שגיאות תורשתיות ונרכשות של חסינות אינטרפרון מסוג I קובעות את הרגישות ל-COVID-19 ולתסמונת דלקתית רב-מערכתית בילדים

מאז תחילתה של מגיפת תסמונת הנשימה החריפה החריפה coronavirus 2 (SARS-CoV-2)/מחלת הקורונה 2019 COVID- 19), מאמצי רצף עולמיים הובילו בתחום של טעויות מולדות בחסינות, והיוו השראה במיוחד על ידי מחקרים קודמים על שפעת מסכנת חיים, גילו כי שגיאות מולדות ידועות וחדישות המשפיעות על חסינות אינטרפרון מסוג I עומדות בבסיס ה-COVID קריטי-19 בעד 5% מהמקרים. בנוסף, נוגדנים עצמיים מנטרלים כנגד אינטרפרונים מסוג I זוהו בעד 20% מהחולים עם COVID-19 קריטי, מעל גיל 80 ו-20% מהמקרים הקטלניים, עם שכיחות גבוהה יותר בגברים ובאנשים מעל 70 שנה. כמו כן, שגיאות מולדות הפוגעות בוויסות תגובות אינטרפרון מסוג I ופירוק RNA נמצאו כגורמים לתסמונת דלקתית רב-מערכתית בילדים, מצב היפר-דלקתי מסכן חיים המסכן אחרת זיהום ראשוני מסוג SARS-CoV-2 בילדים וצעירים מבוגרים. הבנה טובה יותר של המנגנונים האימונולוגיים הללו יכולה לסייע בתכנון טיפולים עבור COVID-19 חמור, תסמונת דלקתית רב-מערכתית בילדים, COVID ארוך ונוירו-COVID. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40.)

יתרונות תוסף cistanche-איך לחזק את המערכת החיסונית

מילות מפתח: COVID-19, SARS-CoV-2, תסמונת דלקתית רב מערכתית בילדים, אינטרפרון מסוג I

ב-2019 בדצמבר, נגיף הקורונה תסמונת נשימה חריפה חמורה coronavirus 2 (SARS-CoV-2) הופיע כפתוגן אנושי חדשני הגורם למחלת נגיף הקורונה 2019 (COVID-19), זיהום המאופיין על ידי דלקת ריאות ואי ספיקת נשימה חריפה בחלק ניכר מהמקרים (5%-15%).1-3 כמו וירוסים נשימתיים אחרים, SARS-CoV-2 חודר ומדביק תאי אפיתל נשימתיים, בעיקר על ידי נקשר לקולטן לאנזים 2 (ACE2) הממיר אנגיוטנסין, שם הוא משתכפל. לאחר מכן הוא יכול להתפשט לאיברים אחרים, בעיקר דרך שלב וירמי. זיהוי רכיבים ויראליים באמצעות קולטנים לזיהוי דפוסים (כולל קולטנים דמויי Toll [TLR], קולטנים דמויי גן I [RIG-I] הניתנים להשראת חומצה רטינואית וקולטנים דמויי נוקלאוטידים [NOD] דמויי קולטנים [NLR]) וחיישנים ציטוסוליים (כגון גואנוזין מונופוספט-AMP synthase מחזורי), מפעילים תגובה אנטי-ויראלית בתאי אפיתל נגועים וכן בלוקוציטים השולטים בתגובה החיסונית המולדת, כגון מקרופאגים, מונוציטים, תאים דנדריטים, נויטרופילים ותאי לימפה מולדים.4 ,5 אותות אינטרפרון מסוג I ו-III דרך קולטני האינטרפרון (IFNAR1/2 עבור אינטרפרון מסוג I ו-IFNLR1/IL10RB עבור אינטרפרון מסוג III) ומתמר אותות ומפעיל שעתוק (STAT) 1 ו-2, המשתלבים עם גורם מווסת אינטרפרון 9 (IRF9) כדי לגרום לביטוי של גנים מעוררי אינטרפרון האחראים להגנה אנטי-ויראלית. יש לכוונן היטב את תגובת האינטרפרון כדי ליצור איזון בין פינוי וירוסים ומניעת דלקת מוגזמת, שעלולה להחמיר עוד יותר על ידי ההפעלה הנגרמת על ידי הנגיף של הדלקת ולגרום לסערת ציטוקינים המתווכת על ידי מוות דלקתי של תאים.5 מההתחלה מהמגיפה, כ-0.5% עד 1% מהחולים מתו ו-2% עד 4% חוו מחלה קריטית ברחבי העולם.6,7 גורמי סיכון ל-COVID קריטי-19 הם הגיל (עם הכפלה של הסיכון כל 5 שנים של גיל), מין גבר ומחלות נלוות כגון השמנת יתר, סוכרת מסוג 2 ומחלת ריאות כרונית.7,8 עם זאת, ההשפעה של המחלות הנלוות במונחים של יחס הסיכויים מוגבלת לכל היותר ואינה מסבירה את השונות הבין-אישית הבולטת ב- חומרת המחלה בעקבות זיהום ב-SARS-CoV-2. בניסיון להסביר את השונות הזו, מספר קונסורציונים בינלאומיים חיפשו וריאנטים גנטיים אנושיים נדירים או נפוצים בקנה מידה גדול שיכולים לשנות את הסיכון לזיהום או לנגיף הקורונה החמור -19.9-14, בפרט, המאמץ הגנטי האנושי של ה-COVID (www.COVIDHGE.com) עשה תגליות מובילות כדי להסביר את ה-COVID הקריטי-19. כתוצאה מכך, הבנה טובה יותר של השחקנים המרכזיים בהגנה אנושית נגד SARS-CoV-2 הובילה למציאת גורמי סיכון אימונולוגיים אחרים, נרכשים. לבסוף, המחקר התרכז גם בסיבוכים תמוהים של נגיף הקורונה-19, כגון מחלה דלקתית רב-מערכתית בילדים (MIS-C), נגיף נגיף ארוכות ו''בהונות קוביות קוביות''. כאן, נסקור את הממצאים שגרמו להיווצרות גבס. אור על פגמים של חסינות מולדת הגורמים לרגישות ל-COVID-19 ו-MIS-C (מסוכמים בטבלאות IIII14-36 ובאיור 1). ההשלכה של ממצאים אלה על יישום טיפול ממוקד בחולים עם שגיאות מולדות בחסינות או הפנוקופים שלהם היא מעבר להיקף סקירה זו, ואנו מפנים את הקוראים לסקירה קודמת בנושא זה.37

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

פגמי אינטרפרון מונוגניים מסוג I ו-COVID חמור-19

המוקד הראשוני של המאמץ הגנטי האנושי של COVID התרכז בשגיאות מולדות של חסינות אינטרפרון מסוג I בחולים עם COVID-19 מסכן חיים.15,27,38,39 SARS-CoV-2 ושפעת הם שניהם נגיפי RNA המשפיעים על דרכי הנשימה וגורמים לדלקת ריאות מסכנת חיים. לפיכך, ההשערה הייתה שנטייה ל-COVID-19 קריטי ושפעת יכולה להיות אללית. Zhang וחב', לפיכך, ניתחו 3 לוקוסים גנטיים העומדים בבסיס הרגישות לשפעת (TLR3, IRF7 ו-IRF9) ו-10 לוקוסים קרובים נוספים המעורבים בתגובות אנטי-ויראליות (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR2, IFNAR1, IFNAR1, ו-NEMO) ב-659 מטופלים בכל הגילאים עם COVID-19 וקבוצת ביקורת של 534 אנשים עם COVID קל או אסימפטומטי-19.15 הם מצאו העשרה בגרסאות פתוגניות חד-אלליות וביאלליות ב-8 גנים (TLR3 , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 ו-IFNAR2) בחולים אך לא בקבוצת הביקורת. פגם של חסינות אינטרפרון מסוג I TLR3- ו-IRF7- הודגם בתאים עם מחסור מוחלט של IRF7 ו-IFNAR1, כמו גם תגובה תוך-תאית לקויה לזיהום ב-SARS-CoV-2 ב מבחנה ורמות נמוכות משמעותית של אינטרפרון מסוג I בסרום in vivo. 15 ממצאים אלו אוששו על ידי מספר דיווחים נוספים על מחסור אוטוזומלי רצסיבי של IRF7, IFNAR1, TBK1 ו-TYK2 בחולים עם דלקת ריאות קריטית של COVID, כולל בילדים.16,18-20,25 לאחר מכן, ההשערה כי העשרה של גרסאות מזיקות בכרומוזום X יכול להסביר את השיעור הגבוה יותר של גברים שנפגעו מ-COVID הקשה-19 נבדק על ידי שימוש בגישה לא משוחדת.21 זה הוביל לגילוי של מחסור רצסיבי ב-X מקושר TLR7 בכ-2% מהזכרים עם COVID קריטי. -19 דלקת ריאות, כולל ילדים.20-23 נראה שהחדירה של זיהום SARS-CoV-2 חמור גבוה, אך לא מלאה, עבור הפגמים הרצסיביים המתוארים ונמוכה יותר עבור פגמים דומיננטיים. מעניין לציין כי חולים עם מחסור אוטוזומלי רצסיבי IFNAR1 או IRF7 לא פיתחו בעבר מחלה קשה בעקבות מתן חיסון ויראלי חי, זיהום בנגיף שפעת או זיהומים ויראליים אחרים,40-45 כפי שתואר עבור מקרים קודמים של אנשים עם גרסאות ביאלליות פתוגניות ב הגנים האלה. תצפית זו ממחישה את הביטוי המשתנה של הפנוטיפ כמו גם את היתירות של תגובות אינטרפרון מסוג I להגנה אנושית מפני רוב הנגיפים. לבסוף, דווחו גם כמה מקרים של דלקת ריאות קריטית של SARS-CoV-2 בחולים עם גורם מיאלואידי דיפרנציאציה 88 (MyD88) או חוסר ב-IRAK4. ותפקיד של MyD88 בשליטה בשכפול ריאתי של SARS-CoV-1 בעכברים הוצג בעבר.48 כמו כן, פגיעה בייצור אינטרפרון מסוג I/III בעקבות זיהום SARS-CoV-2 הוצגה במבחנה בפלסמציטואיד תאים דנדריטים ממטופל עם מחסור ב-IRAK4.49 הרלוונטיות של חסינות בתיווך אינטרפרון בהקשר של COVID-19 אושרה גם על ידי ממצאים של מספר מחקרי אסוציאציה מבוססי אוכלוסייה גנום רחב. לדוגמה, ניתוח שנערך לאחרונה על בסיס גנים המבוסס על גנים נדירים אישר העשרה בגרסאות נדירות של אובדן תפקוד ב-TLR7, TYK2 ומספר חסינות אינטרפרון מסוג IRF7- ו-TLR3- loci50; בנוסף, מחקרים אחרים הקשורים לגנום הוכיחו קשר משמעותי של זיהום קריטי עם וריאנטים המעורבים באיתות אינטרפרון (IFNAR2, TYK2, CCR2 ו-IL10RB) וחישת RNA דו-גדילי ציטוזולי (dsRNA) (2'-5 גן '-oligoadenylate synthetase 1 [OAS1], OAS2 ו-OAS3).11,51 נמצאו השפעות משמעותיות אחרות עבור לוקוסים הקשורים לקבוצת הדם ובאזור 3p21.31 (אולי משפיע על ביטוי ACE2) לגבי רגישות לזיהום ב-SARS -CoV-2, ומספר לוקוסים הקשורים למחלת ריאות בנוגע לסיכון לזיהום חמור.10,11

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

פנוקופות אוטואימוניות של פגמי אינטרפרון מסוג I

פגמים מונוגניים של חסינות אנטי-ויראלית מסבירים רק חלק קטן מהחולים עם COVID-19 קריטי באוכלוסיה מתחת לגיל 60 (מוערך ב-1%-5%).52 ההשערה שנוכחות סרום- נטרול נוגדנים עצמיים נגד אינטרפרונים מסוג I יכול לחקות שגיאות מולדות אלו בשיעור גדול יותר של חולים שנפגעו קשות. מנגנון פנוקופיה זה מוכר היטב בתחום הליקויים החיסוניים. אכן, פנוקופים אוטואימוניים של רגישות מנדליאנית למחלות מיקובקטריאליות, מחלת פנאומוקוק פולשנית וקנדידה רירית עורית כרונית יוחסו לנטרול נוגדנים עצמיים כנגד הציטוקינים IFN-g, IL-6 ו-IL-17A/F, בהתאמה.53-57 נוכחותם של נוגדנים עצמיים נגד אינטרפרון מסוג I בחולים עם מגוון מצבים, מולדים ונרכשים, ידועה כבר כמה עשורים. אלה כוללים חולים עם רמות גבוהות של אינטרפרון מסוג I, כגון אלה המקבלים טיפול עם IFN-a או IFN-b עבור טרשת נפוצה או חולים עם SLE, חולים עם מחלות אוטואימוניות רחבות (כגון תיומה ומיאסטניה גרביס), וחולים עם מערכת החיסון. פגמים של סבילות מרכזית או היקפית (כגון תסמונת פוליאנדוקרינופתיה אוטואימונית 1, כשל חיסוני משולב עם אוטואימוניות כתוצאה ממוטציות ב-RAG1 או RAG2, ו-Immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome).58-64 הרלוונטיות האנטי-סוגי I interferon נוגדנים עצמיים לא היו ברורים במשך כמה עשורים, ולא דווח על קשר עם זיהומים ויראליים, למעט בחולה עם אבעבועות רוח ובחלק מהחולים עם מחסור ב-RAG1 או RAG2 ואבעבועות רוח חמורות.60,65,66 אכן, אם כי נוכחות אנטי-טיפוס נוגדני אינטרפרון עצמיים שימשו כקריטריון אבחון לתסמונת פוליאנדוקרינופתיה אוטואימונית 1 (APS-1) ותואר מתאם הפוך בין טיטר גבוה של נוגדנים אלו לבין סוכרת מסוג 1, מתאם קליני לרגישות מוגברת לזיהום היה חסר.67 בתחילת המגיפה, דוח מוקדם המחיש את המהלך הקריטי של דלקת ריאות COVID-19 בחולה איטלקי עם APS-1.68 Bastard וחב' בדקו אז את ההשערה שנוגדנים עצמיים נגד סוג I אינטרפרונים יכולים לעמוד בבסיס ה-COVID הקשה-19 ובהתחלה גילו שלפחות ל-10% מהחולים בכל הגילאים עם דלקת ריאות קריטית היו נוגדנים עצמיים מנטרלים כנגד IFN-a, IFN-v או שניהם וכי שיעור דלקת ריאות חמורה או קריטית עלה ל-86% בחולים עם APS-1 עם נוגדנים מנטרלים אלה.27,28 קבוצת המחקר אישרה גם שהדבר הביא לרמות נמוכות או בלתי ניתנות לזיהוי של IFN-a בסרום במהלך SARS CoV חריף-2 זיהום בכל החולים.27 באופן מדהים, 94% מהחולים הללו היו גברים, מה שעשוי לתרום לשכיחות הגבוהה יותר של COVID-19 חמור אצל גברים.27 הקשר בין נטרול נוגדנים עצמיים נגד אינטרפרונים מסוג I ו-COVID קריטי{{45 }} אושר על ידי מחקרים עצמאיים רבים.28,29,69-76 הוכח כי נוגדנים עצמיים מנטרלים כנגד IFN-a או IFN-v הם נדירים באוכלוסייה הכללית (הם נמצאים בפחות מ-1% מהנוגדנים בין בני 20 ו-70), שהשכיחות שלהם עולה עם הגיל (מגיעה ל-4% מהאנשים מעל גיל 70), ושהם נמצאים בכ-20% משני החולים עם COVID קריטי-19 שגילם מעל גיל 80 שנים ואנשים עם מקרים קטלניים בכל קבוצות הגיל.28,29,69-76 נוכחותם של נוגדנים עצמיים מנטרלים של אינטרפרון מסוג I מתאם עם סיכון מוגבר למוות ושיעור מוות מוגבר מזיהומים בחולים הנגועים ב-SARS-CoV -2, והסיכון הזה עולה עם הגיל.30 השפעה זו נראית הן באוכלוסיה הכללית של חולים עם COVID-19 והן בחולים עם APS-1, שהראו סיכון גבוה יותר באופן משמעותי מחלה קריטית וקטלנית מאשר חולים תואמים לגיל ללא המצב.28 יתרה מכך, בקבוצה של 48 חולים עם דלקת ריאות פורצת דרך של COVID{70}} לאחר 2 מנות של חיסון mRNA, ל-24% מהנבדקים היו נוגדנים עצמיים המנטרלים אינטרפרונים מסוג I .31 נוכחותם של נוגדנים עצמיים מנטרלים של אינטרפרון מסוג I עשויה להסביר את הזיהומים החמורים באופן לא טיפוסי אצל אנשים מחוסנים לפחות ברבע מהמקרים. מכיוון שנראה כי נוגדנים עצמיים אלו נמצאים בקורלציה עם זיהומים חמורים של וירוס הרפס (למשל, הרפס זוסטר עורי חמור, דלקת ריאות אבעבועות רוח, דלקת כלי דם של מערכת העצבים המרכזית של אבעבועות רוח וזיהום ציטומגלווירוס), מחלה הקשורה לחיסון קדחת צהובה מסכנת חיים, ודלקת ריאות קריטית של שפעת בכמעט 5 % מהחולים.71,76- 80 מעניין לציין שבמחקר שנערך לאחרונה על 609 חולים עם SLE, נמצאו נוגדנים עצמיים של אינטרפרון אנטי מסוג I ב-11.7% מהחולים ללא קשר לגיל או מין.71 רק ב-20 מתוך 71 הדגימות עם זאת, פעילות מנטרלת, וזה היה קשור באופן מובהק לפרקים של הרפס זוסטר עורי וזיהום ויראלי חמור, כולל עלייה בסיכון ל-COVID-19. באופן מדהים, מטופלים עם נוגדנים עצמיים המנטרלים מספר אינטרפרונים מסוג I שונים היו בעלי הסיכון הגבוה ביותר, וחולים אלו היו נשים באופן כמעט ייחודי.71 זה עולה בקנה אחד עם הנתונים שהוצגו על ידי Manry וחב', המראים כי ההשפעה של נטרול נוגדנים עצמיים כנגד אינטרפרונים מסוג I. על הסיכון היחסי למוות ושיעור התמותה מזיהומים חשובים יותר מאשר, למשל, גבריות.30

טבלה I. שגיאות מולדות של חסינות אינטרפרון מסוג I העומדות בבסיס הרגישות לדלקת ריאות חמורה של COVID

טבלה ב'. פנוקופים אוטואימוניים של פגמי אינטרפרון מסוג I העומדים בבסיס הרגישות לדלקת ריאות חמורה של COVID

טבלה ג'. שגיאות מולדות של חסינות העומדות בבסיס הרגישות ל-MIS-C

איור 1. שגיאות מולדות של חסינות אינטרפרון מסוג I (IFN) והפנוקופים שלהן הגורמות לרגישות ל-COVID-19. מומחשת ההפעלה של תגובות IFN מסוג I בתאי אפיתל נשימתיים ובתאים דנדריטים פלסמציטואידים בעקבות זיהום ב-SARS-CoV-2. חלקיקים ויראליים המעובדים באמצעות אנדוזומים מפעילים TLR3, TLR7 ו-TLR9. אותות TLR3 דרך UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1 ו-NEMO כדי לגרום ל-IRF3. IRF3 מופעל גם על ידי RIG-I ו-MDA5, המאותתים באמצעות איתות אנטי-ויראלי מיטוכונדריאלי (MAVS) בעקבות חישה תוך-תאית של חומצות גרעין ויראליות. אות TLR7 ו-TLR9 במקום זאת באמצעות MYD88 ו-IRAK4 כדי לגרום ל-IRF7. גם IRF7 וגם IRF3 הם גורמי שעתוק המניעים את הייצור של IFN מסוג I אשר בתורו נקשרים לקולטן שלהם ומאותתים דרך קומפלקס STAT1-STAT2-IRF9 כדי לגרום ל-IRF7 ולתעתוק של גנים מעוררי אינטרפרון , שיש להם פעילות אנטי-ויראלית רחבה. שגיאות מולדות מונוגניות של גנים המעורבים בתגובות אלו נמצאו בחולים עם COVID קריטי או קטלני-19 והן מסומנות באדום. פנוקופיה של שגיאות מולדות אלו מיוצגת על ידי נטרול נוגדנים עצמיים כנגד IFN מסוג I, שנמצא גם בחלק ניכר מהחולים עם COVID קשה-19. (נוצר עם BioRender.)

MIS-C

ילדים ומבוגרים צעירים נחסכים בעיקר מ-COVID קריטי-19. עם זאת, מספר חודשים לאחר תחילת המגיפה, MIS-C הופיע כסיבוך חמור המשפיע בדרך כלל על ילדים מספר שבועות לאחר זיהום קל או א-סימפטומטי ב-SARS-CoV-2 באזורים שבהם השכיחות של SARS- זיהום CoV-2 היה גבוה.81-84 MIS-C מראה שכיחות גבוהה יותר בזכרים ובפרטים ממוצא אפריקאי או היספני.85 למרות מאפיינים חופפים למחלת קוואסאקי, MIS-C מאובחן לעתים קרובות בילדים גדולים יותר ( בילדים בני 7.5-12 שנים עם MIS-C לעומת ילדים מתחת לגיל 5 עם מחלת קוואסאקי), ויש לו מהלך חמור יותר עם הפרעות בתפקוד רב איברים בלמעלה מ-70% מהחולים והלם ודלקת שריר הלב ב-50 % ו-90% מהחולים, בהתאמה.81-84 המצב ההיפר-דלקתי מאופיין ברמות גבוהות של ציטוקינים וציטופניה, הממלאים לעתים קרובות את הקריטריונים האבחוניים של לימפהיסטוציטוזיס המופגוציטי (HLH).81-84 כמו במקרה של דלקת ריאות קריטית של COVID-19, ההשערה הייתה שפגמים חיסוניים ספציפיים עלולים לגרום ל-MIS-C. מחקרים מוקדמים דיווחו על מטופלים עם תסמונות חוסר ויסות של מערכת החיסון ומחלה גרנולומטית כרונית (CGD) שחווים דלקת קיצונית במהלך זיהום SARS-CoV-2 מסווג כ-HLH או MIS-C.14,86 לאחר מכן, גישת רצף ממוקד פרוספקטיבי חשפו שגיאות מולדות של מדכא של איתות ציטוקינים 1 (SOCS1; n 5 2), מעכב X-linked של אפופטוזיס (XIAP; n 5 1), וציטוכרום B-245 שרשרת b (CYBB ; n 5 1) בקבוצה של ילדים עם MIS-C.34,35 SOCS1 הוא מווסת שלילי של תגובות אינטרפרון מסוג I ו-II הקושר את Janus kinase 1 ו-2, מה שמפריע להפעלה של STAT1 ו-STAT2 במורד הזרם של קולטני אינטרפרון. אי-ספיקה של SOCS1 תוארה בנבדקים עם אוטואימוניות משפחתית מוקדמת המונעת על ידי אינטרפרון ולימפופרוליפרציה.87 מוטציות חמיזיגוטיות אובדן תפקוד ב-XIAP גורמות לחוסר ויסות חיסוני המאופיינת ב-HLH, מחלת מעי דלקתית ודלקת.88 לבסוף, CGD הוא נויטרופיל. הפרעה הנגרמת על ידי פגיעה ב-1 מיחידות המשנה של קומפלקס אוקסידאז של nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), הכולל את התוצר של CYBB. חולים עם CGD נוטים לזיהומים פיוגניים ופטרייתיים פולשניים ולדלקות גרנולומטיות. פגמים ב-NADPH אוקסידאז נוטים גם ל-HLH המופעל על ידי זיהום וכן לביטויים אוטואימוניים ואוטו-דלקתיים שאינם זיהומיים אחרים, ככל הנראה עקב זרימה ניכרת של נויטרופילים, שלמרות שנפגעו בתפקוד החמצוני, עדיין יכולים לעורר תגובה דלקתית חזקה.89,90 Chou וחב' הראו חתימה דלקתית מוגברת בילדים אלה, המונעת בעיקר על ידי אינטרפרון מסוג I ו-II ותגובות גורם גרעיני-kB–IL-6.34 ממצאים ראשוניים אלה מצביעים על נטייה ל-MIS-C בילדים עם שגיאות מולדות של חוסר ויסות חיסוני, במיוחד המשפיע על מווסתים של תגובות אינטרפרון. המשמעות של מקרי מקרה אלה תצטרך להיות מאומתת בקבוצות גדולות יותר של חולים. גישת רצף גנום שלם/אקסום שלם שימשה על ידי המאמץ הגנטי האנושי של COVID כדי לסנן קבוצה גדולה של 558 ילדים (בני 0-19 שנים) עם MIS-C. על ידי סינון אחר גרסאות הומוזיגוטיות או חמיזיגוטיות נדירות (תדירות אללים<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93

תוסף תוסף cistanche-הגברת חסינות

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

דִיוּן

להופעתו של SARS-CoV-2 בדצמבר 2019 ובתחילת 2020 הייתה השפעה הרסנית ברחבי העולם. עם זאת, זה גם סיפק את ההזדמנות הנדירה לחקור פתוגן חדש באוכלוסייה תמימה לחלוטין. כצפוי מהידע שלנו על הגנטיקה האנושית של שפעת קריטית, אינטרפרונים מסוג I הם מרכזיים בהגנה האימונולוגית האנושית מפני COVID-19. תגובת אינטרפרון מסוג I פגומה בשלבים הראשונים של הזיהום הנגיפי תואמת למחלה חמורה יותר ולווירמיה מתמשכת המניעה היפר-דלקת ומעורבות רב איברים בשלב מאוחר יותר.94 הוצע מודל פתופיזיולוגי של 2-שלבים; על פי מודל זה, זיהום ויראלי בלתי מבוקר עקב תגובת אינטרפרון פגומה מסוג I במספר שגיאות מולדות של חסינות אינטרפרון מלווה בהיפראקטיבציה וגיוס של לויקוציטים, מה שמוביל בסופו של דבר לדלקת מוגזמת.36,38,86,95 ,96 מחקרים שחקרו את הגורמים הגנטיים והאימונולוגיים של נגיף הקורונה הקריטי-19 אישרו את התפקיד המכריע של חסינות אינטרפרון מסוג I על ידי חשיפת שגיאות מולדות של חסינות אינטרפרון מסוג I ותופעות אוטואימוניות שלהם העומדות בבסיס הקורונה קריטית או קטלנית-19 (טבלאות I ו-II), כמו גם פולימורפיזמים נפוצים המקנים סיכון גבוה יותר לזיהום חמור. חלק מהפגמים הללו הוכחו בעבר כבסיס לדלקת ריאות קריטית של שפעת (TLR3 ו-IRF7) או זיהומים ויראליים חמורים אחרים (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 ו-TRIF), בעוד שפגמים של TLR7 התגלו כגורם חדש של דלקת ריאות רצסיבית חמורה ב-x-linked COVID-19.15,16,18-21,25 דוגמאות אלו מדגישות את היתירות של רוב המתווכים הללו של חסינות אינטרפרון מסוג I, כמו אובדן תפקוד פתוגני גרסאות מעניקות רגישות לספקטרום צר מאוד של וירוסים. לפיכך, נראה כי TLR7 מיותר בהגנה אנושית מפני שפעת אך הכרחי להגנה מפני COVID-19. באופן דומה, נוגדנים עצמיים מנטרלים כנגד אינטרפרון מסוג I אחראים לעד 20% ממקרי ה-COVID-19 הקריטיים והקטלניים ונמצאו רק ב-5% מהחולים עם דלקת ריאות קריטית של שפעת. 28,29,79 פגמים בתאי T בדרך כלל נטייה לזיהום חמור עם מגוון רחב של וירוסים ופתוגנים אופורטוניסטיים, ולכן צפויה תחלואה ותמותה מוגברת בחולים עם פגמים חיסוניים משולבים. זה מאושש על ידי הממצא של שיעור תמותה גבוה ביותר בילדים עם כשל חיסוני משולב חמור לפני ההשתלה, בעוד שההישרדות הייתה 100% בילדים שנדבקו ב-SARS-CoV-2 לאחר הליכים מרפאים.14,{{45} } מעט מאוד מקרים חמורים או קטלניים דווחו בחולים עם ליקויים חיסוניים משולבים מלבד כשל חיסוני משולב חמור, מה שמצביע אולי על תפקיד עדין של חסינות תאי T בניקוי SARS-CoV-2 בהשוואה לתרומה החזקה של אינטרפרון מסוג I תגובות.39 מצד שני, נראה כי המנגנון הפתופיזיולוגי העומד בבסיס MIS-C הוא תהליך דלקתי מוגבר שבו האינטרפרונים מסוג I ו-II, IL-6 ו-RIG-I-MDA5-MAVS המסלולים ממלאים תפקיד מרכזי והמונוציטים הם המניעים העיקריים של דלקת, כפי שאושר על ידי דיווחים על מספר שגיאות מולדות של חוסר ויסות חיסוני (פגמים של SOCS1, XIAP ו-CYBB) ופירוק RNA (פגמים של OAS1, OAS2 ו-RNASEL) ב ילדים עם MIS-C.34-36 על בסיס ממצאים אלה, הוצעו ניסיונות לגבש אסטרטגיה טיפולית המבוססת על מווסת תגובת האינטרפרון.37 איזון עדין מאוד בין ההפעלה הראשונית של תגובות אנטי-ויראליות ודלקתיות לבקרה. נראה כי יש צורך בהתפשטות הנגיף ובהמשך כוונון מטה של ​​הדלקת כדי למנוע נזק לאיברים. המחקר המעמיק של חולים עם COVID-19 קריטי במונחים של גורמים גנטיים ואימונולוגיים הרחיב ללא ספק את המודעות לתיאוריה הגנטית (והאימונולוגית) של מחלות זיהומיות מעבר לתחום האימונולוגיה הקלינית, והגיע לרופאי טיפול נמרץ מעבר. שגיאות מולדות חדשות תוארו וימשיכו להיות מתוארות בהקשר של COVID-19 קריטי, מה שמקדם את הידע וההבנה שלנו באימונולוגיה אנושית. יתרה מכך, מחקר מתמשך יסייע בהבנת ביטויים אחרים של COVID-19, כולל COVID-COVID ונוירו-COVID, אשר בתורם ישפוך אור על הביטויים הפוסט-זיהומיים שזוהו בזיהומים אחרים וההשלכות הסיסטמיות והנוירולוגיות שלהם.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

הפניות

1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. דינמיקת העברה מוקדמת בווהאן, סין, של דלקת ריאות נגועה בקורונה. N Engl J Med 2020;382:1199-207.

2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. נגיף קורונה חדש מחולי דלקת ריאות בסין, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.

3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. מאפייני בסיס ותוצאות של 1591 חולים שנדבקו ב-SARS CoV-2 שאושפזו למחלקות נמרץ של אזור לומברדיה. אִיטַלִיָה. JAMA 2020;323: 1574-81.

4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, et al. לקחים שנלמדו מהמחקר של טעויות מולדות אנושיות של חסינות מולדת. J Allergy Clin Immunol 2019;143:507-27.

5. Diamond MS, Kanneganti TD. חסינות מולדת: קו ההגנה הראשון נגד SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23:165-76.

6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, et al. הערכות של חומרת מחלת הקורונה 2019: ניתוח מבוסס מודלים. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.

7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A, et al. עדכון קליני על COVID-19 לרופא החירום: הצגה והערכה. Am J Emerg Med 2022;54:46-57.

8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, et al. תמותה ספציפית לגיל ודפוסי חסינות של SARS-CoV-2. Nature 2021;590:140-5.

9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA, et al. מאמץ גלובלי להגדיר את הגנטיקה האנושית של חסינות מגן מפני זיהום SARS-CoV-2. Cell 2020;181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A, et al. מיפוי הארכיטקטורה הגנטית האנושית של COVID-19. Nature 2021;600:472-7.

11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, et al. מנגנונים גנטיים של מחלות קשות ב-COVID-19. Nature 2021;591:92-8.

12. Severe Covid-19 GWAS Group, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M, et al. מחקר קשר רחב היקף של COVID-19 חמור עם אי ספיקת נשימה. N Engl J Med 2020;383:1522-34.

13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D, et al. ניתוח חוצה מוצא חושף קשרים גנטיים ולא גנטיים עם הרגישות והחומרה של COVID-19. Nat Genet 2021;53:801-8.

14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. מחלת וירוס הקורונה 2019 בחולים עם טעויות מולדות של חסינות: מחקר בינלאומי. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.

15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J, et al. שגיאות מולדות של חסינות IFN מסוג I בחולים עם COVID מסכן חיים-19. מדע 2020;370:eabd4570.

16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P, et al. זיהומים ויראליים בדרכי הנשימה בבני אדם בריאים אחרת עם מחסור תורשתי IRF7. J Exp Med 2022;219:e20220202.

17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S, et al. שפעת מסכנת חיים ופגיעה בהגברת אינטרפרון במחסור ב-IRF7 בבני אדם. Science 2015;348:448-53.

18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L, et al. מחסור תורשתי ב-IFNAR1 אצל ילד עם דלקת ריאות קריטית של COVID-19 וגם תסמונת דלקתית רב-מערכתית. J Clin Immunol 2022;42:471-83.

19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. מקרה של מחסור אוטוזומלי רצסיבי של אינטרפרון-אלפא/ביתא קולטן אלפא שרשרת (IFNAR1) עם COVID-19 חמור. J Clin Immunol 2022;42:19-24.

20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T, et al. שגיאות מולדות רצסיביות של חסינות IFN מסוג I בילדים עם דלקת ריאות COVID-19. J Exp Med 2022;219:e20220131.

21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M, et al. מחסור ב-X-linked רצסיבי TLR7 ב-1% מהגברים מתחת לגיל 60 עם COVID מסכן חיים-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.

22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et al. בדיקה גנטית לאיתור גרסאות TLR7 בגברים צעירים ובריאים בעבר עם נגיף הקורונה (COVID) חמור-19. פרונט אימונול 2021;12:719115.

23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. נוכחות של וריאנטים גנטיים בקרב גברים צעירים הסובלים מ-COVID-19. JAMA 2020;324:663.

24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P, et al. דלקת ריאות של שפעת חמורה בילדים עם מחסור תורשתי ב-TLR3. J Exp Med 2019; 216:2038-56.

25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C, et al. מוטציות TBK1 ו-TNFRSF13B ומחלה אוטו-דלקתית בילד עם COVID קטלני-19. NPJ Genom Med 2021;6:55.

26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. חומרת מחלה משתנה בחולים עם מחסור ב-MyD88 הנגועים בקורונה SARS-CoV-2 [תקציר הפגישה]. Pediatrics 2021;147:453-4.

27. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. נוגדנים עצמיים נגד IFNs מסוג I בחולים עם COVID מסכן חיים-19. מדע 2020;370:eabd4585.

28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. נוגדנים עצמיים קיימים ל-IFN מסוג I עומדים בבסיס דלקת ריאות קריטית של COVID-19 בחולים עם APS-1. J Exp Med 2021;218:e20210554.

29. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. נוגדנים עצמיים המנטרלים IFNs מסוג I נמצאים ב-4% מהאנשים הלא נגועים מעל גיל 70 ומהווים;20% ממקרי המוות מ-COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.

30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, et al. הסיכון למוות מ-COVID-19 גדול בהרבה ותלוי גיל עם נוגדנים עצמיים מסוג IFN מסוג I. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.

31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A, et al. חיסון פורצת דרך דלקת ריאות היפוקסמית COVID-19 בחולים עם IFNs מסוג I של נטרול אוטומטי של Abs. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.

32. Zhang Q, Bastard P. COVID Human Genetic Effort, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA, et al. גורמים גנטיים ואימונולוגיים אנושיים לדלקת ריאות קריטית של COVID-19. Nature 2022;603:587-98.

33. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. נוגדנים עצמיים המנטרלים IFNs מסוג I נמצאים ב-4% מהאנשים הלא נגועים מעל גיל 70 ומהווים;20% ממקרי המוות מ-COVID-19. Sci Immunol 2021;6(62):.

34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, et al. מנגנונים העומדים בבסיס הרגישות הגנטית לתסמונת דלקתית רב מערכתית בילדים (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.

35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K, et al. חוסר ויסות חיסוני ותסמונת דלקתית רב מערכתית בילדים (MIS-C) אצל אנשים עם אי-ספיקה של SOCS1. J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.

36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M, et al. שגיאות מולדות של OAS-RNase L בתסמונת דלקתית רב-מערכתית הקשורה ל-SARS-CoV-2- בילדים. מדע 2022;0:eabo3627.

37. Vinh DC, Abel L, Bastard P, Cheng MP, Condino-Neto A, Gregersen PK, et al. רתימת חסינות אינטרפרון מסוג I נגד SARS-CoV-2 עם מתן מוקדם של IFN-b. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.

38. Zhang Q, Bastard P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A, et al. COVID מסכן חיים-19: אינטרפרונים פגומים משחררים דלקת מוגזמת. Med (NY) 2020;1:14-20.

39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Coronavirus disease 2019 בחולים עם טעויות מולדות בחסינות: לקחים. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.

40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E, et al. מחסור תורשתי ב-IFNAR1 בחולים בריאים אחרת עם תגובות שליליות לחצבת ולחיסונים חיים נגד קדחת צהובה. J Exp Med 2019;216:2057-70.

41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klimova Z, Kanderova V, Fejtkova M, et al. מקרה חדש של חוסר אינטרפרון-אלפא/בטא הומוזיגוטי שרשרת אלפא (IFNAR1) עם לימפהיסטוציטוזה המופגוציטית. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.

42. Bastard P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O, et al. הרפס סימפלקס אנצפליטיס בחולה עם צורה ייחודית של חסר IFNAR1 תורשתי. J Clin Invest 2021;131:e139980.

43. Bastard P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, Best E, Chen J, et al. אלל IFNAR1 עם אובדן תפקוד בפולינזיה עומד בבסיס מחלות ויראליות קשות בהומוזיגוטים. J Exp Med 2022;219:e20220028.

44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC, et al. מחסור ב-IFNAR2 אנושי: שיעורים לחסינות אנטי-ויראלית. Sci Transl Med 2015;7:307ra154.

45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML, et al. מחלה ויראלית מסכנת חיים בצורה חדשה של מחסור אוטוזומלי רצסיבי ב-IFNAR2 באזור הארקטי. J Exp Med 2022;219:e20212427.

46. ​​Bucciol G, Moens L, Corvelyn A, Dreesman A, Meyts I. רומן הקשור למחסור ב-MyD88. J Clin Immunol 2022;1-4.

47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martınez, et al. בני אדם עם חסרי MyD88 ו-IRAK-4 תורשתי נוטים לדלקת ריאות היפוקסמית של COVID-19. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.

48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS, et al. MyD88 נדרש להגנה מפני זיהום קטלני עם SARS-CoV מותאם לעכבר. PLOS Pathog 2008;4:e1000240.

49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY, et al. SARS CoV-2 משרה גיוון תאי טרום-דנדריטי פלזמה-ציטואידיים באמצעות UNC93B ו-IRAK4 SARS-CoV-2 ותאים טרום-דנדריטים פלזמה-ציטואידים. J Exp Med 2021; 218:e20201387.

50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y, et al. גרסאות נדירות של אובדן תפקוד חזוי של גנים חסינות מסוג I IFN קשורים ל-COVID מסכן חיים-19 2022;2022.10.22.22281221.

51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al. רצף גנום שלם חושף גורמי מארח העומדים בבסיס ה-COVID הקריטי-19. Nature 2022;607:97-103.

52. Casanova JL, Abel L. מהפרעות נדירות של חסינות ועד גורמים שכיחים של זיהום: בעקבות החוט המכניסטי. תא 2022;185:3086-103.

53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, et al. נוגדנים עצמיים לאינטרפרון-g בחולה עם רגישות סלקטיבית לזיהום מיקובקטריאלי ואוטואימוניות ספציפיות לאיברים. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.

54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L, et al. צלוליטיס סטפילוקוקלי חוזר ומורסות תת עוריות אצל ילד עם נוגדנים עצמיים נגד IL-6. J Immunol 2008;180:647-54.

55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV, et al. קנדידיזיס רירי עורי כרוני בחולי APECED או thymoma מתאם עם אוטואימוניות לציטוקינים הקשורים ל-Th17-. J Exp Med 2010;207: 299-308.

56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. נוגדנים עצמיים נגד ציטוקינים: פנוקופיות של ליקויים חיסוניים ראשוניים? Hum Genet 2020;139:783-94.

57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C, et al. נוגדנים עצמיים נגד IL-17A, IL-17F, ו-IL-22 בחולים עם קנדידה רירית עורית כרונית ותסמונת פוליאנדוקרינית אוטואימונית מסוג I. J Exp Med 2010;207:291-7 .

58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. Interferonneutralizing נוגדנים בחולה שטופל באינטרפרון פיברובלסט אנושי. Nature 1981;289:496-7.

59. Panem S, Check IJ, Henriksen D, Vilcek J. נוגדנים לאלפא-אינטרפרון בחולה עם זאבת אריתמטית מערכתית. J Immunol 1982;129:1-3.

60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M, et al. נוגדנים רחבי טווח נגד אנטיגנים עצמיים וציטוקינים בחסר RAG. J Clin Invest 2015;125:4135-48.

61. Levin M. Anti-interferon auto-antibodies in autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1. PLOS Med 2006 giu;3:e292.

62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, et al. המטרות האוטואימוניות ב-IPEX נשלטות על ידי חלבוני אפיתל במעיים. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.

63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G, et al. ייצור ספונטני של נוגדנים עצמיים נגד IFN-a ואנטי-IL-12 על ידי תאי תיומה מחולי מיאסטניה גרביס מרמז על אוטואימוניזציה בגידול. Int Immunol 2003;15:903-13.

64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et al. נטרול נוגדנים עצמיים נגד ציטוקינים נגד אינטרפרון-a בחוסר ויסות חיסוני פוליאנדוקרינופתיה אנטרופתיה X-linked. פרונט אימונול 2018;9:544.

65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. מאפיינים של נוגדנים עצמיים לאינטרפרון אנושי בחולה עם מחלת אבעבועות רוח. J Infect Dis 1984;150:707-13.

66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. חולה עם נוגדנים במחזור ל-a-interferon. Lancet 1981;318:1227-8.

67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et al. חולים עם מחסור ב-AIRE מכילים נוגדנים עצמיים ייחודיים בעלי זיקה גבוהה לשיפור מחלות. תא 2016;166:582-95.

68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E, et al. דיווח מקרה של דלקת ריאות COVID-19 של תסמונת פוליאנדוקרינית אוטואימונית מסוג 1 בלומברדיה, איטליה: מכתב לעורך. J Endocrinol Invest 2020;43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. נוגדנים עצמיים של אינטרפרון מסוג I קשורים לשינויים חיסוניים מערכתיים בחולים עם COVID-19. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.

70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S, et al. נוכחות מוגברת של נוגדנים נגד אינטרפרונים מסוג I ורטרו-וירוס אנדוגני אנושי w בחולי COVID-19 ביחידה לטיפול נמרץ. Microbiol Spectr 2022;10, ה01280-22.

71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R, et al. פעילות מחלה נמוכה יותר אך סיכון גבוה יותר ל-COVID-19 חמור והרפס זוסטר בחולים עם לופוס אריתמטוזוס מערכתית עם נוגדנים עצמיים קיימים המנטרלים IFN-a. Ann Rheum Dis 2022;81:1695-703.

72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, et al. נוגדנים מנטרלים של AntiIFN-a/-v מחולי COVID-19 מתואמים עם הורדת הוויסות של תגובת IFN וסמנים ביולוגיים מעבדתיים של חומרת המחלה. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.

73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D, et al. זיהוי מוקדם ומהיר של חולי COVID-19 עם נוגדנים אוטומטיים של אינטרפרון מסוג I מנטרלים. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.

74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, et al. נטרול נוגדנים עצמיים של אינטרפרון מסוג I בחולים יפנים עם נגיף קורונה חמור-19. J Clin Immunol 2022;1-11.

75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, et al. נוגדנים עצמיים המנטרלים אינטרפרונים מסוג I ב-20% ממקרי המוות מ-COVID-19 בבית חולים צרפתי. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, et al. חולי COVID-19 חולים קשות עם נוגדנים עצמיים מנטרלים כנגד אינטרפרונים מסוג I הם בעלי סיכון מוגבר למחלת הרפסווירוס. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.

77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS, et al. ליקויים חיסוניים ראשוניים ונרכשים הקשורים לזיהומים חמורים של וירוס אבעבועות רוח. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.

78. Hetem€aki I, Laakso S, V€alimaa H, Kleino I, Kek€al€ainen E, M€akitie O, et al. לחולים עם תסמונת פוליאנדוקרינית אוטואימונית מסוג 1 יש רגישות מוגברת לזיהומים חמורים בנגיף הרפס. Clin Immunol 2021;231:108851.

79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, et al. נוגדנים עצמיים נגד IFNs מסוג I בחולים עם דלקת ריאות קריטית של שפעת. J Exp Med 2022;219:e20220514.

80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J, et al. נוגדנים אוטומטיים ל-IFNs מסוג I יכולים לעמוד בבסיס תגובות שליליות לחיסון חי מוחלש לקדחת צהובה. J Exp Med 2021;218:e20202486.

81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. התפרצות של מחלה קשה דמוית קוואסאקי במוקד האיטלקי של מגיפת ה-SARS CoV-2: מחקר עוקבה תצפיתי. Lancet 2020;395:1771-8.

82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, et al. מאפיינים ייחודיים של מחלת קוואסאקי בעקבות זיהום ב-SARS-CoV-2: מחקר מבוקר בפריז, צרפת. J Clin Immunol 2021;41:526-35.

83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL, et al. MIS-C הקשור ל-SARS-CoV-2-: מפתח לגורמים הויראליים והגנטיים למחלת קוואסאקי? J Exp Med 2021;218:e20210446.

84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. מיפוי דלקת מערכתית ותגובות נוגדנים בתסמונת דלקתית רב מערכתית בילדים (MIS-C). Cell 2020;183:982-95.e14.

85. פלדשטיין LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et al. תסמונת דלקתית רב מערכתית בילדים ובני נוער בארה"ב. N Engl J Med 2020;383:334-46.

86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, et al. תגובת מארח לא מאוזנת ל-SARS-CoV-2 מניעה את התפתחות הקורונה-19. Cell 2020;181:1036-45.e9.

87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, et al. התפרצות אוטואימונית מוקדמת הקשורה לאי-ספיקה של SOCS1. Nat Commun 2020;11:5341.

88. Mudde ACA, Booth C, Marsh RA. אבולוציה של ההבנה שלנו לגבי מחסור ב-XIAP. חזית ילדים 2021;9:660520.

89. Squire JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L, et al. דיווח מקרה: לימפהיסטיוציטוזיס המופגוציטי שניוני עם זיהום מפושט במחלה גרנולומטית כרונית - גורם תמותה רציני. פרונט אימונול 2020;11:581475.

90. Sch€appi MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. דלקת יתר במחלה גרנולומטית כרונית ותפקיד אנטי דלקתי של הפגוציט NADPH אוקסידאז. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.

91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Singer A, Levine C, et al. וריאנטים של גן לימפהיסטוציטוזיס המופגוציטי בתסמונת דלקתית רב מערכתית בילדים. ביולוגיה 2022;11:417.

92. Abuhammor W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hamouri GF, El Naofal M, et al. מאפיינים גנטיים וקליניים של חולים במזרח התיכון עם תסמונת דלקתית רב מערכתית בילדים. JAMA Netw Open 2022;5: e2214985.

93. Santos-Rebouc¸as CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, et al. רגישות גנטית מארח העומדת בבסיס SARSCoV-2-תסמונת דלקתית רב-מערכתית בקרב ילדים ברזילאים. מול מד 2022;28:153.

94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. פגיעה בפעילות אינטרפרון מסוג I ותגובות דלקתיות בחולי COVID-19 חמורים. Science 2020;369:718-24.

95. Casanova JL, Abel L. מנגנונים של דלקת ומחלה ויראלית בבני אדם. Science 2021;374:1080-6.

96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Severe COVID-19: מה למדנו עם האימונופתוגנזה? עו"ד Rheumatol 2020; 60:50.

97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zerme~no D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E, et al. COVID-19 בהקשר של טעויות מולדות של חסינות: סדרת מקרים של 31 חולים ממקסיקו. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.

98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonc¸a LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C, et al. התוצאה של זיהום SARS-CoV-2 ב-121 חולים עם שגיאות מולדות של חסינות: מחקר חתך. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.

99. מרקוס נ, פריזינסקי ס, חגין ד, עובדיה א, חנה ס, פרקש מ, ועוד. השפעה קלינית מינורית של מגיפת COVID-19 על חולים עם כשל חיסוני ראשוני בישראל. פרונט אימונול 2021;11:614086.

100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, M€uller L, Kunstein A, et al. דיווח מקרה: פלזמה הבראה משיגה פינוי ויראלי SARS-CoV-2 בחולה עם שכפול ויראלי גבוה מתמשך לאורך 8 שבועות עקב מחסור חיסוני משולב חמור (SCID) וכשל בשתל. פרונט אימונול 2021;12: 645989.