הערכה מחדש של חוסר תפקוד מטבולי בניוון עצבי: התמקדות בתפקוד המיטוכונדריאלי ובאותות סידן חלק 7

מטבוליזם שומנים פרוקסיזומלי

חוסר ויסות מטבולי הקשור להפרעה בתפקוד הפרוקסיזום עשוי לתרום להתפתחות של NDDs.

אוקסיזומים, הידועים גם כאוקסידוזומים או קטלאז, הם אברונים תת-תאיים מיוחדים בתאים שיכולים להשתמש בחמצן כדי להמיר תחמוצות למים ולחמצן. אקסוזומים ממלאים תפקיד מטבולי והגנתי חשוב באורגניזמים רבים וקשורים גם לתהליכים פיזיולוגיים רבים.

מחקרים בשנים האחרונות הראו שגם הקשר בין אקסוזומים לזיכרון זוכה לתשומת לב גוברת. כמה מחקרים מצאו שההפצה והתפקוד של אקסוזומים במוח קשורים קשר הדוק לתהליכים קוגניטיביים. באופן ספציפי, אקסוזומים יכולים להסיר חומרים מזיקים כמו רדיקלים חופשיים ופרוקסידים בתאים, ובכך להגן על היציבות והתפקוד התקין של נוירונים.

בנוסף, גירויים חיצוניים רבים ומצבים חריגים פנימיים יכולים להשפיע על מספר ופעילות האקסוזומים, ובכך להשפיע על יכולת הזיכרון. לדוגמה, חשיפה ארוכת טווח לזיהום סביבתי, קרינה וחוסר חמצן יכולה להפחית את רמת האקסוזומים, להגביר את הרדיקלים החופשיים והנזק החמצוני, ולאחר מכן לפגוע בבריאות ובהעברת האותות של נוירונים, מה שבסופו של דבר מוביל לפגיעה בזיכרון ולירידה קוגניטיבית. .

להיפך, פעילות גופנית נכונה, תזונה, הקלה פסיכולוגית וחמצן נאות יכולים לקדם את ההתפתחות והפעילות של אקסוזומים, ובכך לשפר את יעילות חילוף החומרים והעברת אותות של נוירונים, ולשפר את יכולת הזיכרון והתפקוד הקוגניטיבי. בנוסף, מחקרים מצאו גם שכמה תרכובות ותרופות טבעיות, כמו וזופרסין וכמה מוצרי בריאות, יכולים גם לקדם את הפיתוח והפעילות של אוקסידאזים, ובכך לשפר את הזיכרון והתפקוד הקוגניטיבי.

לסיכום, יש קשר הדוק בין אוקסידאזים לזיכרון. בחיי היומיום, עלינו לשים לב להגנה ולקידום רמת ופעילות החמצון, לאמץ אורח חיים בריא והתערבות תרופתית סבירה לשיפור הזיכרון והתפקוד הקוגניטיבי. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגברת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה, החשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם אספקת חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

פרוקסיזומים הם אברונים מטבוליים דינמיים וחשובים ביותר שיכולים לתקשר ישירות עם המיטוכונדריה ולתרום לחילוף החומרים של שומנים תאית, למשל, חמצון של חומצות שומן ארוכות-שרשרת (VLCFAs), סינתזה של פוספוליפידים, כגון שומני פלזמולוגן/אתר (ליפידים של מעטפת מיאלין) וחומצה דוקוסהקסאנואית (DHA), ויסות חיזור ואיתות דלקתי.

יתר על כן, המוח הוא איבר עשיר בשומנים, ומעלי המיאלין עשירים בפלזלוגנים/שומני אתר המסונתזים בפרוקסיזומים. לכן, שינויים קלים בחילוף החומרים של שומנים פרוקסיזומליים עשויים לייצג מנגנונים משמעותיים התורמים לשינויים בתפקוד הנוירוני (נסקרו ב- [401]).

ב-AD, החלפות בהומאוסטזיס/פרוקסיזום של שומנים כוללות ירידה משמעותית ברמות הפלזלוגנים וה-DHA ורמות מוגברות של VLCFA. חומרת ההחלפות הללו עומדת בקורלציה עם התקדמות המחלה [402, 403] והוכח כמשנה את תכונות קרום התא ומעלה את רמות הכולסטרול התוך תאי.

שינויים אלו מגבירים את פעילויות ה-secretase ו-secretase, וכתוצאה מכך שיפור בדור A, היפר-פוספורילציה של טאו, הפרעה בתפקוד הסינפטי ודלקת עצבית [404, 405].

בנוסף, עיכוב חמצון פרוקסיזומלי הגביר את המוח של דור דור (נבדק ב-[405]). באופן דומה, דווחו שינויים חמורים בהרכב השומנים (הפחתות ב-DHA ובפלזמלוגנים) של רפסודות שומנים בקורטקס הקדמי מחולי PD [406]. הפחתות בשומני האתר הפחיתו את שחרור הנוירוטרנסמיטר התלוי Ca2+- ואת יכולת הנשימה של המיטוכונדריה הסינפטית [407].

לכן, הירידה בשומני האתר בממברנות המיטוכונדריה עשויה לשבש את קומפלקסי OxPhos ובכך ליצור ATP במידה מספקת כדי לסכן את ההולכה העצבית.

עם זאת, באופן כללי התפקיד של חילוף החומרים הפרוקסיסומליפידים ב-NDDs מתואר בצורה גרועה. נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע אם תפקוד לקוי של פרוקסיסומליפיד תורם ישירות לאטיולוגיה של המחלה או שהוא תופעה משנית. אנו מפנים את הקורא לסקירה אחרונה נוספת לקבלת סקירה מפורטת של מטבוליזם השומנים הפרוקסיסומלי ב-NDD ושיתוף הפעולה המטבולי שלו עם מיטוכונדריה [405, 408].

מודולציה של תפקוד המיטוכונדריה כמטרה טיפולית אפשרית לניוון עצבי. כפי שצוין קודם לכן, חוסר ויסות בהומאוסטזיזם של mCa2+ עשוי להיות אירוע במעלה הזרם הגורם להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי ב-NDD.

מסיבה זו, שילובים שונים של מאפננים שמטרתם למקד או לתקן פגמים בהחלפת mCa2+ או שחזור תפקוד מיטוכונדריאלי/מטבוליזם אנרגיה עשויים לשמש כטיפולים למניעת התפתחות של NDDs. אסטרטגיות טיפוליות אפשריות, המסוכמות בטבלה 1, כוללות הפחתת ספיגת mCa2+, שיפור רפלוקס mCa2+ ושמירה על ארכיטקטורה/פונקציות מיטוכונדריאליות (כגון הרכבה של קומפלקסים של שרשרת נשימתית וסינתאז ATP), ביו-אנרגטיות, הובלה אקסונלית של מיטוכונדריה, ומיטוכונדריה פרוטאוסטזיס.

עם זאת, עדיין לא ברור אם הגברת רפלוקס2+ mCa או הפחתת ספיגת mCa2+ במיטוכונדריה יהיו עדיפות להגנה על עצבים. שניהם מספיקים כדי להגביל עומס יתר של 2+ mCa ולתקן חוסר ויסות של 2+ mCa.

ובכל זאת, כמה נקודות דורשות התייחסות מדוקדקת, למשל אם מאפננים של הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי mCa2+ ישפיעו לרעה על תפקודים פיזיולוגיים תלויי Ca2+-, כגון שטף מחזור TCA ודינמיקה מיטוכונדריאלית.

כמו כן, יש לציין של-NDD שונים עשויים להיות ויסות ספציפי למחלה של פעילות ערוץ mtCU, אשר דורש ניסוי מפורט יותר. מעבר לכך, יש לשקול גם הטרוגניות תאית בתפקוד המיטוכונדריאלי; לדוגמה, המיטוכונדריות הסינפטיות של axonaland מדווחות כמעורבות בחציצה של Ca2+ ובהעברה קדם-סינפטית, בעוד שהסומה היא האתר העיקרי לבקרת איכות המיטוכונדריה.

לכן, ייתכן שיהיה צורך בהבנה וויסות נכון של ה-MCU, או שילוב של מאפננים שמטרתם להגדיל את קיבולת המאגר mCa2+ ועדיין לשמור על אנרגטיות כדי לשמור על שידור סינפטי יעיל ולטפל ביעילות ב-NDD.

אתגרים, מסקנות וכיווני מחקר עתידיים

עדיין יש צורך בהבנה מפורטת וניואנסית יותר של המנגנונים התאיים והמולקולריים המשנים את חילוף החומרים המיטוכונדריאלי הנוירוני ב-NDD. נותרו לענות על מספר שאלות מאתגרות, כגון (1) כיצד פגמים במיטוכונדריה יכולים להיות מרכזיים בכל כך הרבה NDDs שונים עם אטיולוגיות ופתולוגיות מגוונות? (2) כיצד תפקוד לקוי של המיטוכונדריה תורם לצבירה של חלבונים?

(3) האם פגמים מטבוליים גורמים לניוון עצבי, או שמא חוסר תפקוד נוירוני גורם לליקויים מטבוליים? (4) מהם האירועים התאיים והמולקולריים שמתחילים תפקוד לקוי של המיטוכונדריה בניוון עצבי?

(5) כיצד נוירונים חשים במשבר ביו-אנרגטי בזמן לחץ או בפתולוגיה? (6) כיצד משפיעים פרופילים מטבוליים ספציפיים לתא על דיבור תאים בהקשר של התקדמות המחלה? 8) אילו מסלולי איתות במעלה הזרם ומורד הזרם מעורבים בזמן משבר ביו-אנרגטי ב-NDD שונים? 9) מהם המודלים הטובים ביותר לפענוח אירועים אלה לתרגום לבני אדם? כאן סיכמנו כיצד אירועים תאיים רבים שנפגעים במהלך ניוון עצבי דורשים רמות גבוהות של ATP (למשל, איתות פוסט-סינפטי, הובלה אקסונלית, מנגנוני פינוי חלבון והעברה עצבית).

סקרנו גם את העדויות התומכות ברעיון ש-mCa2+ והפרעות מטבוליות הם פגמים תאיים ראשוניים בפתוגנזה של NDD. מעניין לציין כי כל ה-NDD חולקים מנגנונים משותפים של פתולוגיית מחלה ופגמים במיטוכונדריה עשויים להיות מנגנון מרכזי בהתקדמות ה-NDD.

עם זאת, נותר חידתי כיצד תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי תורם ישירות לצבירה של חלבון ולחוסר תפקוד ספציפי לאזור המוח ולסוג תאים במחלות דלקתיות, והאם תפקוד לקוי של המיטוכונדריה הוא סיבתי או תוצאה של הפתולוגיה הבסיסית.

כאן, אנו מציעים לולאת משוב חיובית בין פגמים במיטוכונדריה לבין פתולוגיה של מחלות שמסבירה מנגנונים רבים של NDDs. זה סביר שחוסר תפקוד מוקדם של המיטוכונדריה משפיע ישירות על צבירת חלבונים באמצעות מכונות פרוטאוסטזיס תלויות ATP (סינתזת חלבון, קיפול ופירוק) יחד עם מתח חמצוני ודלקת ומעודד אובדן ספציפי לסוג תא עקב איתות מוות מיטוכונדריאלי או עקב אי תפקוד מטבולי ואנרגטי.

דיווחים אחרונים מצביעים על כך שחלבונים בעלי נטייה לצבירה המעבורת למיטוכונדריה ובקרת איכות חלבון מיטוכונדריה עשויה להקל על צבירת חלבון.

תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי המוביל לכישלון של פרוטאוסטזיס המיטוכונדריאלי יכול להיות גורם מכריע נוסף לצבירת חלבון ספציפי לפתולוגיה. למנגנון מפורט שבאמצעותו הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי מוביל לצבירת חלבונים, אנו מפנים את הקורא לסקירות אחרונות אחרות [409, 410].

חסר ויסות ספציפי לסוג תא/אזור מוח של תפקוד המיטוכונדריה ואיתת mCa2+ וכיצד זה תורם לפתולוגיות מחלות שונות אינו נחקר לחלוטין.

הבנה מלאה וויסות מדויק של פונקציית mtCU ב-NDD שונים יכולים בסופו של דבר לסייע בהגדרת מנגנונים ב-NDD ספציפיים לרקמות ולסוגי תאים.

אתגר מרכזי נוסף בחקר ה-NDD הוא בחירת מודלים ניסיוניים המשחזרים את המאפיינים הפתולוגיים של מחלות אנושיות. במשך עשרות שנים, מודלים של בעלי חיים היו חיוניים מכיוון שהם מספיקים כדי לשחזר את המוטציות הגנטיות האנושיות ולחקות מאפיינים קליניים קריטיים.

מערכות מודל אלה סיפקו גישה להגדיר אינטראקציות מערכתיות in vivo ולחקור תוצאות התפתחותיות, מטבוליות והתנהגותיות, דבר שאינו אפשרי במערכות סלולריות או בחולים.

ניתן לטעון, גילויים במודלים של בעלי חיים הובילו להבנה טובה יותר של המנגנונים המולקולריים של פתוגנזה של מחלות אך לא הצליחו לתרגם בבני אדם.

עם זאת, הכישלון בתרגום תובנות שהושגו ממודלים של עכברים לבני אדם לא תמיד נובע מהפגמים של מודל החיות כשלעצמו. לדוגמה, רבים מהמחקרים הללו חסרו ניסויים סיבתיים מפורטים ולא שללו גורמים משתנים אחרים.

אלטרנטיבות ברות קיימא אחרות שיכולות לעזור לשחזר את הפתופיזיולוגיה האנושית, כמו מחקר של מוחות אנושיים שלאחר המוות ו-iPSCs אנושיים, ואורגנואידים עשויים לעזור בתור אבני קפיצה תרגום לטיפול.

המוח האנושי שלאחר המוות מועיל במיוחד בכימות סמנים תאיים ומולקולריים של מחלות ופתולוגיה של תהליכים עצביים. עם זאת, הגישה לדגימות אלו מוגבלת, ואיכות הרקמה מושפעת ממצבו של התורם שלאחר המוות, מרווח הנתיחה שלאחר המוות, זמן האיסוף ותנאי התחזוקה, אשר כולם יכולים להכניס משתנים מבלבלים.

iPSCs אנושיים הם כלי רב-תכליתי למודל של נוירונים אנושיים ומתאימים למחקרים חוץ-גופיים בבני אדם, כגון בדיקת תרופות בתפוקה גבוהה. ובכל זאת, הם לא יכולים לאפשר פיזיולוגיה תאית בגוף הלוקחת בחשבון דיבור בין איברים ותאי ובסביבה המורכבת של האורגניזם השלם.

אנו מאמינים שמגוון של מודלים, כולל מודלים חזקים של בעלי חיים ומערכות תא תלת מימדיות, יסייעו להגדיר טוב יותר את הפתוגנזה של NDDs ולאפשר בדיקה יסודית יותר של תרופות וטיפולים לתרגום קליני.

אכן, זה קריטי ליצור מודלים חזקים של בעלי חיים המייצגים את הצורות המשפחתיות או הלא-משפחתיות של הפרעות אלה.

עלייה בתכנון ניסוי סיבתי תקין באמצעות מודלים מהונדסים של בעלי חיים חזקים, המשחזרים את המורכבות של מערכת עצבים שלמה, כולל השלמה מלאה של מעגלים עצביים, מורכבות גליה ומרכיבי כלי הדם והאימונולוגים, יספקו תובנה חשובה כיצד חילוף החומרים המיטוכונדריאלי משפיע על פתוגנזה של המחלה.

לסיכום, הבנה טובה יותר של ויסות מטבולי, זיהוי מטרות מיטוכונדריאליות (ראה טבלה 1), וקביעת הסדר הזמני המדויק של אירועים תאיים פתולוגיים הם בעלי חשיבות עליונה לפיתוח מטרות טיפוליות חדשות למלחמה ב-NDD.

סִימָנֵי קִצוּר

NDDs: מחלות ניווניות; AD: מחלת אלצהיימר; PD: מחלת פרקינסון; HD: מחלת הנטינגטון; PET: טומוגרפיה פליטת פוזיטרון; א: עמילואיד-בטא; NFTs: סבכים עצביים; OxPhos: זרחון חמצוני; ETC: שרשרת הובלה של אלקטרונים; PDH: Pyruvate dehydrogenase; -KGDH:Alpha-ketoglutarate dehydrogenase; ICDH: Isocitrate dehydrogenase; SDH:Succinate dehydrogenase; MDH: Malate dehydrogenase; Δψm: פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית; COX: ציטוכרום-c-אוקסידאז; iCa2+: סידן תוך תאי; mtCU: ערוץ חד-פורטר של סידן מיטוכונדריאלי; mCa2+: סידן מיטוכונדריאלי; NCLX: Mitochondrial Na+/Ca2+ מחליף; MCU: Mitochondrialcalcium uniporter; mPTP: נקבובית מעבר לחדירת מיטוכונדריה; PMCA:Plasma membrane Ca2+ ATPase; NCX: מחליף Na+/Ca2+; TRP: פוטנציאל הקולטן החולף; VDCC: תעלות סידן תלויות מתח; AMPAR: -אמינו3-הידרוקסי-5-מתיל-4-קולטן לחומצה איזוקסאזולפרופיונית; mGluR: קולטני Metabotropicglutamate; NMDAR: קולטן N-Methyl-D-aspartate; NCX: מחליף Na+/Ca2+; SOCE: כניסת סידן בחנות; IP3R: אינוזיטול 1,4,5-קולטן טריפוספט; RYR: קולטן Ryanodine; SERCA: Sarco/endoplasmicreticulum Ca2+-ATPase; TCA: מחזור חומצה טריקרבוקסילית; MAMs: ממברנות הקשורות למיטוכונדריאל; ROS: מיני חמצן תגובתיים; RNS: מין חנקן תגובתי; AMPK: חלבון קינאז מופעל על ידי AMP; PGC-1: קולטן מופעל פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR)- co-activator 1; mtDNA: DNA מיטוכונדריאלי.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 ו-P01HL134608 ל-JWE, NIH K99AG065445 ל-PJ, ו-NIH F32HL151146to JFG

תרומות מחברים

PJ ו-JFG כתבו את כתב היד, ו-PJ עיצב ויצר את הדמויות. JWE הגה את הביקורת וכתב וערך את כתב היד. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי.

ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהיעדר קשרים מסחריים או פיננסיים שעלולים להתפרש כניגוד עניינים אפשרי.

הפניות

1. Kety SS (1957) המטבוליזם הכללי של המוח in vivo. מטבוליזם של מערכת העצבים. Elsevier, עמ' 221–237

2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) חילוף חומרים של אנרגיה סינפטית ועוררות עצבית, בחולי ובבריאות. J Inherit Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071

3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) עקרון הומאוסטזיס האנרגיה: ויסות אנרגיה עצבית מניע התנהגות יצירת דינמיקה של רשת מקומית. Front Comput Neurosci 13:49.

4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A et al(2019) The Energetic Brain-A review from students to students. JNeurochem 151:139–165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829

5. Formentini L, Pereira MP. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392

6. Motori E, Atanasov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V,Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) חיווט מטבולי עצבי מקדם עמידות בפני ניוון עצבי הנגרם כתוצאה מתפקוד לקוי של המיטוכונדריה. Sci Adv 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271

7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev POet al (2019) מיקוד PFKFB3 מקל על פציעת איסכמיה מוחית ב-mreperfusion injury. Sci Rep 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z

8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) המצב הביו-אנרגטי והנוגד-חמצון של נוירוניזה נשלט על ידי פירוק מתמשך של אנזים גליקוליטי מפתח על ידי APC/C-Cdh1. Nat Cell Biol 11:747–752.https://doi.org/10.1038/ncb1881

9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, et al (2018) NIA-AAResearch framework: toward a biological definition of Alzheimer'sdisease . אלצהיימר דמנציה 14:535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) מנגנונים תאיים ומולקולריים העומדים בבסיס מטבוליזם אנרגטי מופרע וניוון נוירוני במחלות אלצהיימר ופרקינסון. Ann NY Acad Sci 893:154–175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x

11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) התרומות הרב-גוניות של המיטוכונדריה למטבוליזם תאי. Nat Cell Biol 20:745–754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N,Ahmadiani A (2017) תפקוד לקוי של מיטוכונדריה וביוגנזה במחלות נוירודגנרטיביות: פתוגנזה וטיפול. CNS NeurosciTher 23:5–22.

For more information:1950477648nn@gmail.com