מנגנונים מולקולריים של אסטקסנטין כסוכן נוירו-תרפי פוטנציאלי חלק 2

2. מחלת פרקינסון

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>בן 80) עד 3 אחוזים [78,79]. PD מתרחשת בעיקר עקב הפרעות תפקוד מוטוריות ולא מוטוריות, אשר מיוחסות לאובדן של נוירונים דופמינרגיים, הרס של אלה שאינם דופמינרגיים, והצטברות של אלפא-סינוקלאין, שהוא המרכיב העיקרי בגופי לואי. וממלא תפקיד משמעותי בהתפתחות והתקדמות של PD [80,81]. ישנן עדויות חזקות לכך שקודם כל, זה משפיע על הגרעין המוטורי של עצב הוואגוס, על נורות הריח, על הגרעין, אחר כך על הלוקוס קוירוליוס, וכך, לבסוף, על ה-substantia nigra. אזורי קליפת המוח של המוח בשלב מאוחר יותר נפגעים. נזקים למבנים עצביים מסוימים הם תוצאה של שינויים פתופיזיולוגיים רבים אשר משפיעים לא רק על מערכת המנוע אלא גם על מערכות נוירולוגיות ונוירופסיכולוגיות [82]. למרות ששיטות טיפול רבות מאושרות כיום לטיפול ב-PD, תופעות לוואי רבות נקשרו, ולכן, נעשו גישות רבות לגילוי שיטות ריבוי מטרות חדשות לטיפול ב-PD כראוי. בעשור האחרון, מספר רב של miRNAs הוכרו והוצעו כמווסתי מפתח של ביטוי גנים בתאים אנושיים [83].

כמעט כל הגנים הקשורים ל-PD נצפו מתווכים על ידי miRNAs, כולל אלפא-סינוקלאין (SNCA), LRRK2 ומספר גורמי שעתוק וגדילה [84]. נמצא כי MiR-7 משפיע על הצטברות SNCA ועוסק באטיולוגיה של PD [85]. ירידה ב-MiR-7 באזור ה-SN הייתה ידועה כאינדיקטור טיפולי ל-PD, לא רק הכוללת הצטברות SNCA אלא גם אובדן נוירונים דופמינרגיים וטיפול חלופי ב-miR-7 [86]. זה צוין על ידי Shen et al. [87], שדיווחו ש-ASX יכול להפחית את הלחץ שנגרם בעבר ברטיקולום האנדופלזמי על ידי פעולה על ציר miR-7/SNCA כדי להפחית את הנזק העצבי הפוטנציאלי שעלול להיגרם על ידי PD. SNCA הוא הגן העיקרי שאחראי בדרך כלל להתפתחות והתחלה מוקדמת של PD. במהלך ההתחלה והפיתוח של הפרעות ניווניות מרובות כמו PD, מירנאים מוצגים באופן מרחבי וזמני, מה שמצביע על כך ש-miRNAs ממלאים תפקיד מפתח בפתוגנזה של PD. In vivo, הם גם מצאו של-ASX יש אפקט מגן פוטנציאלי מפני פגיעה בנוירון הנגרמת על ידי 1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6-טטרה-הידרופירידין (MPTP) דרך ציר miR-7/SNCA. מצד שני, האירועים החיוביים של ASX לא דווחו במחקר בבעלי חיים על ידי Grimmig וחב'. [88] אשר דיווח כי יעילות התרכובת מוגבלת בבעלי חיים מבוגרים עם PD מכיוון שהיא לא הייתה מסוגלת לנטרל את הרעילות של MPTP. עם זאת, הם מצאו שגם בעכברים צעירים וגם בעכברים מבוגרים, הנזק הנוירוני בניגרה המשמעותית נמנע על ידי ASX. לכן, הם הציעו שכל המלצות קליניות ל-PD צריכות לקחת את ההזדקנות כגורם חשוב. מחקרים קודמים חקרו את ההשפעות הפוטנציאליות שעשויות להיות לתרכובות שעברו שינוי על PD. תרכובות אלו כוללות את אסיל ASX ו-ASX עם חומצה דוקוסהקסאנואית (DHA) בשילוב עם ASX ו-DHA שאינם מאסטריים.

לחץ כאן לקנייהתוספי Cistanche

עדויות מראות שיעילות התרכובת הראשונה הייתה טובה משמעותית מהאחרונה בהפחתת התפתחות PD המושרה על ידי MPTP בעכברים [89]. וואנג וחב'. [89] גם הוכיח כי DHA-ASX יכול להפחית באופן משמעותי את התקדמות PD על ידי הפחתת התופעות האפופטוטיות של נוירוני הדופמין על ידי פעולה דרך מסלולי P38 MAPK ו-JNK (איור 2). למרות ששלושת התרכובות שמקורן ב-ASX הראו אירועים חיוביים בהפחתת עקה חמצונית, DHA-ASX הייתה התרכובת המשמעותית היחידה שיכולה להגביל את התקדמות PD על ידי הפחתת אפופטוזיס בתאים. מחקר קודם הצביע גם על יכולתו של ASX לעכב את הפעילויות של חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן ו-P13K/AKT, מה שעשוי להעדיף את פעולותיו על מחלות נוירולוגיות רבות, כגון PD [90]. יתרה מכך, צוין כי ל-ASX יש גם מתח אנטי-אוקסידטיבי המיוחס למנגנוני MPP בתאי PC12 על ידי פעולה דרך המסלולים NOX2/HO-1 ו-NR1/SP1 [91,92]. מחקרים קודמים הצביעו על האירועים החיוביים של ASX שהראו כי מתן ASX קשור לירידה בסינתזה של מיני חמצן תגובתיים, ירידה בתפקוד המיטוכונדריאלי והפחתת אפופטוזיס תאית [93,94].

3. כאב נוירופתי ופגיעות במערכת העצבים המרכזית

כאב נוירופתי מתפתח כאשר הפרעה או פציעה מתרחשת בתוך המסלול הסומטו-סנסורי, המגרה את הנוירונים המושפעים הבסיסיים [95]. התפתחות כאב נוירופתי הוסברה בעבר על ידי מנגנונים ומסלולים רבים, התלויים בעיקר במתווך האפקטור. מתווכים דלקתיים רבים, כגון פרוסטגלנדינים, ציטוקינים ומיני חמצן תגובתיים, בנוסף לנוירומודולטורים, הכוללים בעיקר גלוטמט, נצפו לעתים קרובות באירועים כואבים שכאלה [96-99]. גורמים אלה יכולים לגרום לכאב באמצעות אפופטוזיס, ירי נוירון והשפעה על מבנים ותהליכים רבים, כגון מיקרוגליה, אסטרוציטים וזרמי יונים [100]. למרות ששיטות טיפול רבות יכולות לשמש לניהול כאב נוירופתי, הגישה לקבלת שיטות חיוביות שעשויות להיות להן יותר יתרונות חיונית כדי לשפר את איכות הטיפול. אחת משיטות הטיפול שהראו תוצאות מוצלחות לאחרונה היא מניעת התהליך הנוירו-דלקתי. Gugliandolo et al. [101] מצא כי היפוך הדלקת העצבית היה מגן מפני פגיעה עצבית היקפית וכאב נוירופתי במחקר ניסיוני. במונחים של מחקרים ניסיוניים על ASX, Keudo et al. [51] דיווח כי השפעות חיוביות של הפחתת כאב בכאב ובצקת המושרה על ידי קרגנין בעכברים היו קשורות באופן מובהק ל-ASX שהתקבל גם מ-Litopenaeus vannamei והייתה יעילה בהפחתת התחושות הכואבות והדלקת. שארמה וחב'. [102] תמך בכך בכך שהגיע למסקנה ש-ASX הפחית את הלחץ החמצוני שגרם לשינויים התנהגותיים וכימיים בניסויים in vivo ו-in vitro, שבהם האובייקטים סבלו מכאב נוירופתי שנגרם.

יתר על כן, השפעות אנטי דלקתיות יעילות של ASX הוכחו עוד יותר על ידי יכולתו להפחית כאב כרוני על ידי הפחתת ההיפראלגיה התרמית הפוטנציאלית והנוכחות האפשרית של תסמיני דיכאון בעכברים הפגועים [103]. דו"ח נוסף של פחרי ואח'. [104] הראה כי ASX יכול לעכב משמעותית את ERK1/2 ולהפעיל חלבון קינאז B (AKT), אשר, בתורו, אחראי על התחלת תחושות כואבות כימיות ותרמיות. מנגנון פוטנציאלי נוסף של פעולות ASX הוא שהוא חוסם את האיתות הדלקתי ומפחית את המתווכים הקשורים כמו גלוטמטרגי-photo-p38- חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (p-p38MAPK) ו-NR2B [105]. חשיפה ארוכת שנים של נוירונים לגלוטמט תורמת למוות של תאים [106]. ישנן השפעות שליליות רבות המיוחסות לחשיפה נוירונלית לגלוטמט, כולל נזק נוירוני הנגרם על ידי L-גלוטמט, מוות של תאי גנגליון ברשתית כתוצאה מלחץ גלוטמט, וציטוטוקסיות של תאי HT22, המתווכת על ידי חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, חוסר הפעלה של קספס וחוסר ויסות של מסלול האיתות AKT/GSK-3b [107–110]. למרבה המזל, ASX מספק השפעות נוירו-פרוטקטיביות כנגד כל ההשפעות השליליות הללו. במקרים של פגיעה בחוט השדרה (SCI), ידוע שתת-יחידות NMDARs כמו NMDARs 2B (NR2B) וגלוטמט משתתפות במסלול הכאב של נוירופתיה [99,111]. NR2B הוא תעלת קטיון החיונית לצורות רבות של פלסטיות סינפטית ומתווכת את ההולכה העצבית של גלוטמט והיבטים רבים אחרים של התפתחות והעברה סינפטית בכאב נוירופתיה [112].

Cistanche tubulosaוסיstanche יבש

עם זאת, הפעלת NR2B יכולה להיות רעילה לחוט השדרה. הוצע כי ASX משתתף בהפחתת כאב נוירופתי על ידי עיכוב מסלול האיתות יזום גלוטמט על ידי הפחתת הביטוי של NR2B ו-p-p38MAPK [2,105,113]. יתרה מכך, ASX מעכב את מסלולי MIF, p-p38MAPK, p-ERK ו-AKT וממריץ את מסלולי p-AKT ו-ERK [114]. MIF מגביר את NR2B; לכן, הוא יכול להיחשב כמתווך עיקרי של כאב נוירופתי, והוא הוכח על ידי מספר שורות תאים במערכת העצבים ההיקפית והמרכזית, במיוחד בתוך תאים הממוקמים באזורי העברה חושית [115]. יתר על כן, בתגובה לנזק לרקמות ולמתח, הוא מוגבר באופן דרמטי, ולעתים קרובות מגיע לריכוזים גבוהים בערך פי 1000 מאשר ציטוקינים אחרים הגורמים לכאב [116]. באופן כללי, בהתחשב במנגנונים נוגדי החמצון, האנטי דלקתיים והאנטי-אפופטוטיים שלו, ASX עשוי להיחשב כסיכוי חדש להורדת כאב נוירופתי במודלים של בעלי חיים. הפחתה של NR2B ו-MIF, שהם משמעותיים מאוד בהתרחשות של כאב נוירופתי לאחר SCI, עשויה להיות מעורבת בחלקה (איור 3).

4. אוטיזם

שכיחות האוטיזם עלתה לאחרונה, עם עומסים חברתיים, התנהגותיים ותקשורתיים רבים על המטופלים הפגועים והפרטים הסובבים [117-119]. בנוסף לאירועים ניווניים רבים המעורבים במנגנון שלו [120-122], אוטיזם קשור גם לרמות ותדירות מוגברות של סינתזה ושחרור של מתווכים פרו-דלקתיים שונים [123]. תסמיני מערכת העיכול (GI) שכיחים בקרב חולי אוטיזם. המיקרוביוטה של ​​המעי מווסתת תפקודים נוירופסיכולוגיים, הומאוסטזיס מעיים והפרעות במערכת העיכול תפקודית דרך ציר המיקרוביוטה-מעי-מוח [124]. יתר על כן, מחקרים קודמים העלו כי לחולים עם אוטיזם עשויה להיות רמה בסיסית של מתח חמצוני [125-128]. כתוצאה מכך, מחקרים קודמים הוכיחו כי ל-ASX עשוי להיות תפקיד פוטנציאלי בהפחתת המצב הדלקתי והלחץ החמצוני שעלול להיות נוכח בחולים אוטיסטים [129,130]. יתרה מכך, האמינו ש-ASX יכול להפחית באופן משמעותי את עומס החיידקים ולהחליש את דלקת הקיבה בעכברים הנגועים בהליקובקטר פילורי, ולהגביר את הייצור של תאים מפרישי נוגדן IgA במעי הדק של עכברים. לכן, ל-ASX יכול להיות פוטנציאל במניעה או טיפול של דיסביוזיס ומחלות הקשורות אליה כמו אוטיזם, AD ו-PD [131].

פרננדס ואחרים. [132] הציע בעבר מתן קרוטנואידים כמזון שגרתי בחולים עם אוטיזם כדי להפחית את הלחץ החמצוני הפוטנציאלי ואת המצב הדלקתי. אל-אמין וחב'. [133] גם דיווח כי ASX הפחית את הפעולות של פעילויות קטלאז, הגביל את חמצון השומנים והפחית את רמות תחמוצת החנקן, המעורבות בפיתוח עקה חמצונית. זה הוביל לשיפור משמעותי בפרמטרים ההתנהגותיים המוערכים ולעלייה משמעותית בחביון נסיגת הכפות המוערכת בעכברים שנחקרו שסבלו מאוטיזם, משנית להשראת חומצה ולפרואית [133].

5. איסכמיה מוחית

איסכמיה מוחית ממושכת עלולה להוביל להתפתחות של תופעות לוואי בלתי הפיכות. מחקרים קודמים הראו השפעה אפשרית של ASX carotenoid להפחתת חומרת איסכמיה מוחית ולהעצמת הסיכויים להתאוששות רקמת המוח. Xue et al. [134] דיווחו כי ASX הצליח להפחית איסכמיה ולשפר יכולות קוגניטיביות ולמידה במודל שלהם של עכברים שהיו נתונים לאיסכמיה מוחית חוזרת על ידי הפחתת אפופטוזיס ונזק להיפוקמפוס. מנגנונים מסוימים יכולים להסביר את מניעת הפרעות מוח על ידי ASX על ידי הגברת שיעורי הפרפוזיה מחדש בעקבות איסכמיה. אלה כוללים הפעלה של מסלול Nrf2-ARE, הפחתת רמות מיני החמצן התגובתי, הפחתת אפופטוזיס ושיפור התחדשות העצבים [135].

יתרה מכך, עדויות מראות של-ASX יש תפקיד חיוני במתן החמצן הדרוש לרקמת המוח האפופטוטי דרך מסלולי GSK3 /PI3K/Nrf2/Akt [136]. וואנג וחב'. [135] אישר זאת בכך שהוא מצביע על כך ש-ASX הצליח לשפר את הפרוגנוזה ואת התפקודים המוטוריים באמצעות חלבון ה-cAMP/protein kinase A (PKA)/cAMP (CREB). מחקרים קודמים הראו גם של-ASX יש תפקידי הגנה באוטמים מוחיים חריפים ופגיעה מוחית [137,138].

כדורי Cistanche

הפוטנציאל של Astaxanthin במניעת דלקת עצבית

גוף עצום של ספרות תומך בתפקידה של ASX במניעת דלקת עצבית, מה שהופך אותו למועמד פוטנציאלי לבדיקות נוספות בהפרעות נוירולוגיות שונות, בהן דלקת עצבית משחקת תפקיד מפתח בפתולוגיה והתקדמות המחלה, כולל AD, PD, פגיעה עצבית, איסכמיה מוחית. , ואוטיזם.

לדוגמה, Che et al. [55] דיווחו על יכולות קוגניטיביות משופרות בעכברים טרנסגניים AD על ידי הפחתת דלקת עצבית והמצוקה החמצונית הקשורה [56,57], ו-Kidd et al. [9] דיווחו על תוצאות חיוביות דומות על המיטוכונדריה והמיקרו-סירקולציה [69]. Gugliandolo et al. [101] גם דיווח כי היפוך של הדלקת העצבית היה יעיל בהגנה מפני פגיעה עצבית היקפית וכאב נוירופתי. באופן דומה, הוכח לאחרונה כי מניעת דלקת עצבית משפרת את ההחלמה במודלים ניסיוניים של מחלת פרקינסון [139]. Impellizzeri et al. דיווח גם כי היפוך הדלקת העצבית הייתה אסטרטגיה חלופית לטיפול באיסכמיה מוחית ובמיוחד בדמנציה וסקולרית.

בהתבסס על מנגנוני הפעולה של ASX שהוזכרו לעיל, הממצאים המבטיחים במחקרים ניסיוניים, והעובדה שדלקת עצבית משחקת תפקיד מפתח ב-AD, PD, פגיעה עצבית, איסכמיה מוחית ואוטיזם, אנו תומכים בקידום של מועמד נוירו-תרפי זה לבדיקות נוספות בניסויים קליניים.

בטיחות של אסטקסנטין

מחקרים רבים דיווחו כי ASX בטוח ואין לו תופעות לוואי או השפעות רעילות כאשר הוא מצטבר ברקמות של בעלי חיים או בני אדם [26]. עם זאת, צריכה מוגזמת של ASX עלולה להוביל לשינוי הפיגמנטציה של העור של בעלי חיים [24]. הצטברות ASX נצפתה גם בעיני החולדות [140]. מתן ASX היה קשור לעלייה באנזימים נוגדי חמצון והפחתת לחץ הדם בחולדות עם יתר לחץ דם [141]. כתוסף מזון, מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA) אישר ASX בשיעור של עד 80 מ"ג/ק"ג, בעוד שהרשות האירופית לבטיחות מזון (EFSA) אישרה עד 100 מ"ג/ק"ג [142].

במונחים של צריכה יומית, דווח כי 0.034 מ"ג/ק"ג/יום של ASX טבעי היא הצריכה היומית המקובלת בבני אדם [143]. עם זאת, ניסויים קליניים אחרונים דיווחו על תוצאות חיוביות עם מינונים גבוהים יותר של עד 8 מ"ג ליום או אפילו יותר [144,145]. בדוח בטיחות, החוקרים העריכו יותר מ-80 ניסויים קליניים כדי לזהות את תופעות הלוואי וחששות הבטיחות של ASX [146]. הממצאים שלהם הדגישו שלא דווחו תופעות לוואי חמורות באף אחד מהמחקרים המוערכים, אפילו במחקרים שניתנו מינונים גבוהים של ASX (עד 45 מ"ג) [147]. דווח על כמה תופעות לוואי קלות כגון תדירות מוגברת של יציאות [148]. יתרה מכך, לא היה שינוי ניתן לזיהוי בפרמטרים של הכבד [149].

תמצית Cistanche

מסקנות

ASX, קטוקרוטנואיד המופק מקרוטנואידים ימיים, מספק יתרונות בריאותיים שונים למגוון רחב של מחלות. כסוכן נוירו-פרוטקטיבי רב-מטרות, ASX מתמודד עם הפתופיזיולוגיה של מחלות ניווניות באמצעות מנגנונים נוגדי חמצון, אנטי דלקתיים ואנטי-אפופטוטיים. יתרה מכך, באמצעות תכונות מסיסות השומן שלו, ASX יוכל לעבור ביעילות דרך מחסום הדם-מוח. לכן, נראה ש-ASX הוא מועמד מצוין להערכה נוספת של התכונות הנוירו-פרוטקטיביות, מה שבסופו של דבר יביא לכך ש-ASX יהפוך לסוכן נוירו-תרפויטי חדש. למרות שהעדויות הנוכחיות תומכות בהשפעות הפרמקולוגיות הנוירו-פרוקטטיביות של ASX, קיים חוסר במערכת אספקת תרופות יעילה במחקרים הקודמים. לכן, יש לערוך ניסויים קליניים עתידיים כדי לבחון את שיטות הלידה האפשריות. יתר על כן, יש צורך להמשיך ולחקור את המסלולים הפתופיזיולוגיים המדויקים המעורבים בניוון עצבי ואת המנגנונים הנוירו-פרוטקטיביים האפשריים של ASX בבני אדם.

הפניות

76. שלאש, א.ש; חמיד, ע.; אלרסאס, ה.; בהבה, אי; מנצור, ע"ה; מוחמד, ח.; Elbalkimy, M. תסמינים לא מוטוריים ברעד חיוני, תת-סוגים נוקשים אקינטיים ודומיננטיים ברעד של מחלת פרקינסון. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. אלפיל, מ.; בהבה, אי; עטיה, מ"מ; אלדוקמק, מ.; Koo, BB ההשפעה של דום נשימה חסימתי בשינה על תפקודים קוגניטיביים ומוטוריים במחלת פרקינסון. יום שני אי-סורד. 2021, 36, 570–580.

78. סטריקלנד, ד'; Bertoni, שכיחות JM פרקינסון מוערכת על ידי רישום של המדינה. יום שני אי-סורד. כבוי. J. Mov. אי-סורד. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. אפידמיולוגיה של מחלת פרקינסון. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. ארצ'יבלד, נ.; מילר, נ.; Rochester, L. Neurorehabilitation במחלת פרקינסון. Handb. קלינ. נוירול. 2013, 110, 435–442.

81. שטילבנס, א.; Henchcliffe, C. Biomarkers במחלת פרקינסון: עדכון. Curr. דעה. נוירול. 2012, 25, 460–465.

82. קוואן, LC; Whitehill, TL תפיסת דיבור על ידי אנשים עם מחלת פרקינסון: סקירה. מחלת פרקינסון 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; יאן, ז.; ז'ו, ח.; Zhao, H. MiR-410 מפעיל השפעות נוירו-הגנה במודל תאי של מחלת פרקינסון המושרה על ידי 6-הידרוקסידופמין באמצעות עיכוב מסלול האיתות PTEN/AKT/mTOR. Exp. מול. פאתול. 2019, 109, 16–24.

84. לגיו, ל.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; טירולו, סי; קניגליה, ש.; טסטה, נ.; Marchetti, B.; Iraci, N. microRNAs במחלת פרקינסון: מפתוגנזה לגישות אבחנתיות וטיפוליות חדשות. Int. י.מול. Sci. 2017, 18, 2698.

85. מקמילן, KJ; Murray, TK; בנגואה-ורגניורי, נ.; Cordero-Llana, O.; קופר, ג'; באקלי, א.; ווייד-מרטינס, ר.; Uney, JB; אוניל, MJ; וונג, LF; et al. אובדן רגולציה של מיקרו-RNA-7 מוביל להצטברות סינקליינים ולאובדן עצבי דופמינרגי In Vivo. מול. ת'ר. ריבה. Soc. ג'ין ת'ר. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 טיפול חלופי במחלת פרקינסון. Curr. ג'ין ת'ר. 2018, 18, 143–153.

87. שן, DF; Qi, HP; מק.; צ'אנג, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaxanthin מדכא מתח רשתית אנדופלזמית ומגן מפני נזק לנוירונים במחלת פרקינסון על ידי ויסות ציר miR-7/SNCA. Neurosci. מילון 2020.

88. גרימיג, ב.; דאלי, ל.; סובבאריין, מ.; הדסון, סי; ויליאמסון, ר.; נאש, ק.; Bickford, PC Astaxanthin הוא מגן עצבי במודל עכבר מיושן של מחלת פרקינסון. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. וואנג, CC; שי, ח; שו, ג'; Yanagita, T.; Xue, CH; ג'אנג, TT; Wang, YM אסטר אסטקסנטין עם חומצה דוקוסאהקסאנואית מפגין ביצועים מעולים על פני אסטקסנטין לא מאוסטרי במניעת ליקויים התנהגותיים יחד עם אפופטוזיס בעכברים המושרים על ידי MPTP עם מחלת פרקינסון. פונקציית אוכל. 2020, 11, 8038–8050.

90. וואנג, XJ; חן, ו.; פו, XT; מא, JK; וואנג, MH; Hou, YJ; טיאן, DC; פו, XY; מאוורר, CD היפוך של נוירוטוקסיות הנגרמת על ידי הומוציסטאין בנוירונים בהיפוקמפוס של חולדה על ידי אסטקסנטין: עדות לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה ודיבור איתות. Cell Death Discov. 2018, 4, 50.

91. יה, ש; ג'אנג, X.; הואנג, ב.; ז'ו, י.; Chen, X. Astaxanthin מדכא נזק חמצוני המושרה על ידי MPP( פלוס ) בתאי PC12 באמצעות מסלול איתות Sp1/NR1. מרץ סמים 2013, 11, 1019–1034.

92. יה, ש; הואנג, ב.; ג'אנג, X.; ז'ו, י.; Chen, X. Astaxanthin מגן מפני מתח חמצוני המושרה על ידי MPP( plus ) בתאי PC12 דרך ציר HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. ליו, X.; שיבטה, ט.; היסקה, ש; Osawa, T. Astaxanthin מעכב רעילות תאית בתיווך מיני חמצן תגובתיים בתאי SH-SY5Y דופמינרגיים באמצעות מנגנון ההגנה ממוקד המיטוכונדריה. מח. 2009, 1254, 18–27.

94. איקדה, י.; צוג'י, ש.; סאטו, א.; ישיקורה, מ.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. השפעות הגנה של astaxanthin על 6-אפופטוזיס המושרה על ידי הידרוקסי דופמין בתאי נוירובלסטומה אנושית SH-SY5Y. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. פינרופ, נ"ב; Haroutounian, S.; קאמרמן, פ.; ברון, ר.; בנט, DLH; בוהאסירה, ד.; קרוקו, ג'; פרימן, ר.; הנסון, פ.; נורמיקו, ט.; et al. כאב נוירופתי: מערכת דירוג מעודכנת למחקר ולתרגול קליני. כאב 2016, 157, 1599–1606.

96. קרמר, JL; מנחס, נ.ק; Jutzeler, CR; ארסקין, אל; ליו, LJ; Ramer, MS כאב נוירופתי בעקבות פגיעה טראומטית בחוט השדרה: מודלים, מדידה ומנגנונים. J. Neurosci. מילון 2017, 95, 1295–1306.

97. למפרט, א.; היינס, לפני הספירה; Waxman, SG Upregulation של זרם נתרן מתמשך ומתגבר בנוירונים של קרן גב לאחר פגיעה בחוט השדרה. Exp. מח. 2006, 174, 660–666.

98. נסרי, ק.; Saghaei, E.; עבאסאדה, פ.; אפחמי, מ.; הארי, א.; רחימי, פ.; Jorjani, M. תפקיד של מיקרוגליה ואסטרוציטים בתסמונת כאב מרכזית בעקבות נגע אלקטרוליטי בדרכי הספינותלמיות בחולדות. י.מול. Neurosci. מנ 2013, 49, 470–479.

99. ד'אנג'לו, ר.; מוראלה, א.; Donadio, V.; בוריאני, ש.; מרלדי, נ.; פלאזי, ג.; Liguori, R. כאב נוירופתי בעקבות פגיעה בחוט השדרה: מה שאנחנו יודעים על מנגנונים, הערכה וניהול. יורו כומר מד. פרמקול. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. פינרופ, נ"ב; אוטו, מ.; McQuay, HJ; ג'נסן, TS; Sindrup, SH אלגוריתם לטיפול בכאב נוירופתי: הצעה מבוססת ראיות. כאב 2005, 118, 289-305.

101. Gugliandolo, E.; ד'אמיקו, ר.; קורדארו, מ.; פוסקו, ר.; סירקוסה, ר.; קרופי, ר.; אימפליזרי, ד.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. השפעת PEA-OXA על כאב נוירופתי והתאוששות תפקודית לאחר ריסוק עצב הסיאטי. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. שארמה, ק.; שארמה, ד.; שארמה, מ.; שארמה, נ.; בידב, פ.; פראג'פאטי, נ.; קליה, ק.; Tiwari, V. Astaxanthin משפר שינויים התנהגותיים וביוכימיים במודל in vitro ו-in vivo של כאב נוירופתי. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. ג'יאנג, X.; יאן, ש.; ליו, פ.; ג'ינג, סי; דינג, ל.; ג'אנג, ל.; Pang, C. טיפול כרוני בטרנס-סטקסנטין מפעיל אפקט אנטי-היפראלגסי ומתקן התנהגויות דמויות דיכאון נלוות בעכברים עם כאב כרוני. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. פחרי, ש.; דרגהי, ל. עבאסאדה, פ.; Jorjani, M. השפעות של astaxanthin על תפקוד חושי-מוטורי במודל דחיסה של פגיעה בחוט השדרה: מעורבות של מסלול איתות ERK ו-AKT. יורו J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. פחרי, ש; דרגהי, ל. עבאסאדה, פ.; Jorjani, M. Astaxanthin מחליש דלקת עצבית תרמה לכאב הנוירופתי ולחוסר התפקוד המוטורי בעקבות פגיעה בחוט השדרה דחיסה. מח. שׁוֹר. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; מקרוברטס, JA; אננס, HS; שיר, ב.; וואנג, X.; ג'ינטון, ל. קורנליוסן, ב.; מאייר, EA שני קולטני N-methyl-Daspartate בגרעיני שורש גב חולדה עם הרכב ולוקליזציה שונה של תת-יחידות. J. Comp. נוירול. 2002, 446, 325–341.

107. גורמן, אל; יו, CG; Ruenes, GR; דניאלס, ל. Yezierski, RP מצבים המשפיעים על התחלה, חומרה והתקדמות של התנהגות דמוית כאב ספונטנית לאחר פגיעה אקזיטוטוקסית בחוט השדרה. J. Pain 2001, 2, 229-240.

108. יו, CG; פיירבנקס, קליפורניה; Wilcox, GL; Yezierski, RP השפעות של אגמטין, אינטרלויקין-10 וציקלוספורין על התנהגות כאב ספונטנית לאחר פגיעה אקזיטוטוקסית בחוט השדרה בחולדות. J. Pain 2003, 4, 129-140.

109. היינס, לפני הספירה; וקסמן, SG ביטוי תעלות נתרן והפתופיזיולוגיה המולקולרית של כאב לאחר SCI. פרוג. מח. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ פלסטיות נוירונלית והתמסורת אותות בנוירונים נוציספטיביים: השלכות על התחלה ותחזוקה של כאב פתולוגי. נוירוביול. Dis. 2001, 8, 1-10.

111. Lerch, JK; פוגה, דא; בלום, או.; Popovich, PG Glucocorticoids ו-Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) הם מאפננים נוירואנדוקריניים של דלקת וכאב נוירופתי לאחר פגיעה בחוט השדרה. סמינר. אימונול. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB ניהול תרופתי של כאב נוירופתי בעקבות פגיעה בחוט השדרה. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.

113. פחרי, ש; Aneva, IY; פרזאי, מ"ה; Sobarzo-Sánchez, E. ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של אסטקסנטין: מטרות טיפוליות ופרספקטיבה קלינית. מולקולות 2019, 24, 2640.

114. יאמאגישי, ר.; Aihara, M. אפקט נוירו-מגן של אסטקסנטין נגד מוות של תאי גנגליון רשתית חולדה תחת מתחים שונים הגורמים לאפופטוזיס ונמק. מול. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. איקונומידו, סי; בוש, פ.; מיכסה, מ.; ביטיגאו, פ.; ווקלר, ג'; דיקרניאן, ק.; Tenkova, TI; סטפובסקה, ו.; טורסקי, ל. Olney, JW חסימה של קולטני NMDA וניוון עצבי אפופטוטי במוח המתפתח. מדע 1999, 283, 70–74.

116. אלכסנדר, JK; קוקס, ג'נרל מוטורס; טיאן, JB; Zha, AM; ווי, פ.; קיגרל, ק"א; רדי, חבר כנסת; Dagia, NM; סיאלצקי, ט.; Zhu, MX; et al. גורם מעכב נדידת מקרופאג (MIF) חיוני לכאב דלקתי ונוירופתי ומגביר כאב בתגובה ללחץ. Exp. נוירול. 2012, 236, 351–362.

117. איסלאם, מ.ס.; קנאק, פ.; איקבל, מ"א; איסלאם, קפ; אלמאמון, א.; Uddin, MS מנתח את מצבה של הספקטרום האוטיסטי בקרב ילדים עם מוגבלות שכלית בבנגלדש. ביומד. פרמקול. י' 2018, 11, 689–701.

118. בויל, קליפורניה; Boulet, S.; שייב, לוס אנג'לס; כהן, ר"ע; בלומברג, SJ; יארגין-אלסופ, מ.; ויסר, ש.; קוגן, MD מגמות בשכיחות של מוגבלויות התפתחותיות בילדים בארה"ב, 1997-2008. רפואת ילדים 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; גייר, דא; סייקס, ל.ק; גייר, MR עדות לניוון עצבי בהפרעת הספקטרום האוטיסטי. תרגום נוירודגנר. 2013, 2, 17.

120. קמפר, ט"ל; באומן, M. נוירופתולוגיה של אוטיזם אינפנטילי. J. Neuropathol. Exp. נוירול. 1998, 57, 645–652.

121. לי, מ.; מרטין-רואיס, סי; גרהם, א.; בית המשפט, י. Jaros, E.; פרי, ר.; איברסן, פ.; באומן, מ.; פרי, E. הפרעות בקולטן ניקוטין בקליפת המוח המוחית באוטיזם. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; פירס, ק.; שומאן, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; קנדי, DP; Morgan, J. מיפוי התפתחות מוחית מוקדמת באוטיזם. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. לי, X.; צ'וחאן, א.; שייח, א.מ.; פטיל, ש.; צ'אוהאן, ו'; לי, XM; ג'י, ל.; בראון, ט.; Malik, M. תגובה חיסונית מוגברת במוח של חולים אוטיסטים. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. סבית, ח.; Tombuloglu, H.; רחמן, ש.; אלמנדיל, נ.ב; צ'וויק, ע.; עבדל-גאני, ש.; רשוואן, ש.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM מטבוליטים של מיקרוביוטה במעיים בילדים אוטיסטים: פרספקטיבה אפיגנטית. הליון 2021, 7, e06105.

125. גרנות, ע.; Kohen, R. מתח חמצוני בילדות - במצבי בריאות ומחלות. קלינ. נוטר. 2004, 23, 3–11.

126. אוונס, ת"א; Siedlak, SL; לו, ל.; פו, X.; וואנג, ז.; מקגיניס, WR; פאחורי, ע.; Castellani, RJ; האזן, SL; Walsh, WJ הפנוטיפ האוטיסטי מציג שינוי מקומי להפליא של תוצרי לוואי של חלבון המוח של חמצון שומנים המושרה על ידי רדיקלים חופשיים. אמ. J. Biochem. ביוטכנולוגיה. 2008, 4, 61–72.

127. סיידל-סולקובסקה, ע.; ליפינסקי, ב.; וינדום, ח; Audhya, T.; McGinnis, W. מתח חמצוני באוטיזם: עלייה ברמות 3-ניטרוטירוזין במוח הקטן. אמ. J. Biochem. ביוטכנולוגיה. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; שו, מ.; מקגיניס, וו.; Koibuchi, N. שינויים ספציפיים לאזור המוח בלחץ חמצוני וברמות נוירוטרופינים בהפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD). המוח הקטן 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hudecova, Z.; סוסטרובה, מ.; Ostatnikova, D. ריכוזי פלזמה של נוגדי חמצון נבחרים בילדים ובני נוער אוטיסטים. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. אורנוי, א.; וינשטיין-פודים, ל. Ergaz, Z. מניעה או שיפור של תסמינים דמויי אוטיזם במודלים של בעלי חיים: האם זה יקרב אותנו לטיפול ב-ASD אנושי? Int. י.מול. Sci. 2019, 20, 1074.

131. ליו, י.; וו, ל.; וואנג, פ.; שן, X.; Lin, D. תוסף קרוטנואידים וחומצה רטינואית באימונוגלובולין A ויסות של דיסביוזה של מיקרוביוטה של ​​המעי. Exp. ביול. Med. (מייווד) 2018, 243, 613–620.

132. פרננדס, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. רכיבי מזון עם פוטנציאל לשימוש בגישה הטיפולית של מחלות נפש. Curr. פארם. ביוטכנולוגיה. 2019, 20, 100–113.

133. אלאמין, מ"מ; רחמן, מ"מ; חאן, FR; זמאן, פ.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin משפר הפרעות התנהגותיות ולחץ חמצוני במודל עכברים של אוטיזם הנגרמת על ידי חומצה ולפרואית לפני הלידה. התנהג. מח. 2015, 286, 112–121.

134. שו, י.; קו, ז; פו, ג'; ז'ן, ג'; וואנג, ו.; קאי, י.; Wang, W. ההשפעה המגנה של astaxanthin על למידה וחסרי זיכרון ולחץ חמצוני במודל עכבר של איסכמיה מוחית/פרפוזיה חוזרת. מח. שׁוֹר. 2017, 131, 221–228.

135. וואנג, י.ל; Zhu, XL; שמש, מ"ה; Dang, YK השפעות של astaxanthin על התחדשות אקסונלית באמצעות מסלול איתות cAMP/PKA בעכברים עם אוטם מוחי מוקדי. יורו כומר מד. פרמקול. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. ג'אנג, ג'; דינג, ג; ג'אנג, ש.; Xu, Y. השפעות נוירו-הגנה של אסטקסנטין נגד נזקי חמצן וגלוקוז באמצעות מסלול האיתות PI3K/Akt/GSK3/Nrf2 במבחנה. J. Cell. מול. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. נאי, י.; ליו, ה.; בי, X.; גאו, ה.; Ren, C. אפקט מגן של astaxanthin על אוטם מוחי חריף בחולדות. זִמזוּם. Exp. טוקסיקול. 2018, 37, 929–936.

138. קאקיר, ע.; Cakir, U.; טיימן, ג; טורקמנוגלו, TT; גונל, א.; Turan, IO השפעות חיוביות של Astaxanthin על נזק מוחי עקב פציעת איסכמיה-רפרפוזיה. מַסרֵק. Chem. מסך תפוקה גבוהה. 2020, 23, 214–224.

139. קארלי, ש.; Giallongo, T.; גומבאלובה, ז; ריי, פ.; Gorio, MCF; מצה, מ.; Di Giulio, AM מניעת דלקת עצבית במחלת פרקינסון ניסיוני מעודדת את התאוששות התפקוד: השפעות של מתן Er-NPCs. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. סטיוארט, JS; לינל, א.; פטרסון, א.; Elfving, E.; סוני, MG הערכת בטיחות של ביומסה של מיקרו אצות עשירות באסטקסנטין: מחקרי רעילות חריפה ותת-כרונית בחולדות. Food Chem. טוקסיקול. Int. J. Publ. בר. אינד ביול. מילון Assoc. 2008, 46, 3030–3036.

141. חוסיין, ג.; נקאמורה, מ.; Zhao, Q.; איגוצ'י, ט.; גוטו, ה.; Sankawa, U.; Watanabe, H. השפעות נוגדות לחץ דם ונוירו-הגנה של אסטקסנטין בחיות ניסוי. ביול. פארם. שׁוֹר. 2005, 28, 47–52.

142. פאנל EFSA בנושא מוצרים דיאטטיים, נ. אלרגיות. חוות דעת מדעית על בטיחותם של מרכיבים עשירים באסטקסנטין (AstaREAL A1010 ו-AstaREAL L10) כמרכיבי מזון חדשים. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. תוספים, EPO; Feed, POSUIA חוות דעת מדעית על הבטיחות והיעילות של אסטקסנטין סינתטי כתוסף מזון לסלמון ופורל, דגים אחרים, דגי נוי, סרטנים וציפורי נוי. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. אימאי, א.; אודה, י.; איטו, נ.; סקי, ש; נאקאגאווה, ק.; מיאזאווה, ט.; Ueda, F. השפעות של תוספי תזונה של אסטקסנטין וססמין על עייפות יומית: מחקר מוצלב דו-כיווני, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. חומרים מזינים 2018, 10, 281.

145. משהדי, נ"ס; זקרקיש, מ.; מוחמדיאסל, י. זרעי, מ.; מוחמדשאהי, מ.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin משפר את חילוף החומרים של גלוקוז ומפחית את לחץ הדם בחולים עם סוכרת מסוג 2. אסיה פאק. ג'יי קלין. נוטר. 2018, 27, 341–346.

146. ברנדלר, ט.; Williamson, EM Astaxanthin: כמה זה יותר מדי? סקירת בטיחות. פיטוטר. מילון 2019, 33, 3090–3111.

147. קג'יטה, מ.; קאטו, ט.; יושימוטו, ט.; Masuda, K. מחקר על הבטיחות של מתן מינון גבוה של astaxanthin. Folia Jpn. אופתלמול. קלינ. 2010, 3, 365–370.

148. קופצ'ינסקאס, ל. לאפולי, פ.; לינל, א.; קיודליס, ג.; Jonaitis, L.; אדמוניס, ק.; אנדרסן, LP; Wadström, T. היעילות של נוגד החמצון הטבעי אסטקסנטין בטיפול בדיספפסיה תפקודית בחולים עם או בלי זיהום בהליקובקטר פילורי: מחקר פרוספקטיבי, אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלצבו. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.

149. קצומטה, ט.; ישיבשי, ט.; Kyle, D. הערכת רעילות תת-כרונית של תמצית קרוטנואידים טבעית עשירה באסטקסנטין של Paracoccus carotinifaciens בחולדות. טוקסיקול. נציג 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1, Sherief Ghozy 2, Mohamed S. Atia 3, Ahmed Negida 4, Talha Bin Emran 5, Saikat Mitra 6, Ghadeer M. Albadrani 7, Mohamed M. Abdel-Daim 8, Md. Sahab Uddin 9, Md. , ו-Jesus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת Zagazig, Zagazig 44519, מצרים; ahmed.said.negida@gmail.com

5 המחלקה לרוקחות, BGC Trust University בנגלדש, Chittagong 4381, בנגלדש; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 המחלקה לביולוגיה, המכללה למדעים, אוניברסיטת הנסיכה נורה בינט עבדולרחמן, ריאד 11474, ערב הסעודית; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 המחלקה לפרמקולוגיה, הפקולטה לרפואה וטרינרית, אוניברסיטת תעלת סואץ, איסמעיליה 41522, מצרים; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 המחלקה לרוקחות, אוניברסיטת דרום מזרח, דאקה 1213, בנגלדש

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, בנגלדש

קבוצת תזונה וברומטולוגיה 11, המחלקה לכימיה אנליטית ומזון, הפקולטה למדעי המזון והטכנולוגיה, אוניברסיטת ויגו-קמפוס אורנס, E32004 אורנסה, ספרד