צמתים בין דלקת ריאות, אחוז רווי חמצן מופחת והפעלה חיסונית מתווכים דיכאון, חרדה ותסמינים דמויי תסמונת עייפות כרונית עקב COVID-19: גישה נומוטית ברשת

המחלקה לפסיכיאטריה, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת Chulalongkorn, בנגקוק, תאילנד

למידע נוסף:ali.ma@wecistanche.com

תַקצִיר

רקע כללי

COVID-19קשור לנוירופסיכיאטריתסמינים הכוללים דיכאון מוגבר, חרדה ותסמינים דמויי תסמונת עייפות כרונית (CFS) ותסמינים פסיכוסומטיים.

מטרות

לתחום את הקשר בין תסמינים רגשיים ותסמינים דמויי CFS בCOVID-19ומחושב חזהחריגות בסריקת טומוגרפיה (CCTAs), ריווי חמצן (SpO2), אינטרלוקין (IL)-6, IL-10, C-Reactive Protein(CRP), אלבומין, סידן, מגנזיום, אנזים מסיס אנגיוטנסין (ACE2) ומסיס מתקדםמוצרי glycation (sRAGEs).

שיטה

הסמנים הביולוגיים לעיל הוערכו ב-60COVID-19חולים ו-30 נבדקים בריאים שסבלו ממאבדיקות של דיכאון המילטון (HDRS) וחרדה (HAM-A) ופיברומיאלגיה ועייפות כרונית (FF) סולמות דירוג.

תוצאות

ניתוח חלקי של Least Squares-SEM הראה שניתן לחלץ וקטורים סמויים אמינים ממפתח a).דיכאון וחרדה ותסמינים פסיכוסומטיים (הפיזי-אפקטיבים או ליבת ה-PA), ב) IL-6, IL-10, CRP, אלבומין, סידן ו-sRAGEs (ליבת התגובה החיסונית); וכן ג) CCTAs שונים (כולל זכוכית טחונהאטימות, קונסולידציה וסלילה מטורפת) והורדת אחוז SpO2 (נגעים בריאות). PLS הראה ש-70.0 אחוזים מההשונות בליבת ה-PA הוסברה על ידי הרגרסיה על התגובה החיסונית ונגעי ריאות וקטורים סמויים."ליבת דלקת-אימונית-דלקתית (III)" נפוצה אחת תומכת ב-CCTA הקשורים לדלקת ריאות, מופחתתSpO2 והפעלה חיסונית, וליבה III זו מסבירה 70 אחוז מהשונות בליבת ה-PA, וחלק רלוונטי שלהשונות במלנכוליה, נדודי שינה ותסמינים נוירוקוגניטיביים.

דִיוּן

זיהום חריף SARS-CoV-2 מלווה בנגעי ריאות וב-SpO2 מופחת שעלול לגרוםמסלולים דלקתיים חיסוניים מופעלים, המתווכים את ההשפעות של הראשונים על ליבת ה-PA ואחריםתסמינים נוירו-פסיכיאטריים עקב זיהום SARS-CoV-2.

לחץ למוצרי Cistanche UK

1. הקדמה

SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) השפיע על יותר מ-157 מיליון אנשים ברחבי העולם נכון לסוף נובמבר 2020, עם יותר מ-3.27 מיליון מקרי מוות עד מאי 2021 (Coronavirus-Resource-Center, 2021). לזיהום SARS-CoV-2 יש היקף קליני רחב, החל מזיהום א-סימפטומטי, מחלה קלה, מחלה בינונית של דרכי הנשימה העליונות, ועד דלקת ריאות ויראלית חמורה עם אי ספיקת נשימה ואפילו מוות (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al. al., 2021; Zhou et al., 2020). הדמיית חזה, במיוחד סריקת טומוגרפיה ממוחשבת (סריקת CT), היא קריטית לאבחון, ניהול ומעקב של זיהום COVID-19 (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). חריגות בסריקת טומוגרפיה ממוחשבת של החזה (CCTAs), כולל אטימות זכוכית קרקע (GGOs), אזורי ציפוף ריאתי התואמים עם נגעים שיוריים, התגבשות ריאות ומגמות ריצוף מטורף נצפות ב-78.3 אחוזים מ-COVID חיובי לבדיקת RT-PCR{{26 }} חולים וקשורים לרווית חמצן היקפית נמוכה יותר (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV-2 עלול לגרום לתגובה חיסונית מוגזמת של המארח שעלולה לגרום לפתולוגיית ריאות (Huang et al., 2020; Hui ו-Zumla, 2019) ותפקוד לקוי של איברים הנגרמות על ידי פגיעה ישירה ברקמות הנגרמות על ידי וירוס, תגובה דלקתית מערכתית, וההשפעות הסינרגטיות של שניהם (Darif et al., 2021). הפגיעה הריאה הקשה והדלקת הריאתית כתוצאה מ-COVID-19 מלוות ברמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים כולל אינטרלוקין-6 (IL-6) וכימוקינים (Liu et al., 2020a; Mehta et al., 2020).

IL-6 הוא אחד מהציטוקינים שגורם לתגובת הפאזה החריפה עם רמות מוגברות של חלבוני פאזה אקוטיים חיוביים ושליליים, כולל רמות מוגברות של C-reactive protein C (CRP) ורמות נמוכות של אלבומין (Tanaka et al. , 2014). יש להדגיש כי ל-IL-6 ולחלבונים חיוביים בפאזה חריפה שונים יש השפעות רגולטוריות שליליות על מערכת החיסון (Maes and Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 גורם גם לשחרור של ציטוקינים T-helper (Th)−1 פרו-דלקתיים ו-Th-2 אנטי-דלקתיים ומווסתים T, כגון IL-10, אשר בעל תכונות הגנה מפני פגיעה בריאות (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). COVID-19 ו-CCTA מוגבר מלווים בהגדלת IL-6, CRP ו-IL-10 בסרום, ובאחוז רוויון אלבומין וחמצן מופחת (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021 ). יתרה מכך, זיהינו רמות מוגברות של sRAGE (קולטן מסיס לתוצרי קצה של גליקציה מתקדמים) ואנזים 2 הממיר אנגיוטנסין (ACE2) בחולי COVID-19 (Al-Hakeim et al., 2021). sRAGEs נוצרים באמצעות פרוטאוליזה של התחום החוץ-תאי של RAGE או באמצעות שחבור RNA חלופי (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). הקישור של AGEs ל-RAGEs של הממברנה יוזמת את השעתוק של גורמי שעתוק פרו-דלקתיים (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) עם ייצור כתוצאה מכך של IL-6 ומתווכים דלקתיים אחרים (Wang ו- ליו, 2016). sACE2 מבוקע מ-ACE2 הקשור לממברנה ומשוחרר לסביבה החוץ-תאית (Lambert et al., 2005). נגיף ה-COVID-19 עשוי להיקשר עם זיקה גבוהה לתאים אנושיים באמצעות קולטני ACE2 המוביל לאנדוציטוזיס של הנגיף (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

נגיף הקורונה-19 קשור לעתים קרובות לתסמינים של בריאות הנפש. דיכאון קיים ב-27 אחוזים מחולי ה-COVID-19 שאושפזו, חרדה ב-67 אחוזים והפרעות שינה ב-63 אחוזים (ידב וחב', 2021). מחקר אחר דיווח על שכיחות מוגברת של דיכאון (29.2 אחוזים) בחולים שחוו זיהום ב-COVID-19 (Zhang et al., 2020b). רמות החרדה בחולים עם COVID-19 קשורות לחומרת המצב ולמחלות נלוות (Yadav et al., 2021). ההשפעות של COVID-19 על תסמיני מצב הרוח מתוארות לעתים קרובות כתוצאה של השפעות פסיכולוגיות. לפיכך, לא רק אנשים עם COVID-19 אלא גם אנשים שהיו במגע עם אנשים נגועים ב-COVID-19 מראים רמות מוגברות של דיכאון וחרדה (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang et al., 2020). בנוסף, בידוד עצמי במהלך הנעילה קשור לשכיחות מוגברת של תסמיני דיכאון וחרדה וזה הוסבר על ידי תחושות של בידוד (Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). חולים עם דיכאון מג'ורי או הפרעה דו קוטבית מראים מצוקה פסיכולוגית מוגברת בתגובה לתופעות הקשורות ל-SARS-CoV-2-(Van Rheenen et al., 2020). שיאנג וחב'. (Xiang et al., 2020) דיווחו שחולי COVID-19 נוטים יותר לחוות תסמונות נוירופסיכיאטריות בגלל הסטיגמה הקשורה למחלה וחרדה מהשפעת הזיהום. Kornilaki (Kornilaki, 2021) דיווחה שרמות מוגברות של דיכאון, השפעה שלילית וחרדה הן תוצאה של תסמיני COVID-19 או עקב מצב ההסגר. עם זאת, יש כיום עדויות שלהפרעות מצב רוח כולל דיכאון וחרדה יש ​​מצע אורגני ומאופיינות במסלולים חיסוניים דלקתיים מופעלים (Maes et al., 1990; Maes and Carvalho, 2018) כולל רמות מוגברות של פרו-דלקתיות ואנטי-דלקתיות. ציטוקינים דלקתיים ותגובת פאזה חריפה כפי שמצוין על ידי רמות גבוהות יותר של CRP ורמות נמוכות של אלבומין (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

יש גם עדויות לכך שלמסלולים נוירו-אימוניים אלה יש השפעות מזיקות על נוירופלסטיות של החומר האפור והלבן, ובכך מעוררים את השינויים הביו-התנהגותיים האופייניים להפרעות מצב הרוח (Leonard and Maes, 2012). לכן, ראוי לטעון שתסמיני מצב הרוח כתוצאה מ-COVID-19 מתווכים לפחות בחלקם על ידי מסלולים נוירו-אימוניים. אנשים עם COVID-19 סובלים לעתים קרובות גם מעייפות נפשית, עייפות פיזית, אובדן ריכוז קל, ליקויים נוירוקוגניטיביים, כאבי ראש ושריר שרירים (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu et al., 2020), תסמינים המזכירים את Myalgic Encephalomyelitis / תסמונת עייפות כרונית (ME/CFS) (Maes and Twisk, 2010). בדומה להפרעות מצב רוח, חולים עם ME/CFS מראים מסלולים נוירו-אימוניים מופעלים עם רמות מוגברות של ציטוקינים פרו-ואנטי-דלקתיים, תגובה בשלב אקוטי וסימנים מרובים של נזק ניטרו-חמצוני (Bjørklund et al., 2020b; Morris and Maes, 2013). עם זאת, אף מחקר לא תיאר את המסלולים החיסונים של תסמינים רגשיים ותסמינים דמויי ME/CFS אצל אנשים עם COVID-19. לפיכך, מטרת המחקר הנוכחי הייתה לשרטט את הקשר בין תסמינים רגשיים ותסמינים דמויי ME/CFS לבין א) CCTAs ו-SpO2, וב) IL-6, IL-10, CRP, אלבומין, סידן, מגנזיום, sACE2 ו-sRAGE ב-COVID-19. ההשערה הספציפית היא שמצב רוח ותסמינים דמויי ME/CFS ב-COVID-19 קשורים באופן מובהק וחיובי ל-CCTAs, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 ו-sRAGEs, ו לרעה עם SpO2, אלבומין, סידן ומגנזיום.

2. נושאים ושיטות

2.1. נושאים

2.1.1. מדידות קליניות

פסיכיאטר בכיר העריך את 21-הפריט Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (Hamilton, 1960). הערכנו את 17 הפריטים הראשונים כדי למדוד את חומרת המחלה, בעוד פריט 18 (וריאציה יומית) שימש בציונים מורכבים (ראה להלן). חומרת תסמיני החרדה נמדדה באמצעות סולם החרדה המילטון (HAM-A) (המילטון, 1959). בנוסף, חושבו שלושה ציוני HDRS ושני תת-דומיין HAM-A כפי שהוסבר קודם (Almulla et al., 2021). תת תחום ה-HDRS היה א) תחום הסימפטומים הדיכאוניים המרכזיים (מפתח HDRS), כלומר סכום מצב הרוח המדוכא בתוספת רגשות האשמה בתוספת מחשבות אובדניות (אך ללא אובדן עבודה ופעילויות); ב) תחום הסימפטומים הפסיכוסומטיים (פסיכוסומטיים HDRS), כלומר הסכום של תסמינים סומטיים פלוס סומטיים של חרדה, סימפטומים במערכת העיכול פלוס סומטיים, תסמינים כלליים פלוס איברי המין פלוס היפוכונדראזיס; ו-ג) תחום הסימפטומים המלנכוליים (מלנכוליה HDRS), כלומר סכום נדודי שינה מאוחר בתוספת פיגור פסיכומוטורי בתוספת וריאציה יומית בתוספת ירידה במשקל. ציוני תת-התחום של HAM-A היו א) תחום הסימפטומים העיקריים של חרדה (מפתח HAM-A), כלומר הסכום של מצב רוח חרדה פלוס מתח פלוס פחדים והתנהגות חרדה בראיון; וב) תחום הסימפטומים הפסיכוסומטיים של HAM-A (פסיכוסומטי HAM-A), כלומר הסכום של תסמינים סומטיים שריריים פלוס תסמינים תחושתיים סומטיים פלוס קרדיווסקולריים פלוס תסמינים במערכת העיכול פלוס תסמינים גניטורינאריים פלוס תסמינים אוטונומיים (אך לא התסמינים הנשימתיים).

אותו פסיכיאטר בכיר העריך גם את סולם הדירוג של פיברומיאלגיה ותסמונת עייפות כרונית (FF) (Zachrisson et al., 2002). סולם זה מעריך 12 תסמיני FF, כלומר FF1: כאבי שרירים, FF2: מתח שרירים, FF3: עייפות, FF4: קשיי ריכוז, FF5: זיכרון כושל, FF6: עצבנות, FF7: עצב, FF8: הפרעות שינה, FF9: הפרעות אוטונומיות, FF10: מעי רגיז, FF11: כאב ראש ו-FF12: חולשה דמוית שפעת. השתמשנו בסכום הכולל של כל הפריטים כאינדקס של החומרה הכוללת של סימפטומים פיזיו-סומטיים (Kanchanatawan et al., 2018). חישבנו גם ציון FF פסיכוסומטי טהור (פסיכוסומטי FF) כסכום של FF1 פלוס FF2 פלוס FF3 פלוס FF9 פלוס FF10 פלוס FF11 פלוס FF12. כתוצאה מכך, חישבנו את הסכום של כל הציונים הפסיכוסומטיים, כלומר ציון z של HDRS פסיכוסומטי פלוס Z פסיכוסומטי HAM-A ועוד z פסיכוסומטי FF. יתרה מכך, חישבנו ציוני z מרוכבים המשקפים ליקויים קוגניטיביים כמו z HAM-A פריט 5 ועוד z FF4 ועוד z FF5. לבסוף, חישבנו גם ציון נדודי שינה z מורכב כ-z HDRS פריטים 4, 5 ו-6 פלוס z HAMA פריט 4 ועוד z FF8. האבחנה של הפרעת שימוש בטבק (TUD) נעשתה תוך שימוש בקריטריונים של DSM-IV-RT. מדד מסת הגוף (BMI) נקבע על ידי חלוקת המשקל בקילוגרמים בגובה במטרים בריבוע.

2.1.2. מדידות של סמנים ביולוגיים

בדיקות RT-PCR נערכו תוך שימוש במערכת ה-Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 בזמן אמת PCR (Thermo Fisher Scientific) שסופקה על ידי Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, סינגפור) באמצעות Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} ערכות בדיקת RT PCR בזמן אמת (Quidel Corporation, CA, ארה"ב). ערכה זו מציעה מבחן RT-PCR בזמן אמת לאיתור SARS-CoV אנושי -2 ב-RNA ויראלי שבודדו מדגימות ספוגיות באף, אף או הלוע. המבחן נועד לזהות את הפוליפרוטאין הלא מבני של וירוס SARS-CoV-2 (pp1ab). ההליכים בוצעו כפי שצוין במדריך ההוראות של הערכה. CCTAs נמדדו באמצעות SOMATOM Concept AS (Siemens, Munchen, גרמניה). השתמשנו במינוח הסטנדרטי העולמי (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) כדי להעריך GGOs, אזורים של צפיפות ריאתית הקשורים לנגעים סמויים, קונסולידציה ריאותית ומגמות ריצוף מטורף (Kwee ו-Kwee, 2020) לאחר צום בן לילה (לפחות 10 שעות) ולפני ארוחת בוקר, דגמנו דם בין השעות 7:30 ל-9:00 בבוקר נלקחו דגימות דם ורידי (5 מ"ל) והונחו בצינורות רגילים סטריליים. דגימות שעברו המוליזה נדחו. דגימות הדם הקרושים הועברו לצנטריפוגה במשך חמש דקות ב-3000 סל"ד לאחר עשר דקות, והסרום הוסר והועבר לשלוש צינורות אפנדורף טריים. IgG ו-IgM נמדדו בסרום של חולים ובקרות באמצעות מסך מהיר איכותי של ACON® COVID-19 IgG/IgM. לערכות רגישות של 99.1 אחוז ו-98.2 אחוז אמינות. כללנו רק חולים עם בדיקות IgM חיוביות. CRP נמדד בצורה איכותית וכמותית למחצה בסרום אנושי באמצעות מבחן C-Reactive Protein (CRP) לטקס (Spin react®, ברצלונה, ספרד). השתמשנו בערכות ELISA של Melsin Medical Co. (Jilin, סין) למדידת סרום IL-6, IL-10, sRAGE ו-sACE2. כל האנליטים הראו קורות חיים בין מבחנים של < 12="" אחוזים.="" biolabo®,="" maizy,="" צרפת,="" סיפקה="" ערכות="" ספקטרופוטומטריות="" לבדיקת="" סך="" הסידן,="" אלבומין="">

2.2. ניתוח סטטיסטי

השתמשנו בניתוח שונות (ANOVA) כדי לבדוק אם יש הבדלים במשתני קנה מידה בין קבוצות אבחון. הניתוח של טבלאות מגירה (מבחן χ{{0}}) שימש כדי לבדוק אם יש קשרים מובהקים בין משתנים נומינליים. כדי לבחון את הקשרים בין סמנים ביולוגיים לציונים הקליניים השתמשנו במטריצות מתאם המבוססות על מקדמי המתאם של מוצר-רגע של פירסון. כדי לתחום את הקשרים בין אבחנה וסמנים ביולוגיים, השתמשנו במודל ליניארי כללי חד-משתני (GLM). כתוצאה מכך, ערכנו השוואות זוגיות מוגנות בין אמצעי טיפול. P-correction שיעור גילוי שגוי שימש לתיקון עבור השוואות מרובות (Benjamini and Hochberg, 1995). נעשה שימוש בניתוח רגרסיה מרובה כדי לקבוע את הסמנים הביולוגיים החשובים ביותר, המנבאים את ציוני סולם הדירוג תוך התרת ההשפעות של נתונים דמוגרפיים (למשל גיל והשכלה). השתמשנו בשיטה אוטומטית שלבים עם p-to-entry של 0.05 ו-p-to-remove של 0.06. בדקנו שינויים ב-R2, נורמליות רב-משתנית (מרחק ומינוף של קוק), הומוסקדסטיות (עם בדיקות הלבן וה-Breusch-Pagan שונה) ורב-קולינאריות (באמצעות גורם אינפלציה סובלנות ושונות). כל התוצאות של ניתוחי רגרסיה הוגדרו (5.000 דוגמאות) והתוצאות האחרונות מוצגות אם התוצאות אינן תואמות. כל הבדיקות היו דו-זנבות, והמובהקות נקבעה ל-p=0.05. כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו באמצעות IBM SPSS windows גרסה 25, 2017.

השתמשנו בניתוח נתיב SEM חלקי חכם (SmartPLS)-SEM (Ringle et al., 2{{10}}12) כדי להעריך את הנתיבים הרב-שלביים המתווכים בין משתני קלט (סמנים ביולוגיים ו-CCTAs) ו ציוני סולם הדירוג הקליני. האחרון הוזן כווקטור סמוי שהופק מהציונים הכוללים ותת-הדומיין השונים. משתני פלט שלא ניתן היה לשלב בוקטורים סמויים הוזנו כאינדיקטורים בודדים. משתני הקלט העיקריים הוזנו (אם אפשר) בתור וקטור סמוי אחד הכולל CCTAs, GGOs, קונסולידציה או CCTAS אחרים, ו-SpO2 (מסומן כ-COVID-19 ריאות דלקת). נתוני הסמנים הביולוגיים נחשבו כמתווכים (חלקית) את ההשפעות של דלקת ריאות COVID-19 על תחומי הסימפטומים. משתני הסמן הביולוגי הקלט שולבו (אם אפשר) בוקטור סמוי אחד המשקף הפעלה חיסונית (למשל IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, אלבומין, סידן), והסמנים הביולוגיים האחרים הוזנו כיחידים אינדיקטורים. הוקטורים הסמויים הומשגו כמודלים רפלקטיביים. ביצענו ניתוח SmartPLS מלא באמצעות 5.000 דגימות אתחול רק כאשר המודלים הפנימיים/חיצוניים תואמים לנתוני איכות ספציפיים: א) ניתוח Tetrad מאשר כי הוקטורים הסמויים אינם מצוינים בטעות כמודלים רפלקטיביים; ב) ההתאמה הכוללת של מודל המסלול נאותה עם SRMR < 0.08;="" ג)="" טעינות="" הווקטור="" הסמויות="" של="" הדגם="" החיצוני="" הן=""> 0.666 ב-p < 0.001;="" ו-ד)="" הווקטורים="" הסמויים="" מראים="" תוקף="" מבנה="" מדויק="" כפי="" שמצוין="" על="" ידי="" שונות="" ממוצעת="" שחולצה="" (ave)=""> 0.5, אלפא של Cronbach > 0.7, rho_A > 0.8, ומהימנות מורכבת > 0.7. כתוצאה מכך, ערכנו ניתוח נתיב PLS מלא על 5.000 דגימות אתחול ומקדמי נתיב מחושבים (עם ערך p), טעינות מודל חיצוני והשפעות עקיפות וסך הכל ספציפיות. השתמשנו ב-Blindfolding ו-PLSpredict עם אימות צולב 10-כפול כדי לבדוק את הביצועים החזויים של המודל (Shmueli et al., 2019). ניתוח פילוח מכוון חזוי, ניתוח רב קבוצות והערכת אי-וריאציות מדידה שימשו להערכת אי-נוריות הרכב.

3. תוצאות

3.1. נתונים סוציו-דמוגרפיים וקליניים

טבלה 1 מציגה את הנתונים הסוציו-דמוגרפיים בבקרות ובשתי קבוצות חולים COVID-19 מחולקות לאלו עם ערכי SpO2 נורמליים עד בינוניים מופחתים (שווה או יותר מ-76 אחוזים) ואלה עם ערכי SpO2 נמוכים במיוחד (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. מתאמים בין ציוני סולם דירוג וסמנים ביולוגיים

טבלה 3 מציגה את מטריצת המתאם בין סך כל ציוני HDRS, FF ו-HAM-A ו-CCTAs, SpO2 והסמנים הביולוגיים בקבוצת המחקר הכוללת. ציוני HDRS, FF ו-HAM-A הראו קשרים חיוביים מובהקים עם CCTAs, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE ו-ACE2, ומתאמים הפוכים עם SpO2, אלבומין, מגנזיום וסידן .

3.5. חיזוי של ציוני דירוג הדיכאון של המילטון (HDRS).

התוצאות של רגרסיה מרובה של ציוני HDRS הכולל ותת-דומיין על הסמנים הביולוגיים הנמדדים כמשתנים תלויים מוצגות בטבלה 4. רגרסיה מס' 1 מראה ש-72.6 אחוז מהשונות בציון HDRS הכולל ניתן להסביר על ידי הרגרסיה על sRAGE ו-CCTA (כולם קשורים באופן חיובי) ו-SpO2 (קשור הפוך). רגרסיה מס' 2 מראה כי ניתן להסביר 65.7 אחוז מהשונות בציון HDRS הכולל על ידי רגרסיה על sRAGE (חיובי) וסידן (שלילי). חלק משמעותי מהשונות בציוני מפתח HDRS (39.5 אחוזים) יכול להיות מוסבר על ידי הרגרסיה על IL-6 (חיובי) וסידן (הפוך). רגרסיה מס' 4 מראה ש-43.3 אחוז מהשונות בתסמיני HDRS הפסיכוסומטיים יכולים להיות מוסברים על ידי הרגרסיה על CCTA ו-IL-10 (שניהם חיוביים). איור 1 מציג את עלילת הרגרסיה החלקית של ציון ה-HDRS הפסיכוסומטי על ערכי ה-CCTAs לאחר התאמה ל-IL-10. יתר על כן, IL-10 ו-CRP הסבירו 30.8 אחוז מהשונות בציון ה-HDRS הפסיכוסומטי (רגרסיה מס' 5). ניתן להסביר חלק משמעותי מהשונות (36.2 אחוזים) בציוני ה-HDRS של מלנכוליה על ידי הרגרסיה בסידן וב-SpO2.

3.6. חיזוי של ציוני סולם FF

טבלה 5 מציגה את התוצאות של ניתוחי רגרסיה מרובים עם ציוני ה-FF הכולל ותת-התחום כמשתנים תלויים והסמנים הביולוגיים כמשתנים מסבירים. מצאנו ש-64.3 אחוז מהשונות בציון ה-FF הכולל יכול להיות מוסבר על ידי הרגרסיה על IL-6 ו-sRAGE (שניהם חיובי) ו-SpO2 (שלילי) (רגרסיה מס' 1). רגרסיה מס' 2 מראה ש-59.8 אחוז מהשונות בציון הכולל של FF ניתן להסביר על ידי הרגרסיה על sRAGE, CRP ו-IL-6 (כולם בחיוב) וסידן (הפוך). רגרסיה מס' 3 הראתה ש-61.6 אחוז מהשונות בתסמיני FF הפסיכוסומטיים יכולים להיות מוסברים על ידי הרגרסיה על IL-6 ו-sRAGE (שניהם הפוך) ו-SpO2 (חיובית). איור 2 מציג את עלילת הרגרסיה החלקית של ציון ה-FF הפסיכוסומטי על SpO2 לאחר התאמה ל-IL-6 ו-sRAGE. רגרסיה מס' 4 הראתה ש-56.3 אחוז מהתסמינים הפסיכוסומטיים של FF יכולים להיות מוסברים על ידי הרגרסיה על IL-6 ו-sRAGE (חיובי) וסידן (הפוך). רגרסיה מס' 5 הראתה כי ניתן להסביר 46.2 אחוז מהשונות בציון העייפות על ידי הרגרסיה על sRAGE (חיובית) ו- SpO2 (הפוך). רגרסיה מס' 6 הראתה ש-47.0 אחוז מהשונות בציון העייפות יכול להיות מוסבר על ידי רגרסיה על CRP ו-sRAGE (חיובי) וסידן (שלילי).

3.7. חיזוי של ציון HAM-A

טבלה 6 מציגה את התוצאות של רגרסיות מרובות של ציוני ה-HAM-A הכולל ותת-התחום על רמות הסמן הביולוגי תוך התרת ההשפעות של נתונים דמוגרפיים. רגרסיה מס' 1 מראה ש-68.0 אחוז מהשונות בציון ה-HAM-A הכולל יכול להיות מוסבר על ידי הרגרסיה על sRAGE ו-GGO (שניהם חיוביים), ו-SpO2 וסידן (שניהם הפוך). איור 3 מציג את הרגרסיה החלקית של סך HAM-A ברמות sRAGE. השילוב של sRAGE (חיובי) וסידן (שלילי) הסביר 62.1 אחוז מהשונות בציון ה-HAM-A הכולל (רגרסיה מס' 2). sRAGE ו-GGO הסבירו 48.9 אחוז מהשונות בציוני המפתח של HAM-A (רגרסיה מס' 3) ו-sRAGE וסידן הסבירו 43.7 אחוז מהשונות בציוני המפתח של HAM-A (רגרסיה מס' 4). רגרסיה מס' 5 מראה ש-sRAGE ו-GGO (שניהם חיוביים) וסידן (שלילי) הסבירו 41.9 אחוז מהשונות בציון HAM-A הפסיכוסומטי. ברגרסיה מס' 6 מצאנו ש-38.3 אחוז מהשונות של ציוני HAM-A הפסיכוסומטיים יכולים להיות מוסברים על ידי sRAGE (חיובי) וסידן (שלילי). לבסוף, בדקנו גם את הרגרסיה של סכום כל הסימפטומים הפסיכוסומטיים על הסמנים הביולוגיים ומצאנו ש-sRAGE ו-GGO (באופן חיובי) ו-SpO2 (הפוך) הסבירו 62.9 אחוז מהשונות שלו.

3.8. תוצאות ניתוחי PLS

איור 4 מציג מודל PLS ראשון שנערך על 5.000 דגימות אתחול. מלנכוליה, תסמינים קוגניטיביים ונדודי שינה לא יכלו להיכלל באותו וקטור סמוי (עקב עומסים נמוכים) ולכן, הוזנו כאינדיקטורים בודדים. ניתן היה לחלץ וקטור סמוי אחד מציוני המפתח של HDRS ו- HAM-A ומשלושת התחומים הפסיכוסומטיים גם כן (המסומנים פיזיו-אפקטיבים או ליבת PA). הצלחנו גם לשלב את כל הסמנים הביולוגיים לוקטור סמוי אחד (מסומן כתגובה חיסונית), מלבד sACE2 ומגנזיום שהוכנסו כאינדיקטורים בודדים. הצלחנו לחלץ וקטור סמוי אחד מ-CCTAs, סלילה מטורפת, קונסולידציה, GGO ו-CCTAs אחרים, SpO2 וזיהום (בדיקת PCR חיובית ונוגדני IgM), שכותרתו דלקת ריאות COVID-19. מהימנות המבנה של שלושת הוקטורים הסמויים טובים עם AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873, ואמינות מורכבת > {{15} }.904. טעינות המודל החיצוני על שלושת הוקטורים הסמויים היו > 0.721 ב-p < 0.0001.="" ההתאמה="" של="" הדגם="" הייתה="" טובה="" עם="" srmr="0.050." cta="" הראה="" שהדגמים="" החיצוניים="" לא="" צוינו="" בטעות="" כמודלים="" רפלקטיביים.="" בניית="" היתירות="" המוצלבת="" של="" הוקטורים="" הסמויים="" של="" התגובה="" החיסונית="" (0.387)="" ושל="" ליבת="" pa="" (0.449)="" היו="" יותר="" ממספקות.="" השונות="" קומפוזיציית="" מלאה="" התקבלה="" כפי="" שמצוין="" על="" ידי="" תוצאות="" של="" ניתוח="" פילוח="" מכוון="" חיזוי,="" הערכת="" אי-וריאציות="" מדידה="" וניתוח="" רב-קבוצות.="" ערכי="" החיזוי="" של="" הרבעון="" השני="" של="" כל="" האינדיקטורים="" של="" המבנה="" היו="" חיוביים,="" מה="" שמצביע="" על="" ביצועים="" טובים="" יותר="" מהמדד="" הנאיבי="" ביותר.="" מצאנו="" כי="" 70.0="" אחוז="" מהשונות="" בליבת="" ה-pa="" הוסברה="" על="" ידי="" הרגרסיה="" על="" התגובה="" החיסונית="" והווקטורים="" הסמויים="" של="" דלקת="">

מצאנו שהתגובה החיסונית הסבירה 29.2 אחוז מהשונות במלנכוליה ו-9.7 אחוז מהשונות בתסמינים קוגניטיביים. יתרה מכך, 28.7 אחוז מהשונות בנדודי שינה הוסברו על ידי דלקת ריאות ו-BMI (שניהם קשורים באופן חיובי). חלק גדול מהשונות בתגובה החיסונית (62.0 אחוזים) הוסבר על ידי הווקטור הסמוי של דלקת ריאות. היו השפעות עקיפות ספציפיות משמעותיות של האחרון על ליבת ה-PA (t=4.74, p < 0.001),="" מלנכוליה="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" סימפטומים="" קוגניטיביים="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" מגנזיום="" (t="4.50," p="">< 0.001)="" ו-ace2="" (t="7.87," p="">< 0.001),="" שכולם="" תיווכו="" על="" ידי="" התגובה="" החיסונית="" וקטור="" סמוי.="" איור="" 5="" מציג="" ניתוח="" נתיב="" pls="" שני="" שבו="" שילבנו="" את="" התגובה="" החיסונית="" ומדד="" דלקת="" ריאות="" לתוך="" וקטור="" סמוי="" אחד="" בשם="" הליבה="" של="" זיהום-אימוני-דלקתי="" (iii).="" התאמת="" הדגם="" (srmr="0.051)" הייתה="" מספקת="" ואמינות="" המבנה="" הייתה="" מספקת="" עם="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0.954, ואמינות מורכבת > 0.953 וכל טעינות הליבה III היו כולן > 0.701 (למעט IL-6) ב-p < 0.0001.="" וקטור="" זה="" לא="" צוין="" בצורה="" שגויה="" כמודל="" רפלקטיבי.="" מצאנו="" כי="" ליבה="" iii="" זו="" חזה="" גם="" את="" ליבת="" ה-pa="" ותסמינים="" אחרים="" של="" אינדיקטור="">

4. דיון

4.1. COVID-19, תסמינים רגשיים ופסיכוסומטיים

הממצא העיקרי הראשון של מחקר זה הוא ש-COVID-19 קשור ל-COVIDרמות מוגברות של תסמיני FF רגשיים (כולל דיכאון מפתח וחרדה ומלנכוליה) וסימפטומים פסיכוסומטיים, כמו גם תסמינים קוגניטיביים ונדודי שינה. מכיוון ששללנו חולים עם דיכאון ראשוני, הפרעות דו קוטביות והפרעות חרדה, ניתן לתאר את הקשר הזה כדיכאון, חרדה ותסמינים פסיכוסומטיים (או דמויי ME/CFS) עקב COVID-19. ממצאים אלה מרחיבים את הדוחות המוזכרים במבוא שלנו המתארים את הופעת התסמינים הללו אצל אנשים עם נגיף הקורונה-19. הוכח כי דיכאון קיים ב-8.3% עד 48.3% מחולי COVID-19 (Gao et al., 2020; Huang and Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). מחקרים אחרים דיווחו גם על רמות מוגברות של דיכאון, מצוקה, פחד, הפרעות שינה ואובדנות בחולים עם COVID-19 (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). מטופלים שנדבקו (או חשודים בהידבקות) ב-COVID-19 יכולים לחוות תגובות רגשיות והתנהגותיות קיצוניות כמו טרור, שעמום, בידוד, חרדה, נדודי שינה או תסכול (Shigemura et al., 2020). בחולי COVID-19 נצפות רמות עייפות מוגברות בשכיחות שבין 17.5 אחוז (Simani et al., 2021) ל-53.6 אחוז (Qi et al., 2020). עייפות כרונית היא גם סימפטום מרכזי של תסמונת COVID-19 הארוכה (מאוחרת) (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). עם זאת, המחקר שלנו מראה שבשלב האקוטי של נגיף הקורונה-19, ההופעה של תסמיני FF רגשיים (כולל תסמיני דיכאון מרכזיים וחרדה מרכזיים) ותסמיני FF פסיכוסומטיים קשורה קשר הדוק ושהתגובה הסימפטומטית הזו ל-COVID-19 מאופיין בנוסף בהופעת מלנכוליה, תסמינים קוגניטיביים ונדודי שינה.

יתרה מזאת, נראה שתסמיני המפתח הדיכאוניים, החרדה המרכזיים והפסיכוסומטיים של FF שייכים לאותה ליבה בסיסית, ולכן, תסמינים אלו הם ביטויים רפלקטיביים של אותה תופעה בסיסית, שניתן לתאר בצורה הטובה ביותר כ"הליבה הפיזיו-אפיטיבית". . מעניין לציין כי ליבה כזו הוקמה גם בסכיזופרניה, דיכאון מג'ורי, ME/CFS והפרעה סומטופורמית (Anderson and Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). מצד שני, מלנכוליה, נדודי שינה ותסמינים קוגניטיביים אינם שייכים לגרעין הפיזי-אפקטי המשותף הזה. כפי שתואר במבוא, המתאמים בין COVID-19 לבין תסמינים רגשיים ופסיכוסומטיים מומשגים לעתים קרובות כתוצאה מהשפעות פסיכולוגיות כולל הסטיגמה הקשורה לזיהום, חרדה לגבי השפעות שליליות אפשריות של הזיהום, ההשפעה החברתית. בידוד והפחתה בחוויות חברתיות, והאבטלה הקשורה בהסגר או נעילה (Benke et al., 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang et al., 2020). עם זאת, כפי שנדון בסעיף הבא, הליבה הפיזיו-אפקטיבית, התסמינים המלנכוליים והקוגניטיביים ונדודי שינה הם תוצאה של זיהום, דלקת ריאות והתגובה החיסונית ב-COVID-19.

KEY_HAMA: תסמיני חרדה מרכזיים בסולם דירוג החרדה של המילטון.

4.2. השפעות של דלקת ריאות על תסמינים רגשיים ופסיכוסומטיים

הממצא העיקרי השני של מחקר זה הוא שה-CCTAs השונים ואחוז ה-SpO2 המופחת היו קשורים באופן מובהק להופעת הליבה הפיזיו-אפקטיבית, כמו גם למלנכוליה, תסמינים קוגניטיביים ונדודי שינה. רבים (עד 70 אחוזים) חולי COVID-19 חיוביים בבדיקת RT-PCR מראים CCTAs (Adams et al., 2020), המעידים על דלקת ריאות, ברונכיוליטיס, דלקת ריאות ופיברוזיס בריאות (Sadhukhan et al., 2020) . במחקר שלנו, נוכחות של CCTAs קשורה קשר חזק עם ירידה ב-SpO2, מה שמצביע על כך שדלקת ריאות ונגעים בריאות עלולים לגרום לירידה ברוויון החמצן ההיקפי, שלעתים קרובות מופחת בחולי COVID-19 ובמיוחד באלה עם מחלות קשות יותר (Dai et al. al., 2020; Luks and Swenson, 2020). היפוקסיה שקטה היא אחד התסמינים המרכזיים של COVID-19, אם כי זה לא תמיד התסמין הראשון (Buttell et al., 2020). במחקר שנערך לאחרונה, החריגות ברדיוגרפיה של הריאות כגון נוכחות של אטימות דו-צדדית, אטימות מולטיפוקל או כל אטימות באזור העליון או האמצעי היו קשורות לדרישת חמצן משלימה (Ong et al., 2021).

ישנן עדויות לכך שדלקת ברונכיטיס ודלקת ריאות קשורות לתסמיני דיכאון עיקריים (Adams et al., 2008; Seminog and Goldacre, 2013). בנוסף, חולים עם דלקת ריאות ודיכאון נלוות מראים תוצאת טיפול גרועה יותר בהשוואה לחולים ללא דיכאון (Kao et al., 2014). מצד שני, דיכאון הוא גם גורם סיכון לאשפוז עקב דלקת ריאות (Davydow et al., 2014). לפי איגוד הריאות האמריקאי, אנרגיה נמוכה, עייפות, תסמינים במערכת העיכול, ליקויים נוירוקוגניטיביים ואובדן תיאבון הם תסמינים אופייניים לדלקת ריאות (Niederman et al., 1993). רמות חמצן נמוכות בדם או היפוקסמיה קשורות גם לדיכאון ועייפות (Zhao et al., 2017).

KEY_HAMA: תסמיני חרדה מרכזיים בסולם דירוג החרדה של המילטון.

PH_FF: תסמינים פסיכוסומטיים של סולם דירוג פיברומיאלגיה ועייפות כרונית (FF).

4.3. ההשפעות של דלקת ריאות מתווכות בחלקן על ידי הפעלה חיסונית

הממצא העיקרי השלישי של מחקר זה הוא שההשפעות של דלקת ריאות והורדת SpO2 על הליבה הפיזיו-אפקטיבית מתווכות חלקית על ידי התגובה החיסונית ושלדלקת ריאות יש גם השפעות ישירות על ליבה משותפת זו, מה שמרמז שתהליך אחר אינו מתווך על ידי מערכת החיסון. הפעלה עשויה להיות מעורבת. יתר על כן, ההשפעות של דלקת ריאות על קוגניציה ומלנכוליה מתווכות לחלוטין על ידי הפעלה חיסונית. במחקר הנוכחי, התגובה החיסונית הומשגה כליבה משותפת המבססת את רמות הפלזמה של IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (כולם מוגברים), אלבומין וסידן (שניהם נפטרו). התוצאות שלנו מצביעות על כך שהשלב האקוטי והתגובות החיסוניות ב-COVID-19 קשורות מאוד לגרעין הפיזיו-אפקטיבי. יש כיום עדויות לכך שהפרעות רגשיות ו-ME/CFS מלוות בתגובה חיסונית (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn and Maes, 2017; Morris and Maes, 2013) וכי האחרונה והשלכותיה עשויות להסביר באופן מכניסטי את הסימפטומים של המחלה. ליבה פיזית-אפקטיבית והפרעות קוגניטיביות (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard and Maes, 2012; Morris and Maes, 2013). מעניין לציין שרמות פלזמה של IL-6 ו-IL-10 בשלב החריף של זיהום בנגיף הוכחו כמנבאות את התקדמות העייפות הכרונית (Russell et al., 2019). במחקר שלנו, סידן מופחת הוא מרכיב נוסף בוקטור הסמוי של התגובה החיסונית ב-COVID-19 המשויך לליבה הפיזי-אפקטיבית.

רמות נמוכות של סידן מתגלות לעתים קרובות ב-COVID-19 עם מחלה לא חמורה וקשה (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) ולעיתים קרובות קשורות לחומרת המחלה (Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). יתרה מכך, ערכי סידן נמוכים מאוד קשורים לחומרת ARS (Sun et al., 2020) ולתגובה הדלקתית (Di Filippo et al., 2021, 2020). רמות נמוכות של סידן עשויות להימצא במהלך זיהומים ויראליים מכיוון שהאלבומין, אשר מופחת במהלך תגובת השלב החריף, קושר סידן ומכיוון שווירוסים עשויים לנצל אותות Ca2 פלוס (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al. אל., 2009). ירידה בסידן נצפית לעתים קרובות בחולים עם הפרעות רגשיות וקשורה לחומרת הסימפטומים הדיכאוניים והפסיכוסומטיים (Al-Dujaili et al., 2019). היפוקלצמיה מלווה במגוון תסמינים פסיכוסומטיים כולל מתח שרירים, כאבים והתכווצויות, ליקויים קוגניטיביים ותסמינים קרדיווסקולריים ונשימתיים (Bove-Fenderson and Mannstadt, 2018).

למרות שהמגנזיום קשור בחלקו לאלבומין והוא מופחת אצל חולי ה-COVID-19 שלנו, במיוחד באלה עם ערכי SpO2 נמוכים במיוחד, לא ניתן היה למצוא קשרים עם הליבה הפיזיו-אפקטיבית או כל סימפטום אחר לאחר שקלול תפקידו של תגובה חיסונית. עם זאת, מחסור במגנזיום עשוי להיות מלווה בעייפות, עייפות, חולשה, אובדן תיאבון, חוסר תחושה, התכווצויות שרירים, תסמינים דמויי פיברומיאלגיה, דיכאון ועצבנות (Ismail et al., 2018). כפי שתואר במבוא, התקשרות של AGEs ל-RAGEs על גבי ממברנות מתחילה תגובה חיסונית-דלקתית עם ייצור מוגבר של IL-6 וציטוקינים אחרים (Macaione et al., 2007; Tobon- Velasco et al., 2014; Wang and Liu, 2016), והתגובה הזו מתווכת לא רק דלקת, אלא גם התפשטות תאים, הגירה, אפופטוזיס וייצוב מיקרו-טובוליות (Xie et al., 2013) וזה מסביר שמסלול RAGE חיוני ב-COVID{{12} } התקדמות (Yalcin Kehribar et al., 2021). הרמות המוגברות של sRAGEs ב-COVID-19 עשויות להיות מוסברות על ידי פרוטאוליזה של התחום החוץ-תאי של RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), מה שמצביע על עלייה ברמות הפלזמה של sRAGE ב-COVID{{17 }} עשוי לשקף את הביטוי המוגבר של RAGEs של הממברנה. מעניין לציין כי ל-sRAGEs יש תכונות אנטי דלקתיות על ידי החלשת הקישור לממברנה RAGE (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). בדיכאון מג'ורי והפרעה דו-קוטבית, רמות sRAGE היו נמוכות משמעותית בהשוואה לביקורות (Emanuele et al., 2011), מה שמצביע על כך שרמות נמוכות עשויות לתרום לתגובה החיסונית בהפרעות מצב רוח. ככזה, רמות ה-sRAGE המוגברות במחקר שלנו הן כנראה אינדיקציה לתגובה החיסונית ב-COVID-19, במקום מתווך את ההשפעות של דלקת ריאות על הליבה הפיזיו-אפקטיבית. היפוקסיה עשויה להגביר את ביטוי הגנים של ACE2 ואת רמות החלבון בריאות ובכליות, מה שעלול לתרום לחומרת ה-COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

עם זאת, הרמות המוגברות של ACE2 שנקבעו במחקר שלנו לא היו קשורות לציונים רגשיים או פסיכוסומטיים כלשהם לאחר שקלו את תפקיד התגובה החיסונית. חשוב לציין, ניתוח ה-PLS שלנו הראה ש"ליבה חיסונית-דלקתית של זיהום" נפוצה אחת עומדת בבסיס נגעים ריאות הקשורים לדלקת ריאות, הורידה את SpO2 ואת ההפעלה החיסונית וכי ליבה זו מסבירה 70 אחוז מהשונות בליבה הפיזי-סומטית, וחלק רלוונטי של השונות במלנכוליה (31.1 אחוזים), נדודי שינה (30 אחוזים בשיתוף עם BMI) והפרעות נוירוקוגניטיביות (8.8 אחוזים). ככזה, אנו עשויים להסיק שזיהום חריף ב-SARS-CoV-2 מלווה לעתים קרובות בנגעי ריאות וב-SpO2 מופחת, שניהם ידועים כמעוררים מסלולים דלקתיים של מערכת החיסון (Sadhukhan et al., 2020) וכי השכיחות המוגברת של סימפטומים נוירו-פסיכיאטריים ב-COVID-19 צריכים להיות מיוחסים לפחות בחלקם לגרעין הזיהום-אימוני-דלקתי של COVID-19. יתרה מכך, SARS-CoV-2 יכול להדביק את המוח ולגרום לדלקת עצבית (Pan et al., 2020) ומאמינים שזהו מקור נוסף לתסמינים נוירו-פסיכיאטריים כולל עייפות כרונית לאחר החלמה (Mandal et al., 2021).

5. מגבלות

6. מסקנות

זה המוצר שלנו נגד עייפות! לחץ על התמונה למידע נוסף!

הפניות

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. חתימת הדמיית CT חזה של זיהום במחלת הקורונה 2019: במרדף אחר הראיות המדעיות. חזה 158, 1885–1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. הקשר בין בריאות הנפש ומחלות זיהומיות חריפות בקרב מדגם לאומי של 18-עד 24-סטודנטים בני שנה. ג'יי אמר. קול. בריאות 56, 657–664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. סך הסידן והמגנזיום המיונן מופחת משמעותית בחולי דיכאון נאיבי תרופה: השפעות של תרופות נוגדות דיכאון וקשרים עם הפעלה חיסונית. Metab. Brain Dis. 34, 1493–1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. הגברת אנזים הממיר אנגיוטנסין 2, sRAGE והפעלה חיסונית, אך הורדת סידן ומגנזיום ב-COVID-19: קשר עם הפרעות ב-CT של החזה וריווי חמצן היקפי מופחת. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. בסכיזופרניה, מסלולים דלקתיים חיסוניים קשורים מאוד לתסמיני דיכאון וחרדה, שהם חלק מתכונה סמויה הכוללת ליקויים נוירוקוגניטיביים ותסמיני סכיזופרניה. J. Affect. אי-סורד. 287, 316–326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. מתח חמצוני/חנקתי ומסלולים אימונו-דלקתיים בדיכאון: השלכות טיפול. Curr. פארם. דס. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. שליטה בשיעור הגילוי השקרי: גישה מעשית ועוצמתית לבדיקות מרובה. JR Stat. Soc. סר. B Stat. מתודול. 57, 289–300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. נעילה, אמצעי הסגר וריחוק חברתי: קשרים עם דיכאון, חרדה ומצוקה בתחילת הקורונה{{ 2}} מגיפה בקרב מבוגרים מגרמניה. פסיכיאטריה ר. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. אינטראקציות סביבתיות, נוירו-אימוניות ונוירו-אוקסידטיביות בתסמונת עייפות כרונית. מול. נוירוביול. 57, 4598–4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. אינטראקציות סביבתיות, נוירו-אימוניות ונוירו-אוקסידטיביות בתסמונת עייפות כרונית. מול. נוירוביול. 57, 4598–4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. זיהום חדש בקורונה (COVID-19) בבני אדם: סקירת היקף ומטה-ניתוח. ג'יי קלין. Med. 9, 941.

בוטל, ג'יי, בליין, ד', פילד, ר', הגי, ר', ג'אני, ב', קלי, ג'יי, מקפירסון, ק', אודונל, ק', ראנה, ד', ראטריי, ג'י. ., 2020. הערכה של COVID-19 בטיפול ראשוני: זיהוי של תסמינים, סימנים, מאפיינים, מחלות נלוות וסימנים קליניים במבוגרים אשר עשויים להצביע על סיכון גבוה יותר להתקדמות למחלה קשה.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. הפרעות היפוקלצמיות. השיטות הטובות ביותר. מילון קלינ. אנדוקרינול. Metab. 32, 639–656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. ההשפעה הפסיכולוגית של הסגר וכיצד לצמצם אותה: סקירה מהירה של העדויות . Lancet 395, 912–920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. ההשפעה הפסיכולוגית של מגיפת COVID-19 על סטודנטים בסין. פסיכיאטריה ר. 287, 112934.

מרכז המשאבים לקורונה, 2021. מרכז המשאבים לנגיף הקורונה. אוניברסיטת ג'ונס הופקינס ורפואה. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L. .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. הדמיית CT ואבחון דיפרנציאלי של COVID-19. פחית. Assoc. רדיול. י' 71, 195–200.

Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I., Guessous, F., Akarid, K., 2021. The Pro-inflammatory cytokines in COVID-19 pathogenesis: what goes שגוי? מיקרוב. פתוג. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. דיכאון וסיכון לאשפוז לדלקת ריאות במחקר עוקבה של אמריקאים מבוגרים. ג'יי פסיכוסום. מילון 77, 528–534.

D´ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. ענווה וקבלה: עבודה בתוך הגבולות שלנו עם COVID ו-Myalgic Encephalomyelitis/תסמונת עייפות כרונית. J. Orthop. ספורט פיזי. ת'ר. 51, 197–200.

דנג, ב., ג'אנג, ס., גנג, י., ג'אנג, י., וואנג, י., יאו, ו., וון, י., קוי, ו., ג'ואו, י., גו, ק., 2012. רמות ציטוקינים וכימוקין בחולים עם חום חמור עם וירוס תסמונת טרומבוציטופניה. PLoS ONE 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. היפוקלצמיה היא תכונה ביוכימית ייחודית. של חולי COVID-19 מאושפזים. אנדוקרינית 71, 9-13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrillo, A., Giustina, A., 2020. היפוקלצמיה נפוצה מאוד ומנבאת אשפוז בחולים עם COVID-19. Endocrine 68, 475–478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. רמות סרום של קולטן מסיס לתוצרי קצה של גליקציה מתקדמים (sRAGE) בחולים עם הפרעות פסיכיאטריות שונות. Neurosci. Lett. 487, 99–102.

Fang, Y., ZH, Xie, J., et al., 2020. רגישות של CT חזה ל-COVID-19: השוואה ל-RT-PCR. רדיולוגיה 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. הדמיה של דלקת ריאות ויראלית ריאתית. רדיולוגיה 260, 18–39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. בעיות נפשיות וחשיפה למדיה חברתית במהלך התפרצות נגיף הקורונה-19. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. מנגנונים המסבירים עייפות שרירים וכאבי שרירים בחולים עם אנצפלומיאליטיס מיאלגי/תסמונת עייפות כרונית (ME/CFS): סקירה של ממצאים אחרונים. Curr. ראומטול. נציג 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. השפעות של נעילת קוביד-19 על בריאות הנפש והפרעות שינה באיטליה. Int. J. Environ. מילון בריאות הציבור 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. הערכת מצבי חרדה לפי דירוג. בר. J. Med. פסיכול. 32, 50–55.

Hamilton, M., 1960. סולם דירוג לדיכאון. J. Neurol. נוירוכירורג. פסיכיאטריה 23, 56–62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Fleischner Society: Glossary of Thoracal Imaging. רדיולוגיה 246, 697–722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. מאפיינים קליניים של חולים שנדבקו בנגיף הקורונה החדש בשנת 2019 בווהאן, סין. Lancet 395, 497–506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. הפרעת חרדה כללית, תסמיני דיכאון ואיכות שינה במהלך התפרצות COVID-19 בסין: סקר חתך מבוסס אינטרנט. פסיכיאטריה ר. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. תסמונת נשימה חריפה חמורה: מאפיינים היסטוריים, אפידמיולוגיים וקליניים. לְהַדבִּיק. Dis. קלינ. צפון אם. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. מחסור כרוני במגנזיום ומחלות אנושיות; הגיע הזמן להערכה מחדש? QJM 111, 759–763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. למידת מכונה בפיקוח כדי לפענח את הקשרים המורכבים בין סמנים ביולוגיים נוירו-אימוניים ואיכות חיים בסכיזופרניה. Metab. Brain Dis. 34, 267–282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. בסכיזופרניה, דיכאון, חרדה ותסמינים פיזיוסומטיים קשורים מאוד לתסמינים פסיכוטיים ולעירור, ליקויים בזיכרון אפיזודי, וייצור מוגבר של קטבוליטים טריפטופן נוירוטוקסיים: מחקר רב משתנים ולמידת מכונה. נוירוטוקס. מילון 33, 641–655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. תוצאות קליניות גרועות בקרב חולי דלקת ריאות עם הפרעת דיכאון. PLoS ONE 9, e116436.

קורנילאקי, EN, 2021. ההשפעה הפסיכולוגית של הסגר COVID-19 על צעירים יוונים: גורמי סיכון והתפקיד המגן של שגרת יומיום ואלטרואיזם. Int. J. Psychol. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. קרישנה, ​​א.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. סקירה נרטיבית של מחלת נגיף הקורונה 2019 (COVID-19): מאפיינים קליניים, אפידמיולוגיים וביטויים מערכתיים. מתמחה. Emerg. Med. 1–16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. CT חזה ב-COVID-19: מה שהרדיולוג צריך לדעת. רדיוגרפיה 40, 1848–1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) מתווך נשירה מוסדרת של אקטודומיין של הקולטן לתסמונת הנשימה החמורה-חריפה-קורונה וירוס (SARS-CoV), אנזים הממיר אנגיוטנסין-2 (ACE2). ג'יי ביול. Chem. 280, 30113–30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. הסברים מכאניסטיים של האופן שבו הפעלה חיסונית מתווכת תאים, דלקת ומסלולי מתח חמצוני וחנקתי והמשכים ונלווים להם ממלאים תפקיד בפתופיזיולוגיה של דיכאון חד קוטבי. Neurosci. ביו-התנהגות. רפ' 36, 764–785.

Lindner, HA, Vel´ asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. הגנה על ריאות לעומת פתרון זיהום: אינטרלוקין 10 חשוד בהתמודדות כפולה ב-COVID-19. חֲזִית. אימונול. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020 א. מאפיינים אורכיים של תגובות לימפוציטים ופרופילי ציטוקינים בדם ההיקפי של חולים נגועים ב-SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020b. אינדקסים קליניים וביוכימיים של חולים נגועים ב-2019-nCoV הקשורים לעומסים ויראליים ולפגיעה בריאות. Sci. China Life Sci. 63, 364–374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. פציעת ריאות COVID-19 ובצקת ריאות בגובה רב. משוואה שקרית עם השלכות מסוכנות. אן. אמ. תוראק. Soc. 17, 918–921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. דפוסי מרשם לאומיים של תרופות נוגדות דיכאון בטיפול במבוגרים עם דיכאון מג'ורי בארה"ב בין 1996 ל-2015: נציג אוכלוסיה ניתוח מבוסס סקר. חֲזִית. פסיכיאטה. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. הפעלת מסלול RAGE-NF-kappaB בתגובה ללחץ חמצוני ב ניוון שרירים facioscapulohumeral. אקטה נוירול. סקנד. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. סקירה על תגובת השלב החריף בדיכאון מג'ורי. הכומר נוירוסקי. 4, 407–416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. בסכיזופרניה, תסמונת עייפות כרונית ותסמינים דמויי פיברומיאלגיה מונעים על ידי התמוטטות הפרא-תאית. מסלול עם זונולין מוגבר ונוירוטוקסיות הקשורה להפעלה חיסונית. medRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. הפרעות חיסוניות במהלך הדיכאון העיקרי: ביטוי מווסת של קולטני אינטרלוקין-2 . Neuropsychol 24, 115–120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. מערכת הרפלקס החיסונית המפצה (CIRS) בדיכאון ובהפרעה דו קוטבית. מול. נוירוביול. 55, 8885–8903.

Maes, M., Scharp´e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. Relations between interleukin-6 activity, phase acute חלבונים, ותפקוד ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל בדיכאון חמור. פסיכיאטה. מילון 49, 11–27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. תסמונת עייפות כרונית: המודל הפסיכו-סוציאלי (ביו) של Harvey ו-Wesely לעומת מודל ביו (פסיכו-סוציאלי) המבוסס על מסלולי מתח דלקתיים וחמצוניים וחנקניים. BMC Med. 8, 1–13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. 'Long-COVID ': מחקר חתך של סימפטומים מתמשכים, סמנים ביולוגיים והדמיה לאחר אשפוז עקב COVID-19. בית החזה 76, 396–398.