קולטני אדנוזין מיקרוגליאליים: מהתאמה מוקדמת ועד מווסת מאזן M1/M2 בתאים פעילים חלק 3

ידוע היטב שהתפתחות מערכת העצבים מחייבת את המוות המתוכנת של מספר משמעותי של נוירונים [137]. פחות ידוע הוא שמוות עצבי הוא תהליך פיזיולוגי לכל החיים.

מערכת העצבים היא חלק חשוב מגוף האדם. היא אחראית לשליטה בפעילויות פיזיולוגיות ופסיכולוגיות שונות של גוף האדם, אחת מהן היא הזיכרון. הזיכרון האנושי חשוב מאוד, הוא משפיע על החיים והעבודה שלנו. גם הקשר בין מערכת העצבים לזיכרון מוערך יותר ויותר.

תפקידה של מערכת העצבים בזיכרון בא לידי ביטוי בעיקר בשני היבטים:

ראשית, נוירונים יוצרים רשתות עצביות מורכבות על ידי חיבור והעברת מידע באופן רציף. רשתות אלו ממלאות תפקיד חשוב בהיווצרות, אחסון ושליפה של זיכרונות. זיכרון הוא סוג של רשת עצבית. כאשר אנו לומדים ידע חדש או חווים דברים חדשים, הקשרים והעברת האותות בין נוירונים ישתנו. שינוי זה מאפשר שמירה ואחזור טוב יותר של המידע בכל עת. צא. לכן, הבריאות של רשתות עצביות היא קריטית כדי להבטיח שהזיכרון שלנו יוכל להמשיך לתפקד.

שנית, מערכת העצבים משפיעה גם על הזיכרון שלנו באמצעות פעולתם של נוירוטרנסמיטורים. ישנם סוגים רבים של נוירוטרנסמיטורים בגוף האדם, כמו אצטילכולין, דופמין ועוד, ושחרורם ופעולתם ישפיעו ישירות על הזיכרון שלנו. לדוגמה, אצטילכולין הוא נוירוטרנסמיטר חשוב המשפיע על הזיכרון. שחרורו יקרב את הקשרים בין נוירונים, ובכך יגדיל את יכולת האחסון והשליפה של מידע זיכרון.

בנוסף, כמה מחקרים הראו שמערכת עצבים בריאה יכולה גם למנוע מחלת אלצהיימר. מחלת האלצהיימר נגרמת בעיקר על ידי מוות של נוירונים במוח ופירוק הקשרים בין נוירונים. בריאות מערכת העצבים יכולה להאט תהליך זה ולהגן על הזיכרון של הקשישים.

בקיצור, הקשר בין מערכת העצבים לזיכרון קרוב מאוד. הקשרים בין נוירונים ופעולתם של נוירוטרנסמיטורים הם גורמי מפתח בבניית רשתות זיכרון והשפעה על הזיכרון. לכן, עלינו לשים לב להגנה על בריאות מערכת העצבים, להשתתף בתרגילים נוספים ולשמור על הרגלי חיים טובים כדי לשמור על הזיכרון הטוב ועל איכות החיים הכללית שלנו. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגדלת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכולה גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי להגביר את הזיכרון

ואכן, אנשים עם התקפים אפילפטיים אכן מאבדים נוירונים בכל פרק [138,139]. אבל, גם, אנשים בריאים מאבדים לכאורה נוירונים לאחר ההזדקנות. למרבה המזל, אובדן של נוירונים כשלעצמו אינו מוביל למחלה, בין אם בגלל יתירות במעגלים עצביים או בגלל שהמוות הנוירוני אינו מתמקד באזור מסוים.

יתירות נצפתה גם במעגלי הבקרה המוטוריים של הגרעינים הבסיסיים שכן ההערכה היא שתסמינים קליניים בחולי פרקינסון מופיעים כאשר מספר התאים הכניים שאבדו הוא 70%.

הגיל הוא גורם הסיכון העיקרי במחלות ניווניות של מערכת העצבים המרכזיות השכיחות ביותר, פרקינסון ואלצהיימר. בהתאם לכך, אובדן מתקדם של נוירונים במערכת העצבים המרכזית של האדם הקשיש אינו מוביל למחלה בהזדקנות פיזיולוגית, אלא עלול להוביל למחלות ניווניות של עצבים שאין להן תרופה. יש מעט טיפולים לא אופטימליים להילחם באלצהיימר או במחלות הנטינגטון.

במקרה של פרקינסוניזם, העבודה והחוכמה של הורניקייביץ' ועמיתיו אפשרו לזהות אובדן של דופמין באזורי מוח מסוימים של החולים. הם שמו לב לחדירת המוח הלקויה של דופמין והציעו טיפול עם המבשר של הנוירוטרנסמיטר, levodopa (L-DOPA). L-DOPA יכול לחצות את מחסום הדם-מוח ומעובד בקלות לדופמין במערכת העצבים המרכזית [140-144].

L-DOPA משמש עד היום לטיפול בתסמיני PD, אך למרבה הצער, זה אינו מעכב את התקדמות המחלה. השאלה היא, אם כן, כיצד להרשות לעצמנו פרוטקציה עצבית במחלות ניווניות ובסופו של דבר, באנשים בריאים ארוכים.

כאן נדון כיצד למיקרוגליה עשוי להיות תפקיד נוירו-הגנה בהזדקנות פיזיולוגית ופתולוגית. הקשיים בהדגמת היעילות של התערבויות של הגנה עצבית בבני אדם (ראה [75]) הוא נושא חם שהדיון בו הוא מחוץ לתחום המאמר הנוכחי.6. התניה מוקדמת איסכמית לאחר איסכמיה במוח

התניה מוקדמת היא מנגנון שבאמצעותו חשיפה לעלבון מכינה את כל המערכת להגיב טוב יותר לעלבון דומה שני. למיטב ידיעתנו, הוא התגלה לראשונה במערכת הלב וכלי הדם.

לאחר הישרדות של אוטם לב, מערכת הלב וכלי הדם מתאימה יותר להגיב לאוטם שני. התניה מוקדמת זו מורכבת מבחינה מכאנית אך קולטני אדנוזין (AR) הם שחקני מפתח. זה כנראה בגלל שבמחסור בגלוקוז ו/או חמצן, ATP הופך בקלות לאדנוזין, שריכוזו עולה בדם ובכל סביבה חוץ-תאית (מקומית).

התוצאות הראשונות המקשרות את AR להתניה מוקדמת בלב האיסכמי (ארנבת) הופיעו בשנות התשעים [145]. סוג A1 הוצג כקולטן החשוב ביותר בהתניה מוקדמת [146] אך זה היה כנראה בגלל הזנחת במשך עשרות שנים את התפקיד הרלוונטי של סוגי AR אחרים בתפקוד הלב.

במודל של איסכמיה-פרפוזיה, הפעולה הסינרגטית של אגוניסטים A1R ו-A2AR להגנה על הלב דווחה בשנת 2010 [147]. התניה מוקדמת איסכמית במערכת הלב וכלי הדם הניעה מדענים להתמקד בהתרחשות של מנגנון דומה במוח האיסכמי. ההגנה על מוות תאי ההיפוקמפוס הניתנת על ידי איסכמיה תת-קטלנית היא בין הממצאים המוקדמים יותר בסוגיה זו [148].

זמן קצר לאחר מכן, דווח כי ARs היו מעורבים במנגנוני ה-preconditioning [149-152]. השאלה הרלוונטית למאמר הנוכחי היא האם ARs microglial ממלאים תפקיד ב-preconditioning. קודם כל, עד מהרה היה ידוע שגם למיקרוגליה וגם לאסטרוגליה יש תפקיד משמעותי בהתניה מוקדמת איסכמית [153,154]. למרות התפקיד הרלוונטי של AR אינמודולציית תפקוד מיקרוגליאלי, מחקרים שמטרתם לענות על שאלת המעורבות של AR מיקרוגליאלית בהתניה מוקדמת לאחר היפוקסיה מוחית הם נדירים [131,155].

או microglialARs אינם חשובים להתניה מוקדמת איסכמית במוח או עבודה הקשורה למוח האיסכמי התמקדה בנוירונים, מכיוון שהפוקוס בלב האיסכמי הושם על קרדיומיוציטים.

בפציעת איסכמיה-פרפוזיה מוחית, התפקיד הנוירו-פרוקטי של מיקוד ל-ARs הוכח, למרות שהפעלת הקולטן A1R היא הגנה עצבית, לתרופות המפעילות את הקולטנים הללו יש תופעות לוואי קרדיווסקולריות; לכן האלטרנטיבה מורכבת מחסימת ההשפעה המושרה על ידי A2AR באמצעות שימוש באנטגוניסטים שבאופן כללי בטוחים מאוד [156]. בנוסף, הביטוי של ARs עשוי להשתנות לאחר עלבון איסכמי [105,157-162].

לסיכום, ARs כנראה רלוונטיים לפונקציונליות ולגורל של מיקרוגליאטה המופעל באיסכמיה [97,163-167]. Abbracchio ו- Cattabeni, כבר בשנת 1999, הציעו כי אנטגוניסטים של A2AR יכולים להיות שימושיים בהגנה עצבית על ידי הפחתת השחרור הנוירוני של גלוטמט, נוירוטרנסמיטר מעורר, וגם ויסות הפעלת תאי מיקרוגליה [105].

7. מיקרוגליה בהזדקנות ומחלות ניווניות, חבר או אויב?

מיקרוגליות מסייעות באירועים הגורמים למוות עצבי במהלך התפתחות מערכת העצבים, וכן, בניקוי לאחר מוות עצבי כזה. זה יהיה נאיבי לחשוב שבהיעדר אירוע כלשהו שגורם לתסמינים קליניים, כלומר במוח פיזיולוגי/בריא לכל החיים, המיקרוגליה נשארת סטטית.

למרות שהנתונים מועטים, מוות נוירוני מתרחש לאורך חייו של הפרט, אם כי בקצב איטי בהרבה מאשר במהלך התפתחות מערכת העצבים. סקירה מכוננת בשנת 2007 [168] מדגישה כי ההצלבה בין מיקרוגלי ונוירונים בשלבי התפתחות כוללים, בין היתר, מוות תאי Purkinje באמצעות התפרצות נשימה הנגרמת על ידי מיקרוגליה, שחרור על ידי מיקרוגליה של גורמים המובילים לנוירונאלפופטוזיס וסינפטוגנזה וסינפטית הנגרמת על ידי מיקרוגליה. נכסים. תפקידה של מיקרוגליה בשמירה על הומאוסטזיס של מערכת העצבים המרכזית במוח בריא פחות ידוע.

במילותיו של גרבר, היא מתייחסת למיקרוגליה כ: "בדומה לחשמלאים, הם מסוגלים להסיר מסופי דה-פונקקסון, ובכך לעזור לחיבורים נוירונים להישאר שלמים" [169].

מלבד התפקיד בהסרת תאים שמטרתם למות במהלך ההתפתחות, ההשערה היא שבשלבי בוגר, מיקרוגליה עוזרת להסיר תאים שמטרתם למות, למשל, אלה שאינם פעילים במיוחד ומתים, כדי לחזק את הקשרים הסינפטיים של השורדים. תאים ומוצקים את המעגלים העצביים הנראים נחוצים יותר.

ההערכה של מוות נוירוני מכוונת בדרך כלל לאיתור פתולוגיה בסיסית.

לדעתנו, יש להטיל ספק בכך, שכן לא ניתן לשלול מוות נוירוני במוח בריא. מפתה לשער שהזדקנות פיזיולוגית קשורה לאובדן עצבי אך מחזקת את הקשרים הסינפטיים שהאדם הכי זקוק להם בחיי היומיום שלו. לפני מספר שנים צוין כי נוירונים יכולים למות בכמה דרכים: "אפופטוזיס פנימי וחיצוני, נמק, נקרופטוזיס, פרטנתוס, פרופטוזיס, אפופטוזיס, מוות אוטופגי של תאים, אוטוליזה, פרופטוזיס, פירופטוזיס, אפופטוזיס, ומיטוכונדריות מעבר" [115 ].

סביר להניח שחלק מאלה פועלים במוחו של אדם בגיל בריא, כלומר, לא רק בחולים הסובלים ממחלות ניווניות עצביות או בחולים הסובלים משבץ מוחי. למרות הקשיים בהערכת מוות עצבי ו-Neuron-microglia הצלבה במוח הבוגר, נדרשת עבודה עתידית כדי לאשר את האינטראקציות הדו-כיווניות ולפענח את המנגנונים הבסיסיים.

8. הטיית איזון M1/M2 לכיוון הפנוטיפ M2 Neuroprotective

המצב האמיתי של מיקרוגליה במוח הקשיש אינו מובהר במלואו. עם זאת, ההערכה היא שמיקרוגליה מזדקנת עשויה לתרום למחלות נוירולוגיות הקשורות לגיל. הפחתת הפגוציטוזיס במיקרוגליה מזדקנת מונעת ככל הנראה סילוק נאות של פסולת ואת הנטייה להפעלה דרך מסלול M1, בעוד שהקושי לפתח פנוטיפ M2 עלול לעכב. התפקוד הפיזיולוגי של הגנה על נוירונים ממוות [170-172]. בכל מקרה, הימנעות מהזדקנות ב-microglia מופיעה כאסטרטגיה טובה להפחתת הסיכון למחלות נוירודגנרטיביות.

במילים אחרות, הזדקנות מופחתת של מיקרוגליה עשויה לעמוד בבסיס ההזדקנות הפיזיולוגית. יש לציין כי חלק מתאי המיקרוגליה מופעלים בהזדקנות פיזיולוגית. שימוש בסמן של מיקרוגליה פעילה, (R)-[11C]PK11195, סריקות מוח של פליטת פוזיטרונים (PET) של נבדקים בריאים בגילאי 19 עד 79 הראו הפעלה מוגברת עם ההזדקנות. המחברים מסיקים ש"מיקרוגליה פעילה מופיעה במספר אזורים בקליפת המוח ובאזורים תת-קורטיקליים. במהלך הזדקנות בריאה, דבר המצביע על אובדן עצבי נרחב" [173].

בעבודה על הביטוי והתפקוד של קולטני קנבינואידים במיקרוגליה במנוחה ומופעלת מצאנו שהביטוי של קולטני קנבינואידים CB1 ו-CB2 במיקרוגליה (מנוחה) ממודל מכרסמים טרנסגני של AD היה דומה לזה שנצפה בהפעלה של מיקרוגליה מעכברים מסוג פרא. מכיוון שהחסרים הקוגניטיביים במודלים של חיות לספירה ניכרים רק עם ההזדקנות, היה מפתה לשער כי מידה מסוימת של הפעלה כרונית הייתה מגנה עצבית. ההנחה היא שהפעלה כזו מורכבת על ידי תאים מוטים לפנוטיפ M2 [174].

פונקציית GPCR מווסתת על ידי אינטראקציה עם חברים אחרים במשפחת העל. מצאנו תוצאות מעניינות עם קולטני קנבינואידים. ישנם שני סוגים של קולטני קנבינואידים, CB1 ו-CB2, ושניהם מסוגלים ליצור אינטראקציה עם AR. במיקרוגליה, ה-A2AR עשוי לקיים אינטראקציה ישירה עם ה-CB2R והמבנה של הקומפלקס שנוצר הוא כזה שהחסימה של ה-A2AR על ידי אנטגוניסט סלקטיבי מגבירה את האיתות דרך CB2R [54].

אנטגוניסטים של A2AR מופיעים, שוב, כמועילים; במקרה זה, על ידי הגברת פעולתו של קולטן, המתבטא בתאי גליה, נחשב למגן עצבי [175-177]. קולטני קנבינואידים נחשבים כיום למטרות טיפוליות מבטיחות למלחמה במחלות ניווניות עצביות [178-180]. סקירה של התפקיד של אירועים נוירו-דגנרטיביים המכילים A2AR והפעלת מיקרוגליה מסופקת ב- [57]. ה-A2AR מסדיר מספר פונקציות הנגזרות מהפעלה של מיקרוגליה.

קודם כל, הפעלת A2AR מווסתת את תנועתיות המיקרוגליה [181]. יתר על כן, בתרביות גליה מעורבות (אסטרוציטים/מיקרוגליה) מצאנו שהפעלת ה-A2AR גורמת להגברת השחרור של תחמוצת החנקן על ידי מיקרוגליה משופעלת. ההשפעה הייתה תלויה בנוכחות של אסטרוגליה, אם כי גם ביטוי A2AR וגם אימוניות חיסונית של NO synthase-II נצפו רק במיקרוגליה.

פעולות אלו, שלא זוהו בתרבויות משותפות שהתקבלו מחיות A2AR KO, מצביעות על כך שההגנה העצבית שמספקת חסימת A2AR מגיעה, לפחות בחלקה, מהשפעות המתווכות על ידי קולטנים המתבטאים במיקרוגליה פעילה [129]. פעולה נוספת של אנטגוניסטים של A2AR נובעת משליליות. הצלבה כאשר קולטני A2A ו-CB2 באים לידי ביטוי כהטרומרים [54,182].

על ידי אינטראקציות בין פרוטומריות בתוך ההטרומר, הפעלה של A2AR חוסמת חלקית איתות בתיווך CB2R, אשר במיקרוגליאלים מוביל לייצור גורמים נוירו-פרוטקטיביים. לכן, חסימת A2AR תפחית את הביטוי של מתווכים פרו-דלקתיים (באמצעות A2AR) ותשחרר את הבלם ל-CB2Ractivation, מה שיוביל לייצור מולקולות נוירו-פרוטקטיביות (איור 2B). מחקרים בהיפוקמפוס זיהו גם את A2AR כמאפנן את הגיוס וההפעלה של מיקרוגליה [102]. בניסויים שבוצעו בקו תאים מיקרוגליאליים, אנטגוניסטים של A2AR מפחיתים את התפשטות המיקרוגליה המופעלת ואת השחרור על ידי תאים אלו של גורם נוירוטרופי (BDNF) שמקורו במוח [182].

סקירה של הפוטנציאל של מיקוד A2AR microglial כדי להילחם במחלות נוירודגנרטיביות נמצא ב- [183]. סוגי AR אחרים עשויים להשתתף בהתאמת ההפעלה של מיקרוגליה הקשורה למחלות נוירודגנרטיביות אך נראה שהם פחות רלוונטיים מה-A2AR. בעוד שה-A3R מתבטא בתאי מיקרוגליה [184], נייר מראה את פעולתם של אנטגוניסטים A2AR ואגוניסטים A1R על ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים [185].

מה שצריך כעת הוא להתייחס לביטוי של סוגי AR במנוחה, ובמיקרוגליה מופעלים של M1 ו-M2 ולהתייחס למנגנוני ההטיה לפנוטיפ M2 המכוון ל-AR ולהטרומרים המכילים AR.

תרומות מחבר: RF ו-GN עיצבו את העיתון. IR-R., AL, ו-RR-S. מסדי נתונים סרוקים לבחירת מאמרים אד-הוק ולקבץ אותם לפי הכותרת של החלקים השונים. RF כתב את סעיפים 1 עד 5 ו-GN 6 עד 8. כל המחברים ערכו את כתב היד ואישרו את הגרסה הסופית. אלוהורים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: עבודה זו נתמכה בחלקה על ידי מענק MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI00 ו-SAF2017-84117-R מה-"Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación" והספרדית"Agencia הספרדית Estatal de Investigación" (הוא כולל קרנות FEDER של האיחוד האירופי). קבוצת המחקר של אוניברסיטת ברצלונה נחשבת למצוינות (קבוצת איחוד מס' 2017 SGR 1497) על ידי ממשלת קטלוניה האזורית, שאינה מספקת כל מימון ספציפי עבור ריאגנטים או תשלום של שירותים או עמלות גישה פתוחה).

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית: לא רלוונטי.

הצהרת הסכמה מדעת: לא רלוונטי.

הצהרת זמינות נתונים: הנתונים בטבלה 1 ניתנים לאחזור ישירות מ-https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (נגישה ב-12 באפריל 2021).

ניגודי עניינים: מחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים. למממנים לא היה תפקיד בתכנון המחקר; באיסוף, ניתוח או פרשנות של נתונים; בכתיבת כתב היד, או בהחלטה לפרסם את התוצאות.

הפניות

1. ליו, ב.; Teschemacher, AG; Kasparov, S. Astroglia כיעד סלולרי להגנה עצבית וטיפול בהפרעות נוירופסיכיאטריות. גליה 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. קוון, HS; Koh, S.-H. דלקת עצבית בהפרעות נוירודגנרטיביות: תפקידי המיקרוגליה והאסטרוציטים. Transl.Neurodegener. 2020, 9, 1–12. [CrossRef]

3. Dipatre, PL; גלמן, BB הפעלת תאי מיקרוגליה בהזדקנות ומחלת אלצהיימר: קישור חלקי עם סבך נוירופיברילרי בהיפוקמפוס. J. Neuropathol. Exp. נוירול. 1997, 56, 143–149. [CrossRef] [PubMed]

4. רוג'רס, ג'יי; לובר-נארוד, י. סטירן, ס"ד; Civin, WH ביטוי של אנטיגנים הקשורים למערכת החיסון על ידי תאים של מערכת העצבים המרכזית האנושית: קשר לפתולוגיה של מחלת אלצהיימר. נוירוביול. הזדקנות 1988, 9, 339–349. [CrossRef]

5. סטרייט, WJ; Sparks, DL הפעלת מיקרוגליה במוחם של בני אדם עם מחלות לב וארנבות היפרכולסטרולמיות.J. מול. Med. 1997, 75, 130–138. [CrossRef]6. Graeber, MB; לי, ו.; רודריגז, ML תפקיד המיקרוגליה בדלקת CNS. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef][PubMed]

7. מדורה, סי; יין, ז; ליבוביץ, י. Butovsky, O. Microglia, מתח אורח חיים וניוון עצבי. Immunity 2020, 52, 222–240. [CrossRef] [PubMed]

8. גרמן, י. Bonnekoh, P.; מיאזאווה, ט.; Oschlies, U.; דוקס, ע.; הוסמן, ק.-א.; Kreutzberg, G. התגובה המיקרוגליאלית בהיפוקמפוס תראט בעקבות איסכמיה עולמית: מיקרוסקופיה של אימונו-אלקטרון. אקטה נורופתול. 1992, 84, 588–595. [CrossRef]

9. היקמן, ש.; איזי, ש; סן, פ.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia בניוון עצבי. נאט. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.[CrossRef]

10. Barron, KD התא המיקרוגליאלי. סקירה היסטורית. J. Neurol. Sci. 1995, 134, 57–68. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com