אינטראקציות בין ציטוקינים, אנומליות מולדות של כליות ודרכי השתן ומחלת כליות כרונית

איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ana Cristina Simões e Silva, et al

הידרונפרוזיס עוברית היא האנומליה השכיחה ביותר שזוהתה באולטרסאונד טרום לידתי, המשפיעה על 1-5 אחוז מההריונות. המטרה העיקרית של החקירה לאחר הלידה היא לאתר תינוקות עם מחלות קשותשתןמסכתחסימה וחריגות משמעותיות מבחינה קלינית בדרכי השתן בקרב היקום ההטרוגני של החולים. אורופתיות מולדות הן גורמים תכופים למחלות ילדיםכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה(CKD). טכניקות הדמיה תורמות בבירור למטרה זו; עם זאת, לפעמים, בדיקות אלו הן פולשניות, יקרות מאוד, ואינן מספיקות כדי להגדיר במדויק את הגישה הטובה ביותר כמו גם את הפרוגנוזה. לאחרונה, סמנים ביולוגיים הפכו למוקד של מחקר קליני ככלי אבחון שיכולים להיות שימושיים במחלות אורולוגיות בילדים. בהקשר זה, מחקרים אחרונים מצביעים על תפקיד של ציטוקינים וכימוקינים בפתופיזיולוגיה של CAKUT ובהתקדמות ל-CKD(כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה). כמה מחברים הציעו שההערכה של מתווכים דלקתיים אלה עשויה לסייע בניהול של אורופתיות לאחר לידה ובזיהוי של חולים עם סיכון גבוה להתפתחותכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה. לכן, מטרת מאמר זה היא לשנות היבטים כלליים של ציטוקינים והקשר בין ציטוקינים, CAKUT ו-CKD על ידי הכללת ראיות ניסויות וקליניות.

Cistancheיכול לטפלמחלת כליות כרונית

1. הקדמה

הידרונפרוזיס עוברית היא האנומליה השכיחה ביותר שזוהתה באולטרסאונד טרום לידתי, המשפיעה על 1-5 אחוז מההריונות [1, 2]. למרות שכיחות התרחשותם הגבוהה, קיימת הסכמה מועטה לגבי הטיפול בתינוקות עם הידרונפרוזיס טרום לידתי (PNH) [3]. היו מספר מחקרים שדנו במשמעות של הרחבת אגן הכליה העוברית (RPD) כאינדיקטור שלשתןמסכתחריגות [4-7]. דרגת ה-PNH משתנה בין קלה לחמורה, ובאופן אינטואיטיבי, מידת ה-PNH צריכה להיות מתואמת עם חומרת האטיולוגיה הבסיסית [1, 2, 8]. ליתר דיוק, הסיכון לחסימת צומת השופכה (UPJO) עלה באופן משמעותי עם דרגות גבוהות יותר של PNH [9], אך הסיכון לרפלוקס vesicoureteral (VUR) לא היה שונה באופן משמעותי בין כל קבוצות החומרה. רוב המחקרים גם הראו ש-US בודד לאחר לידה אינו מסוגל לחזות את נוכחות או חומרת VUR [6, 10, 11]. כתוצאה מכך, הטיפול לאחר הלידה הוא הטרוגני, כאשר חלק מהמרכזים דוגלים בחקירות מפורטות הכוללות ריקון cystourethrography (VCUG) בכל המקרים ואחרים מצביעים על גישה פחות אינטנסיבית [12-16]. לכן, למרות ההתקדמות, הנושא של ניהול אבחון לאחר לידה של הידרונפרוזיס לפני לידה נותרה בעיה מאתגרת [17, 18].

RPD יכול להיות סימן סונוגרפי מוקדם שלשתןמסכתחסימה או כסמן של חריגות אחרות כגון כפילות כליות או VUR, אשר לא ניתן לזהות בקלות על ידי ארה"ב במהלך ההריון. לכן, החולה פונה כעת לאורולוג או לנפרולוג ילדים עוד לפני שהתינוק נולד, עם אבחנה משוערת ולא סימפטום [19]. כתוצאה מכך, תינוקות המאובחנים עם PNH עוברים באופן שגרתי הערכת הדמיה לאחר לידה. באופן קלאסי, האבחנה הטרום לידתית של הידרונפרוזיס מובילה לחקירות לאחר לידה, כולל סונוגרפיה, VCUG ורנוגרפיה איזוטופית [17, 20]. המטרה העיקרית של החקירה לאחר הלידה היא לאתר תינוקות עם מחלות קשותשתןחסימת מערכת ואנומליות מולדות משמעותיות מבחינה קלינית של הכליות ודרכי השתן (CAKUT) בקרב היקום ההטרוגני של החולים. טכניקות הדמיה תורמות בבירור למטרה זו. עם זאת, חלק מהבחינות הללו הן פולשניות ויקרות מאוד. יתר על כן, לפעמים טכניקות הדמיה אינן מספיקות כדי להגדיר במדויק את האינדיקציה לגישה כירורגית וכן לקבוע את הפרוגנוזה [21].

סמנים ביולוגיים הפכו לאחרונה למוקד של מחקר קליני ככלי אבחון שיכולים להיות שימושיים במחלות אורולוגיות בילדים [22]. סמנים ביולוגיים הם כל בדיקה שעוזרת להבחין בין שני מצבים ביולוגיים או יותר ולהנחות קבלת החלטות קליניות נוספות [23]. בהקשר זה, מולר ואח'. דיווחו ש-ss2-מיקרוגלובולין ו-cystatin C בסרום עוברי הם סמנים טובים לתפקוד כליות לאחר לידה בהיפופלזיה דו-צדדית של הכליה ודיספלסיה [24]. לאחרונה, Mersobian et al. [25] חיפש חלבונים ספציפיים שהשתנו ב-UPJO על ידישתןניתוח פרוטאום ומצא הבדל מובהק סטטיסטית בביטוי של מספרשתןחלבונים ופוליפפטידים בין חולים עם UPJO ובקרות. הבדלים אלו נמשכו בזמן ההצגה ולאורך זמן, אם כי הפרופיל של הסמנים הביולוגיים המועמדים השתנה בהתאם לגיל המטופל. נדרשים מחקרים נוספים כדי לזהות, בקרב קבוצה זו של חלבונים ופוליפפטידים, איזה סמן ביולוגי פוטנציאלי יכול לסייע להחלטות קליניות [25]. לדוגמה, מחקרים ראשוניים שבדקו את ריכוזי השתן של גורם גדילה מתמר-ביתא (TGF-) העלו שציטוקין זה עשוי להיות שימושי בזיהוישתןמסכתחסימה ורלוונטית קליניתשתןמסכתחריגות בקרב היקום ההטרוגני של חולים [26].

נפרופתיה חסימתית אינה תוצאה פשוטה של ​​פגיעה מכנית בזרימת השתן, אלא תסמונת מורכבת הגורמת לשינויים הן בהמודינמיקה הגלומרולרית והן בתפקוד הצינורי הנגרמים מאינטראקציה של מגוון גורמים כלי דם וציטוקינים המופעלים בתגובה לחסימה. הציטוקינים ממלאים תפקיד בהתפתחות והתקדמות של שינויים פיברוטיים וטרשתיים בחסימה.כִּליָה[27]. מספר רב של גורמים יכולים ליזום אפופטוזיס, חלקם עשויים להיות קשורים לנפרופתיה חסימתית, כגון היפוקסיה, איסכמיה, ציטוקינים, גורמי גדילה, אנגיוטנסין II, אנדותלין-1, תרומבוקסן, פרוסטגלנדינים ומתיחה מכנית [28– 30]. עם זאת, יש לציין כי המנגנונים הביוכימיים, התאיים והמולקולריים של אורופתיות חסימתיות עדיין לא ידועים במידה רבה [28, 31]. ההבנה של תהליך זה בהחלט תסייע בניהול הידרונפרוזיס עוברית ובזיהוי חולים בסיכון גבוהכְּרוֹנִיכִּליָה מַחֲלָה(CKD). בהקשר זה, מחקרים אחרונים מצביעים על תפקיד של ציטוקינים וכימוקינים בפתופיזיולוגיה של הידרונפרוזיס עוברית [28, 31, 32]. ואכן, אנו מאמינים שההערכה של מתווכים דלקתיים אלו עשויה לסייע בניהול CAKUT. מטרת מאמר זה היא לשנות היבטים כלליים של ציטוקינים והקשר בין ציטוקינים, CAKUT ו-CKD(כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה)על ידי הכללת מחקרים ניסויים וקליניים. לצורך כך, חיפשנו מאמרים ב-PubMed וב-Scopus באמצעות שילוב המילים: "UPJO", "VUR" או "CAKUT" ו-"chemokines" או "ציטוקינים". לאחר הצעד הראשון הזה, בחרנו את המאמרים שהעריכו ציטוקינים כסמנים פוטנציאליים למהלך קליני,שתןמסכתחסימה ו/או CKD בחולים ילדים. בדרך זו, הכנו את רשימת המאמרים המוצגים בסקירה זו.

Cistancheיכול לטפלמחלת כליות כרונית

2. ציטוקינים: מושגים ומאפיינים כלליים

ציטוקינים הם חלבונים מיותרים המופרשים עם פונקציות גדילה, בידול והפעלה המווסתות וקובעות את אופי התגובות החיסוניות ושולטות בסחר בתאי החיסון ובסידור התאי של איברי החיסון. מתווכים אלה מעורבים כמעט בכל היבט של חסינות ודלקת, כולל חסינות מולדת, הצגת אנטיגן, התמיינות מח עצם, גיוס והפעלה תאית וביטוי מולקולות הידבקות. מפל של תגובות מופעל בתגובה לציטוקינים, ונדרשים מספר ציטוקינים הפועלים יחד כדי לבטא את תפקודם האופטימלי. לציטוקינים רבים יש תכונות פרו-דלקתיות כגון אינטרלוקין-6 (IL-6) ו-tumor necrosis factor-alpha (TNF-), בעוד שאחרים מווסתים את האינטרלוקין דמוי התגובה הדלקתית-10 (IL{{ 6}}) והפיכת גורם גדילה-ביתא (TGF-𝛽) [33].

הכימוקינים מהווים משפחה גדולה של ציטוקינים במשקל מולקולרי נמוך שעיקר פעולתם היא גיוס והפעלה של תת-קבוצות לויקוציטים במודלים שונים של דלקת - המילה "כימוקין" היא התכווצות של המונחים "כימוטרקטנט" ו"ציטוקין" [34]. תאי אפיתל טובולאר יכולים להוות מקור עשיר של כימוקינים דלקתיים כולל מווסתים על הפעלה, T מבוטא ומופרש נורמלי (CCL5/RANTES), חלבון כימוקטי מונוציטי-1 (CCL2/MCP-1), חלבון דלקתי מקרופאג 1 אלפא (CCL3/MIP-1𝛼), CX3CL1/fractalkine ואינטרלוקין-8 (CKCL8/IL-8) [35]. תאי אפיתל צינוריים הם גם מטרות לכימוקינים מכיוון שתאים אלה מגיבים לגירוי CCL2/MCP1 על ידי שחרור IL-6 ומולקולת הידבקות תוך תאית-1 [36]. ניתן לזהות RNA שליח לקולטני כימוקין גם בפודוציטים ובגלומרולי [34].

3. ציטוקינים במחלות כליות הקשורות ל-CAKUT

מספר מחקרים הראו את הקשר בין מחלות כליות לייצור ציטוקינים [28, 34, 37-40]. אכן, המדידה שלשתןרמות ציטוקינים בפלזמה ורקמת כליה שימשו לניטור ואבחון אורולוגי ומגווןכִּליָהמחלות[34, 40, 41]. בסעיף זה, דיווחנו על מחקרים שקישרו ציטוקינים עם השלכות קליניות רלוונטיות של CAKUT כגון פיאלונפריטיס חריפה,שתןמסכתחסימה, וצלקות כליות.

דלקת פיאלונפריטיס חריפה נצפית לרוב בחולים ילדים עם CAKUT שגרמה לשתןמסכתחֲסִימָה. עם זאת, גורמים מנבאים של צלקות כליות בחולים עם פיאלונפריטיס חריפה נותרו לא ידועים. לעניין זה, שו ואח'. [38, 39] העריכו סרום ושתןרמות של אינטרלוקין-1𝛽 (IL-1𝛽), IL-6 ו-CXCL8/IL-8 בילדים עם פיאלונפריטיס חריפה. במחקר הראשון, מחברים אלה דיווחו שרמות ה-IL1-𝛽 הופחתו משמעותית בילדים עם צלקות כלייתיות, מה שמצביע כנראה על תפקוד מגן של הציטוקין הזה [38]. IL-1𝛽 מסונתז בעיקר על ידי תאים משושלת הפגוציטים החד-גרעיניים, אך גם תאי אנדותל ונויטרופילים מייצרים ציטוקין זה. הפעילות הביולוגית החשובה ביותר היא יכולתו להפעיל לימפוציטים מסוג T ולהגביר את התפשטות תאי B ובכך להגביר את סינתזת האימונוגלובולינים [33]. תופעות אלו עשויות להיות אחראיות להגנה מפני צלקות כליות בחולים עם פיאלונפריטיס חריפה. מצד שני, אותה קבוצת מחקר מצאה בעבר שקיימת עלייה משמעותית ברמות הסרום והשתן של IL-6 ו-CXCL8/IL-8 בילדים עם פיאלונפריטיס חריפה בהשוואה לילדים עם שתן תחתון זיהום בדרכי [39]. ממצא זה תומך בהשערה ששחרור של IL-6 ושל CXCL8/IL-8 מדרכי השתן מוביל לתגובות מארח מערכתיות [39], שכן IL-6 הוא ציטוקין פרו-דלקתי שאחראי לפירקסיה וייצור חלבונים בשלב אקוטי [33], בעוד ש-CXCL8/IL-8 הוא כימוקין האחראי לחדירת נויטרופילים לדרכי השתן עם תפקיד חשוב בדלקת חריפה [39]. בנוסף, נראה כי פולימורפיזמים גנים של CXCL8/IL-8 מגבירים את הרגישות לפיאלונפריטיס חריפה. לדוגמה, הנוכחות של אלל IL-8-251 בגנוטיפ של ילדים עם זיהום בדרכי השתן ללא ריפלוקס vesicoureteral העלתה את הסיכון לפיאלונפריטיס [42].

ביחס לצלקות בכליות, TGF-𝛽 הוא ציטוקין פיברוגני הממריץ את שקיעת חלבוני המטריצה ​​החוץ-תאיים והיווצרות צלקות בכִּליָהפרנכימה. מצד שני, לגבי ויסות מערכת החיסון, TGF-𝛽 מפעיל השפעות אנטי דלקתיות על ידי עיכוב שגשוג של סוגי תאים רבים ושונים [33]. מלבד צלקות בכליות, נראה כי TGF-𝛽 קשור גם לשתןמסכתחֲסִימָה. בהקשר זה, Monga et al. [43] חקרו 17 גברים עם חסימה ביציאת שלפוחית ​​השתן ו-6 נבדקים ללא חסימה והראו שאצל אלה החסומים, רמות השתן של TGF- 𝛽 היו גבוהות משמעותית מאשר אצל ללא חסימה.

Cistanche יכול לטפלמחלת כליות כרונית

4. ציטוקינים ב-CAKUT: מחקרים ניסויים

מודלים של בעלי חיים שימשו לעתים קרובות כדי להבין שינויים היסטופתולוגיים, מנגנונים וגישות טיפוליות של נפרופתיה חסימתית [41, 44-46]. רוב המודלים של בעלי חיים המדווחים השתמשו בחולדות ועכברים, אך נעשה שימוש גם בארנבות, חזירים וכבשים [31].

מודלים של חסימה חד-צדדית של השופכה לאחר לידה פותחו בגורי חולדות שזה עתה נולדו, שממשיכים להפגין נפרוגנזה פעילה בתקופה שלאחר הלידה [31]. חסימה חד צדדית חלקית של השופכן נוצרה בניתוח על ידי לכידת השופכן בשריר ה-psoas החיה, בעוד שהחסימה המלאה נוצרה על ידי הידוק כירורגית וחסימת השופכן [31]. בחולדות, החלק העיקרי של הנפרוגנזה מתרחש תוך 7 עד 10 ימים לאחר הלידה [47, 48]. מודלים מסוימים השתמשו בבעלי חיים עם אורופתיות מולדות, בעוד שאחרים העריכו בעלי חיים שנשלחו לניתוח לאחר הלידה [47]. אינדוקציה של חסימת השופכה בחולדות שזה עתה נולדו מפריעה בבירור לנפרוגנזה מתמשכת והליך זה מוביל בדרך כלל לנזק כלייתי משמעותי [47].

סוג זה של מודל ניסיוני מחקה חסימה של השופכה האנושית בשליש השני והשלישי של ההריון; עם זאת, נזק כלייתי משמעותי פחות שכיח בתינוקות [49]. המאפיינים העיקריים שנמצאו במודלים חסימתיים הם אפופטוזיס של תאי צינורי, טרנספורמציה של מיוציטים מזנכימליים, ירידה בכמות הגלומרולרית ופגיעה בגלומרולרית [28, 48, 50]. ההבנה של המנגנונים הפתופיזיולוגיים והאירועים המולקולריים חשובה להגדרת רגע ההתערבות [31]. איור 1 מציג את המנגנונים העיקריים המעורבים במודלים של אורופתיות חסימתיות.

חסימהכליותהראה עלייה בפעילות אנגיוטנסין II, אשר בתורה מפחיתה את הדם הכלייתי וגורמת לאיסכמיה ולעצירת גדילת כליות. למרות שזרימת הדם הכלייתית בדרך כלל מתנרמלת 6 שבועות לאחר ההקלה על החסימה הזמנית, הצמיחה הכלייתית נותרת משתנה, מה שמרמז על כך שגורמים אחרים אחראים לפגיעה בגדילה [47] כגון הפחתה בשגשוג התאים, העלייה באפופטוזיס של התא והתקדמות של פיברוזיס אינטרסטיציאלי [48].

Chevalier et al. [48] ​​חקרו חולדות יילודים שנשלחו לחסימת השופכה חד צדדית או ניתוח מדומה בגיל יום אחד, עם הקלה חמישה ימים לאחר מכן. בקבוצות נוספות של חולדות יילודים, הניתוח היה לאחר 14 ימים, עם הקלה לאחר 19 ימים [48]. שלושה חודשים לאחר הקלה בחסימת השופכה החד צדדית במהלך הימים 14 עד 19, צמיחת הכליות ירדה ב-50 אחוזים, בהשוואה לירידה של 30 אחוזים בעקבות הקלה בחסימת השופכה החד צדדית במהלך הימים 1 עד 5. מספר הגלומרולי הופחת בכ-50 אחוזים. ללא קשר לעיתוי החסימה, אך הגודל הגלומרולרי הצטמצם רק בחולדות עם חסימה חד צדדית בשופכה מימים 14 עד 19 [48]. מחקר זה מראה כי בתקופה מיד לאחר הנפרוגנזה, הכִּליָהרגיש במיוחד לפציעה ארוכת טווח כתוצאה מחסימה חד צדדית זמנית. זה מצביע על כך שיש להימנע מעיכוב בהקלה על חסימה משמעותית בשופכה אם מאובחנת בתקופה הסב-לידתית או ביילוד [48]. אותה קבוצה העריכה גם חולדות יילודים שעברו חסימה חד-צדדית בשופכה בגיל יום אחד, שהחסימה שלהן שוחררה בימים 1, 2, 3 או 5 לאחר הניתוח [51]. הצמיחה של החסומיםכִּליָהירד באופן ליניארי לפי משך חסימת השופכה, בעוד שהכליה הנגדית פיתחה היפרטרופיה מפצה [51]. אכן, היפרטרופיה כלייתית קונטרלטרלי צריכה להיחשב כסימן חשוב לארופתיה חסימתית מתקדמת [52]. לסיכום, מודלים אלה של בעלי חיים חושפים כי הצמיחה והתפקוד הכלייתי נפגעים ביחס לחומרת ולמשך החסימה.

השינויים המיקרוסקופיים של חסימהכליותהם, בתחילה, קוטר צינורי מוגבר משני לשגשוג והתרחבות של תאים צינוריים. לאחר מכן מתחיל האפופטוזיס של תאים צינוריים ואחריו האפופטוזיס של התא הבין-סטיציאלי [53]. יש אפופטוזיס הדרגתי, אך מתמשך

שגשוג של פיברובלסטים ותאי דלקת [53, 54]. אפופטוזיס של תאים צינוריים תורם לפגיעה בגדילה הכלייתית [53], בעוד שגשוג של פיברובלסטים אינטרסטיציאליים עם טרנספורמציה של מיופיברובלסט מוביל לשקיעת יתר של המטריצה ​​החוץ-תאית ופיברוזיס כליות [50]. המעבר הפנוטיפי של תאי צינורי כליה גרים, תאי אנדותל ופריציטים היה מעורב גם בתהליך זה.

מגוון גורמים תוך-כליים מובילים לפיברוזיס אינטרסטיציאלי מתקדם, כולל גורמי גדילה וציטוקינים, כגון אנגיוטנסין II, MCP-1, TGF- ומולקולות הדבקה, המיוצרות על ידי הכליה ההידרונפרוטית [28]. שינוי בביטוי כלייתי של גורמי גדילה וציטוקינים מווסת מוות של תאים על ידי אפופטוזיס או מעבר פנוטיפי של תאים גלומרולריים, צינוריים וכלי דם. מתווכים של פגיעה תאית כוללים היפוקסיה, איסכמיה ומיני חמצן תגובתיים, בעוד שפיברובלסטים עוברים טרנספורמציה של מיופיברובלסט עם שקיעה מוגברת של מטריצה ​​חוץ-תאית. מצד שני, זוהו מספר מולקולות נגד-וויסות נגד פיברוטי אנדוגני, מה שפותח את האפשרות לשפר אתכליותהגנות משלו מפני פיברוזיס פרוגרסיבי [28, 55].

ציטוקינים כמו TGF-𝛽 ו-TNF-𝛼 וכימוקינים כמו CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, חלבון דלקתי מקרופאג-2 (MIP-2), וחלבון מונע אינטרפרון ( IP-10) הוערכו בהידרונפרוזיס ניסיוני [27, 28, 31, 32].

TGF-𝛽 מעורב מאוד בפיברוזיס tubulointerstitial. ציטוקין זה מגביר את סינתזת המטריצה, שקיעת קולגן ואפופטוזיס צינורי מגביר את הידבקות האינטגרין-מטריקס ומעכב את הפירוק המטריצה ​​[32, 45, 56]. תאים צינוריים כלייתיים ותאי ביניים עשויים להיות אחראים לייצור TGF-𝛽; עם זאת, נראה כי תאי פיברובלסט אינטרסטיציאליים הם המקור העיקרי של TGF-𝛽 במהלך תהליך פיברוזיס אינטרסטיציאלי [57]. בהקשר זה, Mizuno et al. [58] מצא שהביטוי המוגבר של TGF-𝛽 נמצא בקורלציה לשינויים פיברוטיים של אזורי ביניים בכליותשל עכברים שהיו נתונים לחסימה חד-צדדית של השופכה. בהתאם לכך, Seseke et al. [50] זיהה גם את הקשר בין פיברוזיס אינטרסטיציאלי וביטוי כלייתי מוגבר של TGF-𝛽 mRNA בזן מרובע של חולדות עם הידרונפרוזיס מולד. בנוסף, Zhou et al. [52] דיווח על עלייה ניכרת ברמת TGF-𝛽 הכלייתית במקביל לשינויים פיברוטיים של חסימה מולדת וניתוחית של השופכן בחולדות. ואכן, ביטוי TGF-𝛽 עלה באופן משמעותי לאחר השלמת נפרוגנזה [47].

Cistanche יכול לטפלמחלת כליות כרונית

התפקיד של TGF-𝛽 בנפרופתיה חסימתית הוכח גם במינים אחרים של בעלי חיים. Seremetis and Maizels [56] חקרו גורי ארנבים שהועברו להתכווצות שופכה חלקית שמאלית ודגימות אנושיות של אגן הכליה והשופכן שנגזרו ממקרים של חסימת כליות מבודדת המנוהלת על ידי פיאלופלסטיקה וכריתת כליה או של ריפלוקס שלפוחית ​​מבודדת המנוהלת על ידי השתלה חוזרת. מחברים אלו גילו ביטוי גבוה יותר באופן משמעותי של TGF-𝛽 mRNA באגן חסום מאשר באלה שאינם חסומים. עלייה זו בביטוי ה-TGF-𝛽 mRNA נמצאה בקורלציה להיפרטרופיה בשרירים ולהגברת שקיעת קולגן, שניהם מייצגים את תהליך שיפוץ אגן הכליה בתגובה לחסימה. הרמה הנמוכה יותר של ביטוי TGF-𝛽 mRNA עשויה להיות סימן של פחות שיפוץ עקב מצב קבוע של חסימה. הביטוי של TGF-𝛽 mRNA מופיע כמנבא טוב לחסימה מוקדמת [56].

המסלולים המולקולריים להשפעות מתווכות קולטן TGF-𝛽 הוערכו גם בהידרונפרוזיס ניסיוני [31]. בהקשר זה, Smad 3 הוא חלבון שאחראי לאיתות במורד הזרם של קולטני TGF-𝛽 [59]. Sato et al. [60] חקרו עכברים עם מחיקה גנטית של Smad3 ובקרות מסוג פרא. השופכן הפרוקסימלי הימני נחשף ונקשר כפול בגיל 6-8 שבועות. בהיעדר Smad3, היווצרות פיברובלסטים נחסמה, מה שמצביע בבירור על קשר בין פיברוזיס ל-TGF-𝛽 באורופתיות חסימתיות [60]. מנקודת המבט שלנו, מודלים של בעלי חיים של CAKUT תומכים בתפקיד של TGF-𝛽 כסמן ביולוגי פוטנציאלי עבורשתןמסכתחֲסִימָה. אנו גם מאמינים שיש לבצע מחקרי תרגום על מנת לבסס את התפקיד של TGF-𝛽 בפתוגנזה של CAKUT האנושית ולחפש מטרות תרופתיות חלופיות על ידי עיכוב ציטוקין זה.

TNF-𝛼 עשוי למלא תפקיד בהתחלת פציעה tubulointerstitial בחסימהכליות[28]. TNF-𝛼 ממריץ את הייצור של גורמים כימוטקטיים על ידי תאים גרים ומגביר את הוויסות של CCL2/MCP-1 בתאי מזנגיה אנושיים [28]. העלייה ב-TNF-𝛼 בשלבים מוקדמים של חסימה מגרה את הייצור של כימוטרנטנטים עבור מונוציטים, אשר בתורו תורם לחדירת לויקוציטים בחסימותכליות[28]. מיזורי וחב' [61] חקרו את הביטוי של TNF-𝛼 mRNA בחולדות שנשלחו לדרגות פרוגרסיביות של חסימת השופכה השמאלית. ביטוי mRNA של TNF-𝛼 בקליפת המוח הכלייתית וייצור חלבון הגיעו לשיא לאחר 3 ימים של חסימת השופכה. ייצור TNF-𝛼, הממוקם בעיקר לתאי קליפת הכליה, לא היה קשור לחדירת תאי דלקת משמעותית [61]. אכן, TNF- 𝛼 עשוי להשתתף בהתחלת פציעה tubulointerstitial בחסימהכִּליָהעל ידי העלאת ויסות כימוטרנטנטים עבור מונוציטים ועל ידי ייצור חדירת לויקוציטים [32]. הנתונים להערכת TNF-𝛼 עדיין מוגבלים מאוד. עם זאת, בהתחשב בכך של-TNF-𝛼 יש תכונות פרו-דלקתיות, נראה הגיוני לחקור את תפקידו של ציטוקין זה על המסלולים המקשרים בין פציעות טובולו-אינטרסטיציאליות ל-CKD(כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה).

ביחס לכימוקינים, Vielhauer et al. [62] מצא ביטוי מוגבר של הכימוקינים CC, CCL2/MCP-1 ו-CCL5/RANTES, באתרים של נזק מתקדם של tubulointerstitial במודל נפרופתיה חסימתית עכברת. כמו כן נצפתה חדירה בין-סטילית של מקרופאגים ולימפוציטים מסוג T, אשר ביטאו באופן דיפרנציאלי את קולטני CCR2. נתונים אלה מצביעים על כך ש-CCR2- ו-CCR5-מונוציטים חיוביים ולימפוציטים חיוביים ל-CCR5- נמשכים על ידי CCL2/MCP-1 ו-CCL5/RANTES המשוחררים מקומיים, וכתוצאה מכך נוצרת מחלה ביניים כרונית דלקת [62]. אכן, CCL2/MCP-1 הוא כימוקין דלקתי שמושך ומפעיל מונוציטים, תאי T ותאי הורגים טבעיים [33, 34]. בהקשר זה, סטפן ואחרים. [49] יצר חסימה חלקית או מלאה של השופכה אצל 28-חולדות Wistar בנות יום. מחברים אלה מצאו שביטוי mRNA עבור CCL2/MCP-1 גדל באופן מתון בחסימה חלקית של השופכן, בעודכליותללא נזק משמעותי לא הראה שום הסדרת עלייה [49]. המחקר מעמיד את ביטוי ה-MCP-1 mRNA כסמן פרוגנוסטי לחסימה חלקית של השופכה [49]. מנגד, Crisman et al. [63] זיהה את הביטוי של CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES ו-IP-10 ביום אחד של חסימה חד-צדדית של השופכה בעכברים, ולאחר 7 ימים, RANTES הפך לכימוקין הנפוץ ביותר ב החסומיםכִּליָה[63]. לכן, מחקרים נוספים עדיין צריכים להגדיר בבירור את תפקידם של כימוקינים CC באורופתיות חסימתיות.

ציטוקינים אחרים היו קשורים גם למודלים ניסיוניים של CAKUT. לדוגמה, 75 אחוז מהחיות הטרנסגניות עם ביטוי יתר של IL-9 פיתחו הידרונפרוזיס מולדת, והשינוי היה תלוי בנוכחות IL-4 ו-IL-13 [64]. בנוסף, מדסן [65] מצא רמות נמוכות משמעותית של IL-10 בפרנכימה כלייתית ובשתן של בעלי חיים חד-צדדיים חד-צדדיים חריפים, בעוד שרמות כליות של IL-1𝛽, IL-6 ו-TNF -𝛼הוגדלו לבעלי חיים המופעלים בדמה.

המחקר של ציטוקינים בהידרונפרוזיס עשוי לספק תובנות חדשות לטיפול או דרכים חדשות להקהות נזק כלייתי באורופתיות חסימתיות. לדוגמה, בעלי חיים עם חסימת השופכן הימני שטופלו בספירונולקטון הפגינו פחות פיברוזיס מאשר קבוצת הביקורת [46]. מאחר שאנגיוטנסין II תורם לפחות חלקית לביטוי המוגבר של TNF-𝛼mRNA בחסימהכליות[28], השימוש במעכבי האנזים הממיר אנגיוטנסין מופיע כדרך יעילה במניעת פיברוזיס בכליות [44]. השימוש בסטטינים הופיע גם כטיפול אפשרי. בהקשר זה, מתן atorvastatin שיפר את הנזק לרקמות של שופכנים חסומים במודל ניסיוני [66]. הביטוי של TGF-𝛽1 ושל הציטוקינים הפרה-דלקתיים IL-1𝛽, IL-6 ו-TNF-𝛼 ירד בעקבות טיפול באטורבסטטין [66]. גישה רציונלית נוספת לפיברוזיס כליות קהה היא חסימת השפעות של גורמי גדילה. לעניין זה, Isaka וחב'. [57] הראה כי ניתן לחסום פיברוזיס אינטרסטיציאלי על ידי TGF-𝛽1 אוליגודאוקסינוקלאוטידים אנטי-סנס.

בנוסף, נראה שהאפנון של תחמוצת החנקן, גורם הגדילה האפידרמיס (EGF) וגורם הגדילה של הפטוציטים היא אסטרטגיה טובה לטיפול בנפרופתיה חסימתית בעתיד [55, 58, 67]. לסיכום, ישנם מעט מאוד מחקרים על תפקידם של סמנים חיסוניים כמטרות טיפוליות ב-CAKUT ניסיוני. עם זאת, נראה שהעיכוב של ציטוקינים פרו-דלקתיים ופיברוגניים הוא אסטרטגיה סבירה לשימור תפקוד הכליות.

5. ציטוקינים ב-CAKUT: מחקרים קליניים

יש לציין כי מעט נתונים על תפקידם של ציטוקינים ב-CAKUT סופקו על ידי מחקרים קליניים ורובם העריכו חסימת צומת ureteropelvic junction (UPJO) וריפלוקס vesicoureteral (VUR).

5.1. חסימת צומת אורטרופלווית.

UPJO הוא הגורם השכיח ביותר להידרונפרוזיס חמור בילדים [68]. UPJO הוא חד צדדי ב-90 אחוז מהמקרים ועלול לנבוע מהיצרות מהותית בחיבור בין השופכן לאגן הכליה או דחיסה חיצונית על ידי עורק קוטב תחתון אביזר שלכִּליָה[21]. דרגות ההידרונפרוזיס משתנות בין חולים עם UPJO. השינויים ההיסטולוגיים עשויים להשתנות מהיעדר חריגות ועד דיספלזיה כלייתית עם גלומרולוסקלרוזיס ופיברוזיס בין-סטיציאלי נרחב וניוון צינורי [69]. אזור ה-UPJO דלקתי באופן עקבי ויש לו דרגות שונות של פיברוזיס והיפרטרופיה שרירית [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

ילדים בריאים הציגו ביטוי גבוה של EGF mRNA ברקמת הכליה, בעוד ש-CCL2/MCP-1 mRNA בדרך כלל לא ניתן לזיהוי. מצד שני, בחולי UPJO, ביטוי הגנים CCL2/MCP-1 גדל בצורה מדהימה ברמת tubulointerstitial, בעוד שביטוי הגן EGF הצטמצם באופן ניכר. חדירות התאים המונו-גרעיניים הבין-תאיים בחולי UPJO היו בקורלציה קפדנית עם מידת הנזק הבין-בין-מערכתי [70, 71]. בהתאם לכך, השתןריכוזי EGF הופחתו בחולי UPJO, בעוד שרמות CCL2/MCP-1 עלו [70, 72]. לאחר תיקון כירורגי, חלה ירידה משמעותית בשתןרמות של CCL2/MCP-1 מלווה בעלייה ניכרת בריכוז EGF. לכן, שני ציטוקינים אלה יכולים להיות שימושיים למעקב אחר חולים חסומים [70]. במחקר פרוספקטיבי, מדסן דיווח על כךשתןריכוזים של EGF ושל CCL2/MCP-1 עלו משמעותית בדגימות טרום-ניתוחיות שנאספו בחולי UPJO לפני הליך כירורגי בהשוואה לשתן מילדים בריאים [65]. באותו מחקר זה, הריכוזים של CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 ו-RANTES עלו בשתן מהחסימהכִּליָהבהשוואה לשתן מהצד הנגדי ללא חסימהכִּליָה[65]. דגימות שתן אלו נאספו במהלך ההליך הכירורגי. שנה לאחר הניתוח, הריכוזים של EGF, CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 ו-CCL5/RANTES ירדו לרמות דומות לרמות הביקורת הבריאה [65, 73 ].

Taranta-Janusz השוותה מקרי PNH חסומים (שעברו ניתוח) עם מקרים לא ניתוחיים ועם נבדקים בריאים (קבוצת ביקורת). המחברים האלה גילו את זהשתןרמות של CCL2/MCP-1 משתן ריק לפני ואחרי הניתוח ומהאגן הפגוע היו גבוהות משמעותית מהמקרים המנוהלים ללא ניתוח וכן מקבוצת הביקורת [74]. המחברים בחנו גם את רמת האוסטאופונטין (OPN) ו-CCL5/RANTES בדגימות שתן.שתןרמות OPN היו גבוהות משמעותית במקרים כירורגיים מאשר בחולים לא ניתוחיים [74]. רמות השתן של CCL5/RANTES היו גבוהות משמעותית בדגימות שתן מאגן פגוע שנאספו במהלך הניתוח מאשר בשתן ריק לפני פיאלופלסטיקה [74]. שלושה חודשים לאחר הניתוח, רמות השתן של שלושת הסמנים הביולוגיים הללו לא חזרו לערכי בקרה [74].

פאלמר וחב'. [75] חקרו חולים שעברו פיאלופלסטיקה (מטופלי UPJO), השתלה מחדש של השופכה (חולי VUR), או נימול/אורכיופקסיה ונמדדושתןרמות של TGF-𝛽1 שנאספו בשלפוחית ​​השתן ובאגן. ריכוזי TGF-𝛽1 זוהו בכל הקבוצות ללא הבדלים משמעותיים בדגימות שלפוחית ​​השתן. לעומת זאת, רמת הציטוקין הזה עלתה משמעותית באגן הכליה של ילדים עם UPJO בהשוואה לרמה שהתקבלה בשלפוחית ​​השתן של קבוצת הביקורת, של קבוצת VUR ושל חולי UPJO [75]. לאחרונה, Furness et al. [76] מדדו רמות בשתן של TGF-𝛽1 שנאספו בשלפוחית ​​השתן ובאגן הכליה של חולים עם UPJO.שתןרמות TGF-𝛽1 בילדים עם UPJO היו גבוהות פי 4- מאשר בביקורות בריאות, ולדגימות שהתקבלו באגן הכליה הייתה עלייה של פי 2- בריכוזי הציטוקינים בהשוואה לדגימות שלפוחית ​​השתן. בנוסף, אם נשקללה נקודת חיתוך של 61 pg/mg קריאטינין, התקבלה 92 אחוז מהרגישות למדידת השתן של TGF-𝛽1 בשלפוחית ​​השתן [76]. הדאגה העיקרית של מחקר זה הייתה היעדר מתאם לחולים עם אורופתיה מורחבת ללא חסימה המנוהלת באופן שמרני. במחקר מקרה-ביקורת שבו 19 חולים עברו פיאלופלסטיקה, Sager et al. מצא שכאשר רמות TGF-𝛽1 היו מעל 39.75 pg/mL, לחולים יש סיכון יחסי פי 4.25- ללקות בהידרונפרוזיס חסימתית בהשוואה לרמות מתחת ל-39.75 pg/mL [77].

אל-שרביני וחב'. [78] השוושתןרמות TGF- 𝛽 בין חולים חסומים ובלתי חסומים עם הידרונפרוזיס דרגה 3. בחולים עם חסימה,שתןריכוזי TGF-𝛽 שנמדדו באגן הכליה היו גבוהים פי 4- מהמדידות בשלפוחית ​​השתן, אשר בתורן היו גבוהות פי 3- מאשר בדגימות ביקורת בריאות. הייתה גם מגמה של ירידה ברמות TGF-𝛽 בשלפוחית ​​השתן 3 חודשים לאחר תיקון כירורגי של חסימה. יתר על כן, למדידת רמות השתן של TGF-𝛽1 היו 80 אחוזים של רגישות ו-82 אחוזים של ספציפיות לזיהוי חסימה [78]. באותו בית חולים במצרים, טהא וחב'. [79] העריכו 35 ילדים עם UPJO שנשלחו לפיאלופלסטיקה עם הידרונפרוזיס דרגה 3 ומעלה. מחברים אלה מצאו רמות גבוהות משמעותית של TGF-𝛽 בקבוצת UPJO בהשוואה לביקורות בריאות. נוכחות של קו בסיס גבוהשתןרמות TGF-𝛽 בילדים צעירים הגדילו באופן משמעותי את הדיוק האבחוני של מדידה זו. בנוסף, חלה ירידה בריכוז TGF- 𝛽 חודש אחד לאחר פיאלופלסטיקה שהגיעה למובהקות סטטיסטית שנה לאחר הניתוח [79]. ההבדל בתוצאות שהתקבלו בשני המחקרים המצריים עשוי לנבוע מנקודת הזמן של המדידות: 3 לעומת 12 חודשים לאחר פיאלופלסטיקה.

זיג וחב'. דיווח על כךשתןרמות TGF-𝛽1 היו גבוהות משמעותית בחולים עם אורופתיות חסימתיות מאשר בחולים עם הידרונפרוזיס לא חסימתית ובקרות בריאות [80]. מתאם חיובי ביןשתןרמות TGF-𝛽1 ופרוטאינוריה נמצאו באורופתיות חסימתיות [80].

לילדים גדולים יותר יש בדרך כלל נמוך יותרשתןרמות של TGF-𝛽1 בשלפוחית ​​השתן, ככל הנראה כתוצאה מהפחתה או ייצור יציב של ציטוקין זה בחסימה ארוכת טווח [76, 78, 79]. בקנדה, Almodhen et al. [26] העריכו את התפקיד של TGF-𝛽 באבחון ובמעקב אורך של קבוצה הומוגנית של יילודים עם הידרונפרוזיס חד צדדי טרום לידתי. מחברים אלו הראו כי בקבוצה המנוהלת באופן שמרני הירידה בדרגת הידרונפרוזיס לאורך זמן הייתה קשורה לירידה דומה בשתןריכוזים של TGF-𝛽1 [26]. תוצאה זו מצביעה על התועלת שלשתןמדידה של TGF-𝛽1 לניטור חולים עם הידרונפרוזיס מולד. בקבוצה המטופלת בניתוח,שתןריכוזי TGF-𝛽1 ירדו באופן משמעותי לאחר פיאלופלסטיקה במהלך מעקב ממוצע של 7 חודשים. בנקודת חיתוך של 17 pg/mmol של קריאטינין, המדידה שלשתןל-TGF-𝛽1 בשלושת החודשים הראשונים לחיים היו 82 אחוזים של רגישות ו-86 אחוז מהספציפיות בניבוי ניתוח [26]. מלבד מתודולוגיות שונות ותזמון איסוף שתן, TGF-𝛽1 הוא הסמן שנחקר ומבטיח יותר בהבחנה בין CAKUT חסימתית ל-CAKUT לא חסימתית (טבלה 1).

5.2. רפלוקס וסיכוטרי.

VUR הוא אנומליה מולדת המגבירה את הסיכון לדלקת פיאלונפריטיס חוזרת, וכתוצאה מכך, עלולה לגרום לצלקות כליות, יתר לחץ דם מתיווך ברנין, ובמקרים מסוימים, אי ספיקת כליות [81, 82]. VUR הוא מצב הטרוגני שיכול להיות ראשוני או קשור למולטיציסטיכליות, היפופלסטיכליות, אגנזיה כלייתית ואקטופיה כלייתית או שופכה.כליותעם ריפלוקס נפרופתיה יש גלומרולי מנותקים מצינוריות פרוקסימליות, חדירת אינטרסטיציאלית עם תאים דלקתיים כרוניים ופיברוזיס פריגלומרולרית. התכונה הדיספלסטית היא אחד המאפיינים של ריפלוקס נפרופתיה מולדת. הממצאים העיקריים הם אזורים של רקמה מזנכימלית המכילים צינוריות פרימיטיביות [83].

נמצאו קשרים בין פולימורפיזם גנים של TNF-𝛼, TGF-𝛽 ושל VEGF עם VUR [92-96]. חלק מהפולימורפיזמים הללו היו קשורים גם לרפלוקס נפרופתיה ונזק כלייתי מתקדם [94, 95]. חוסיין וחב'. הראו כי וריאנטים ספציפיים באזורי הפרומוטור של הגנים המקודדים ל-TGF𝛽 (אלל-509T) ו-VEGF (גנוטיפ-406CC) היו קשורים לסיכון מוגבר להתפתחות צלקות בכליות [96]. קשרים אלו יכולים לסייע בהבנת המנגנונים של ריפלוקס נפרופתיה ויכולים לאפשר זיהוי של חולים בסיכון ל-CKD(כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה).

TNF-𝛼 ו-TGF-𝛽 נמצאים בשפע בתא השריר החלק של השופכן של חולי VUR [97]. מצד שני, לחולים ללא VUR יש ביטוי גבוה יותר של גורמים מעודדי גדילה כמו גורם גדילה של אינסולין-1 (IGF-1), גורם גדילה עצבי (NGF) וגורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) מאשר אלה עם VUR [97]. בהקשר זה, Chertin et al. [83] הראו שהייצור המופחת של EGF הקשור לביטוי גבוה של CCL2/MCP-1 עלול לגרום לייצור יתר של ציטוקינים פרו-דלקתיים ופרופיברוטיים המעוררים אפופטוזיס, מה שמוביל בסופו של דבר לניוון צינורי והפרעה בתפקוד הכלייתי ברפלוקס נפרופתיה [83] ].

התהליך הדלקתי ב-VUR נמשך למרות התרחשותו או לאשתןמסכתזיהום (UTI). המוגבהשתןרמת CXCL8/IL-8 בילדים עם ריפלוקס וללא UTI עשויה לתרום לרפלוקס נפרופתיה [84, 87]. Haraoka et al. [84] מצאו הבדל משמעותי ביןשתןרמות IL-8 בילדים עם וללא צלקות בכליות ובמטופלים עם וללא VUR. Merrikhi et al. [90] גם הראו רמות גבוהות יותר באופן משמעותי של IL-8 בחולים עם RVU מאשר באלה ללא RVU. ממצא זה מצביע על כך שמדידות IL-8 בשתן יכולות להיות שימושיות לאיתור חולי VUR עם נזק כלייתי בולט יותר ואשר זקוקים למעקב קפדני [84]. Galanakis et al. [87] הציע את השימוש ב-IL-8 כסמן ביולוגי לאבחון של VUR. לריכוז חתך של 5 pg/mol יש רגישות של 88 אחוז וסגוליות של 69 אחוז [87]. קבוצת המחקר שלנו דיווחה לאחרונה על מתאם בין רמות גבוהות של IL-8/CXCL8 בשתן לבין קצב סינון גלומרולרי מופחת בחולי CAKUT, מה שמצביע על כך שהכימוקין הזה עשוי להיות קשור לצלקות כליות ו-CKD(כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה) [98].

IL-6 עשוי להיות מעורב גם בפתוגנזה של ריפלוקס נפרופתיה. IL-6 גורם להפעלה והתמיינות של תאי B ו-T במהלך דלקת [33]. ננן וחב'. [85] זיהו עלייה משמעותית שלשתןרמות IL-6 בחולים עם VUR. בנוסף, Wang et al. [86] מצאו את זהשתןIL-6 היה גבוה יותר באופן מובהק בילדים עם צלקות כליות דו-צדדיות חמורות מאשר בילדים עם צלקות קלות ובקרות רגילות. Gokce et al. ל-[89] יש רמות גבוהות בשתן של IL-6 עם נוכחות של VUR וריכוזי IL-8 מוגברים עם צלקות כלייתיות. לגבי מדידות סרום של ציטוקינים, Jutley et al. [99] זיהו עלייה משמעותית של IL-6 ו-TNF-𝛼 בחולים עם ריפלוקס נפרופתיה בהשוואה לאלו ללא נפרופתיה ריפלוקס או לקבוצת ביקורת בריאים.

מכיוון שהשינוי ההיסטולוגי העיקרי ברפלוקס נפרופתיה הוא פיברוזיס כליות, Sabasinska et al. [˜ 88] מדדושתןרמות של TGF-𝛽 בחולים עם VUR. מחברים אלה מצאו כי ריכוזי TGF-𝛽 בשתן עלו ברפלוקס בדרגה גבוהה ובמקרים דו-צדדיים [88]. קבוצת המחקר שלנו חקרה אתשתןריכוזים של TGF-, IL-6 ו-TNF-𝛼 בשלוש קבוצות שונות: RPD אידיופתי,שתןמסכתאנומליות, ודיספלסטיותכליות. רמות TGF- 𝛽 נטו להיות גבוהות יותר אצל ההיפופלסטייםכִּליָהקבוצה בהשוואה ל-RPD אידיופתי, בעוד שערכים דומים מאוד עבור IL-6 ו-TNF-𝛼 נמצאו בקבוצות אלו. מצד שני,שתןרמות TGF-𝛽 היו גבוהות יותר באופן מובהק בחולים עם ספיגה מופחתת של חומצה דימרקפטוסוצקנית (DMSA) ב-technetium-99 m DMSA scintigraphy (AUC 0.67 [95% CI, 0.56– 0.79]) [100]. ערך חתך של 2 pg/mL עבור TGF-𝛽1 הראה רגישות של 82.8% [95% CI, 64.2-94.1] וסגוליות של 47.9% [95% CI, 35.9-60.1] לזיהוי חולים עם מופחת קליטת DMSA [100]. הממצאים שלנו תומכים גם ברעיון הכללי של-TGF-𝛽 יש תפקיד בתהליכים פיברוגניים בכליות.

מחקרים על צלקות כליות ותהליך פתוגני VUR עדיין נדירים מה שהופך כל ניתוח רב עוצמה לקשה מאוד. מצד שני, בהתבסס על הנתונים הזמינים, אנו רואים שהציטוקינים הפרו-דלקתיים (IL-6 ו-TNF-𝛼), הכימוקין, CXCL8/IL-8, והציטוקין הפיברוגני, TGF- 𝛽 , יש להעריך באופן אינטנסיבי יותר כסמנים ביולוגיים פוטנציאליים לצלקות כליות ולהופעת CKD(כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה)ברפלוקס נפרופתיה (טבלה 2).

6. דברי סיום

CAKUT אחראי על חלק גדול מה-CKD(כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה)בילדים [101]. גורמים גנטיים, דלקתיים, פיברוגניים, סביבתיים ואפיגנטיים האחראים לנגעים אלה אינם מזוהים ברובם, ותשומת הלב התמקדה במזעור פגיעה כלייתית חסימתית ובאופטימיזציה של תוצאות ארוכות טווח כדי למנוע או, לפחות, לעכב את התקדמות CKD(כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה). התגובה הכלייתית לשתןtraחסימת ct היא מורכבת וכוללת מגוון רחב של מולקולות המקיימות אינטראקציה בתזמון מוקדם, בהיותה התערבויות ניתוחיות ברחם שבוצעו כאשר נגעים כלייתיים כבר היו בלתי הפיכים [102].

גישות אבחון חדשות וטיפולים אלטרנטיביים עבור CAKUT נחוצות בבירור. בהקשר זה, המחקר על סמנים ביולוגיים הגיע לחשיבות רבה. קווי ראיה קליניים וניסיוניים אינם משאירים ספק לגבי תפקידה של דלקת במחלות כליה. הבנת ההשפעות של ציטוקינים על הופעת והתקדמות של פגיעה כלייתית היא אפוא חשיבות עליונה, כסמנים פרוגנוסטיים חדשים ואולי כמטרות טיפוליות חלופיות.

לכן, מדידות שתן של ציטוקינים נראו שימושיות ב-CAKUT כמנבאים שלשתןמסכתחסימה וצלקות בכליות. הכימוקין CCL2/MCP-1 והציטוקין TGF-𝛽 נקשרו לעתים קרובות עםשתןמסכתחסימה בחולים עם UPJO, בעוד שרמות גבוהות בשתן של IL-6 ושל CXCL8/IL-8 נמצאו בחולים רבים עם VUR ובקורלציה לצלקות בכליות ולהידרדרות בתפקוד הכלייתי.

עם זאת, למרות ההתקדמות הגדולה בידע שלנו על המנגנון הפתופיזיולוגי המקשר בין הציטוקינים ל-CAKUT ול-CKD(כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה), נותר להבהיר הרבה.

Cistanche יכול לטפלמחלת כליות כרוניתביקורות cistanche

ניגוד עניינים

המחברים מצהירים שאין להם ניגוד עניינים.

תודות

מחקר זה נתמך חלקית על ידי CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e Tecnologico, 'ברזיל) ו-Fundac¸ao de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de `Minas Gerais, ברזיל FAPEMIG על ידי Grant INCT-MM (Instituto Nacional de Ciencia e Tecnologia-Medicina Molec- ˆ ular: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). ד"ר AC Simoes e Silva, ד"ר DM Miranda וד"ר EA ˜ Oliveira קיבלו מענק מחקר מ-CNPq.

מתוך: ' אינטראקציות בין ציטוקינים, אנומליות מולדות שלכִּליָהושתןמסכתוכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהמאת Ana Cristina Simões e Silva, et al

---אימונולוגיה קלינית והתפתחותית