיתוחו הופסק [213].

שלושה anti-A mAbs לא הצליחו להראות תועלת בניסויים בשלב III והופסקו מוקדם; bapineuzumab ו-solanezumab בספירה קלה עד בינונית [214,215] ו-crenezumab בAD prodromal ומתון [216].

מעניין לציין שבניסויים ב-bapineuzumab, נצפתה ספקטרום של שינויים בהדמיה ב-MRI, המכונים: הפרעות הדמיה הקשורות לעמילואיד (ARIA). אלה כוללים חריגות אות FLAIR הנחשבות כמייצגות בצקת וזוגנית פרנכימית ותפליטים סולקליים (ARIA-E), ושינויי אותות ברצפי GRE/T2* הנחשבים כמייצגים מיקרו-שטפי דם והמוזידרוזיס (ARIA-H).

ARIAs הם בדרך כלל אסימפטומטיים וראיות מצביעות על כך שהם קשורים לעלייה חולפת בחדירות כלי הדם ובפינוי העמילואיד. השכיחות הגבוהה יותר של ARIAs עם bapineuzumab, בהשוואה ל-solanezumab או crenezumab היא כנראה בגלל שהוא נקשר הן לצורות מסיסות והן לא מסיסות של A [217].

Gantenerumab נבדק כעת בשני ניסויים שלב III של AD prodromal וקל במינונים גבוהים מאלה ששימשו בניסוי שלב III קודם אשר הופסק מוקדם בשל חוסר תועלת [128,129].

ל-Aducanumab, mAb אנושי המתמקד בצורות מצטברות של A היו כמה תוצאות מבטיחות ראשוניות שהראו ירידה משמעותית ב-A והאטה אפשרית של הירידה הקוגניטיבית בניסויים בשלב I [112], אך שני ניסויים בשלב III ב-AD prodromal עד קלה הפסיקו מוקדם בגלל חוסר תועלת במרץ 2019 [113].

עם זאת, ניתוח תת-קבוצות של נתונים ממטופלים שטופלו במינון גבוה של Aducanumab באחד משני הניסויים בשלב III (ניסוי EMERGE) הראה ירידה של 23% בירידה קוגניטיבית בסולם דירוג דמנציה קליני-סכום תיבות (CDR-SB), יחד עם זאת. עם הפחתה של 27% בסולם AD Assessment–Cognitive Subscale 13 Items(ADAS-Cog-13) והפחתה של 40% ב-AD Cooperative Study–Activities of Daily LivingInventory for Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL-MCI) ) [114,115], שמירה על aducanumab, שנמצאת בבדיקה לאישור ה-FDA במסלול [116].

Donanemab (LY3002813), אנטי-A הומני נמצא כעת בניסוי קליני שלב 2 כדי להעריך את הבטיחות, הסבילות והיעילות של Donanemab בAD קלה. למרות שבתכנון המקורי שלו, ניסוי זה כלל זרוע שטופלה ב-donanemab בשילוב עם מעכב aBACE 1 (LY3202626), כדי לעכב את הייצור של בטא עמילואיד, זרוע טיפול זו הופסקה עקב תוצאות גרועות של מעכב BACE בניסויים אחרים. השלמת מחקר זה צפויה בנובמבר 2021.

הוכח כי BAN2401 בטוח וככל הנראה יעיל בעומס A והאטה של ​​הידרדרות קוגניטיבית בניסוי שלב I ו-II [122,123]. מאז מרץ 2019, BAN2401 נמצא בגיוס של ניסוי שלב III בו נרשמים חולי AD prodromal tomild [124].

היעדר הוכחה ברורה ליעילותם של טיפולי מיקוד A עד כה העלה ספקנות לגבי תוקף השערת העמילואיד, מה שגרם לחוקרים לחקור את פתולוגיית הטאו כמטרה טיפולית סבירה, במיוחד מכיוון שירידה קוגניטיבית ב-AD מציגה מתאם טוב יותר עם הצטברות טאו מאשר עם תצהיר [218–221].

נוגדנים מונוקלונליים המכוונים לצורות חריגות של חלבון טאו ובמיוחד מסיס-אוליגומרים שנראים כצורה הנוירוטוקסית ביותר של p-tau [222] נחקרים לגבי יעילות ב-AD.

עד כה, Gosuranemab, Zagotenemab, Tilavonemab ו-Semorinemabare בניסויים בשלב II של AD prodromal עד קלה [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 ו-BIIB076 הם אחרים אנטי-טאו mAbs בניסויים קליניים בשלב I כאשר RG7345 כבר הופסק [223].

Gosuranemab נבדק גם בניסוי שלב II בשיתוק פרוגרסיבי-על-גרעיני (PSP), טאואופתיה נוספת המתבטאת בשיתוק מבט אנכי, יציבות הליכה, סימנים חוץ-פירמידליים אחרים ודמנציה, אך לא הצליחה לעמוד בנקודת היעילות העיקרית שלה, מה שהוביל להפסקת הטיפול (PASSPORT משפט) [131].

6.9. מחלת פרקינסון (PD)

אין טיפולים מאושרים שיכולים לשנות את המהלך המתקדם של מחלת פרקינסון (PD). -Synuclein הוא מרכיב ליבה של גופי Lewy ונויריטים, תכונה בלתי פתולוגית של PD. מוטציות a-Synuclein הן סיבתיות למקרים מסוימים של PD משפחתי וקווי ראיה אחרים תומכים בתפקיד מפתח של -synuclein בפתוגנזה של PD [224].

הצטברות והצטברות של חלבון -synuclein נצפה בכל מערכת העצבים ב-PD. נתונים ניסויים עדכניים מצביעים על כך שהתקדמות PD עשויה להיווצר עקב התפשטות של צורות פתולוגיות של סינוקליין חוץ-תאיים ברחבי המוח באמצעות מנגנון שחרור, קליטה וזריעה תאי.

Cinpanemab, אנטי-Synuclein מומני רקומביננטי IgG1 mAb המתמקד ב-synuclein מצטבר נמצא כעת בניסוי שלב 2 (BIIB054) [120], אשר בעקבות מחקר שלב 1 במינון עולה בודד [121].

עוד בעל זיקה גבוהה - synuclein mAb, (MEDI1341), אשר קושר הן צורות מונומריות ומצטברות, הוכח כקוצר סינuclein חוץ תאי ומחליש את התפשטותם in vivo.

לאחר הזרקה תוך ורידית לחולדות ולקופי cynomolgus, MEDI1341 חודר במהירות למערכת העצבים המרכזית ומוריד את רמות הסינוקלאין החוץ-תאי החופשי בנוזל הביניים (ISF) ובתאים CSF.

במודל עכבר-in vivo המבוסס על lentiviral של התפשטות-synuclein במוח, טיפול עם MEDI1341 הפחית באופן משמעותי את הצטברות-synuclein [225].

MEDI1341 נמצא כעת בניסוי קליני שלב 1 כדי לפתח אותו כטיפול לשינוי התקדמות התקדמות ב-PD וככל הנראה גם לסינוקלאופתיות אחרות.

6.10. ניוון שרירים של דושן (DMD)

חסימה מתווכת נוגדנים חד-שבטיים של מיוסטטין, חבר במשפחת הליגנדים של גורם הגדילה המתמרן (TGF-), הוכח כמגביר מסת שריר ונפח בעכברים מסוג פרא ובפרימטים לא אנושיים ומגדיל את מסת השריר ומשפר תפקוד אצל עכברים. דגמים של DMD [226]. עם זאת, ניסוי אקראי מבוקר פלצבו שלב 2 של domagrozumab, תרופה מואנשת נגד מיוסטטין בילדים בני 6 עד 16- עם DMD לא הראה אפקט טיפול מובהק במדד היעילות העיקרי שלו (זמן עד 4 עלייה במדרגות ) [227].

7. שיקולי בטיחות של mAbs

למרות ש-mAbs שינו את נוף הטיפול במחלות נוירולוגיות רבות, השימוש ההולך וגובר בהם נקשר למספר תגובות שליליות בתיווך חיסוני ואחרות [228].

הפיתוח של mAbs אנושיים מלאים הפחית באופן משמעותי את הפוטנציאל האימונוגני שלהם והוא שיפרה את הסבילות שלהם, בהשוואה ל-mAbs מואנשים קודמים של chimericor [229].

עם זאת, אפילו mAbs אנושיים שומרים על פוטנציאל לתגובות שליליות, כגון תגובות אנפילקטיות ותגובות הקשורות לעירוי (IRRs) [230]. לאור החפיפה הניכרת בביטויים של תגובות בתיווך אימונולוגי, לעיתים קרובות קשה להבחין ביניהן על רקע קליני [231] .

7.1. תגובות הקשורות לעירוי (IRR)

תגובות עירוי הן בין תופעות הלוואי השכיחות ביותר של מתן mAb. IRR מוגדרים כ"סימנים או תסמינים שחווים מטופלים במהלך עירוי של תרופות תרופתיות או ביולוגיות או כל אירוע המתרחש ביום הראשון של מתן התרופה [231].

הביטויים קשורים בדרך כלל בזמן למתן תרופה ועשויות לנוע בין פיירקסיה, גרד ופריחה, לקוצר נשימה, בצקת כללית ודום לב [230].

IRRs מתונים נחשבים נפוצים ורוב פרוטוקולי העירוי כוללים אסטרטגיות למנוע או למזער את חומרת IRR על ידי מתן מניעתי של תרופות להורדת חום, אנטי-היסטמינים וקורטיקוסטרואידים.

IRRs מתבטאים תוך 24 שעות, אך הם מתרחשים לרוב בין 10 דקות ל-4 שעות מתחילת המתן [229]. כאשר תגובות אלו מופיעות ובהתאם לעוצמתן ולחומרתן, ייתכן שיהיה צורך להאט או להפסיק את העירוי וייתכן שיהיה צורך לנהל את הביטויים באופן ספציפי.

For more information:1950477648nn@gmail.com