שינה רגילה ותפקוד כליות במחלת כליות כרונית

איש קשר: emily.li@wecistanche.com

שינה רגילה ותפקוד כליות במחלת כליות כרונית: מחקר העוקבה של אי ספיקת כליות כרונית

קריסטנל. KNUTSON¹et al

מילות מפתחמקצבים צירקדיים, נפרולוגיה, פרוטאינוריה,שֶׁל הַכְּלָיוֹת

סיכום

עדויות פיזיולוגיות מצביעות על כך ששינה מווסתתתפקוד כליות. המטרה שלנו הייתה לבחון את הקשר בין החתךתפקוד כליותואומדן באופן אובייקטיבי את משך השינה הרגיל, האיכות והתזמון בקבוצה של חולים עם מחלת כליות כרונית קלה עד בינונית. מחקר זה כלל שני מרכזים קליניים בארה"באי ספיקת כליות כרוניתמחקר עוקבה (CRIC), כולל 432 משתתפים במחקר שינה נלווה CRIC. משך השינה הרגיל, האיכות והתזמון נמדדו באמצעות אקטיגרפיה של פרק כף היד במשך 5-7 ימים. שאלוני שינה מאומתים העריכו איכות שינה סובייקטיבית, ישנוניות בשעות היום והסיכון לדום נשימה בשינה.תפקוד כליותהוערך עם קצב הסינון הגלומרולרי המשוער באמצעותמחלת כליות כרוניתאפידמיולוגיה משוואת שיתוף פעולה, והיחס בין חלבון לקריאטינין בשתן. קצב סינון גלומרולרי משוער נמוך יותר היה קשור למשך שינה קצר יותר (1.1 מ"ל דקות -1 1.73 מ"ל-2 לשעה פחות שינה, P=0.03), שינה רבה יותר פיצול (2.6 מ"ל דקות-1 1.73 מ'-2 לכל פיצול גבוה יותר ב-10 אחוז, P < 0.001)="" ותזמון="" מאוחר="" יותר="" של="" שינה="" (0.9="" מ"ל="" דקות{{="" 17}}.73="" מ'-2="" לשעה="" מאוחר="" יותר,="" p="0.05)." יחס="" גבוה="" יותר="" של="" חלבון="" לקריאטינין="" היה="" קשור="" גם="" לפיצול="" שינה="" גדול="" יותר="" (בערך="" 28="" אחוז="" גבוה="" יותר="" לכל="" פיצול="" גבוה="" ב-10="" אחוז,="" p="">< 0.001).="" איכות="" שינה="" סובייקטיבית,="" ישנוניות="" ונחירות="" מתמשכות="" לא="" היו="" קשורים="" לקצב="" הסינון="" הגלומרולרי="" המשוער="" או="" ליחס="" חלבון="" לקריאטינין.="" לפיכך,="" איכות="" שינה="" אובייקטיבית="" גרועה="" יותר="" נקשרה="" עם="" קצב="" סינון="" גלומרולרי="" מוערך="" נמוך="" יותר="" ויחס="" חלבון="" לקריאטינין="" גבוה="" יותר.="" משך="" שינה="" קצר="" יותר="" ותזמון="" שינה="" מאוחר="" יותר="" היו="" קשורים="" גם="" לשיעור="" מוערך="" נמוך="" יותר="" של="" סינון="" גלומרולרי.="" רופאים="" המטפלים="" בחולים="">מחלת כליות כרוניתצריך לשקול לברר לגבי שינה ואולי לשלוח להערכת שינה קלינית. יש צורך בניסויים אורכיים והתערבותיים כדי להבין את הכיוון הסיבתי.

מחלת כליות כרונית של סיסטן

מבוא

למעלה מ-20 מיליון מבוגרים (כ-10 אחוזים מאוכלוסיית ארה"ב הבוגרת) סובלים ממחלה כרוניתמחלת כליות(CKD; Coresh et al., 2007; Eckardt et al., 2013). לקויתפקוד כליותקשור לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם ותמותה מותאמת גיל וכן, כמותפקוד כליותמחמיר, סיכונים אלו גדלים (Eckardt et al., 2013; Gansevoort et al., 2013). לפיכך, זיהוי גורמי סיכון חדשים הניתנים לשינוי הקשורים להתקדמות של CKD יגדיל את הבנתנו את הפתופיזיולוגיה של CKD וייתכן שיוביל לטיפולים חדשים למניעת או לעיכוב השלב הסופימחלת כליות(ESRD) ולהפחית את הנטל הבריאותי הקשור ל-CKD.

גורם סיכון חדשני אחד עשוי להיות שינה לא מספקת, כולל שינה לא מספקת, איכות שינה ירודה ותזמון שינה מאוחר יותר. בתנאים רגילים, השינה מווסתת באופן עמוק את ההורמונים העיקריים המעורבים בשליטה עלתפקוד כליות, במיוחד אלה של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, המציגות שינויים יומיומיים גדולים התלויים בשינה (Brandenberger et al., 1994; Charloux et al., 1999; Hurwitz et al., 2004; Turek et al., 2012 ). שינה תקינה מדכאת הפרשת נתרן בשתן (Rubin et al.,1978), וחוסר שינה מוחלט מפחית את העליות הליליות הרגילות בפעילות רנין בפלזמה (PRA) ובאלדוסטרון (Charloux et al., 2001). איכות השינה, ללא תלות במשך השינה, עשויה גם למלא תפקיד חשוב בתפקוד כליותמכיוון שבמהלך שינה רגילה, מחזור תנועת העיניים המהירה (REM)–non(N)REM מניע תנודה אולטרה-דיאנית חזקה של PRA ואלדוסטרון (Brandenberger et al., 1988, 1994). מחקרים ניסיוניים שתמרנו את השינה או את המערכת הצירקדית צפו שינויים משמעותיים במספר מערכות פיזיולוגיות שעלולים להשפיע עלתפקוד כליות, כולל פעילות מוגברת של מערכת העצבים הסימפתטית (Buxton et al., 2010; Spiegel et al., 1999, 2004; Stamatakis and Punjabi, 2010; Tasali et al., 2008), שינויים בפרופילי הגדילה 24-h הורמון וקורטיזול (Buxton et al., 2010; Spiegel et al., 1999, 2000), עלייה בלחץ הדם (Sayk et al., 2010; Scheer et al., 2009; Tochikubo et al., 1996) ופגיעה ברמת הגלוקוז. סובלנות (Buxton et al., 2010; Leproult et al., 2014; Nedeltcheva et al., 2009; Scheer et al., 2009; Spiegel et al., 1999; Stamatakis and Punjabi, 2010; Tasali et al., 2008). . בהתחשב בקשרים מבוססים אלה בין שינה, יישור יממה ומספר מערכות פיזיולוגיות שמשפיעותתפקוד כליות,ייתכן שדפוסי שינה רגילים יכולים להשפיע על הסיכון והחומרה של CKD.

מחקרים קודמים מצאו כי משך שינה רגיל שדווח על עצמו קשור ל-CKD נפוץ ומקרי (Turek et al., 2012). מחקרים מצאו כי השכיחות שלמחלת כליותאוֹשֶׁל הַכְּלָיוֹתסינון יתר היה גבוה יותר באלו שדיווחו על משך שינה קצר וכן באלו שדיווחו על משכי שינה ארוכים בהשוואה לאלו שישנים 7-8 שעות בלילה (Cheungpasitporn et al., 2016; Kim et al., 2017; Lin et al., 2017; Salifu et al., 2014), אם כי מחקר אחד צפה רק בקשר זה בנשים (Choi et al., 2017). יתרה מכך, השכיחות של פרוטאינוריה הייתה גדולה יותר בקרב אנשים שדיווחו על משך שינה קצר יותר (פחות או שווה ל-5 שעות ללילה) במדגם של עובדים של אוניברסיטת אוסקה ביפן (Yamamoto et al., 2012). לבסוף, מחקר על חולי סוכרת יפניים מסוג 2 ללא CKD מצא שגם משכי שינה קצרים וגם ארוכים שדווחו על עצמם היו קשורים באופן מובהק ליחס גבוה יותר בין אלבומין-קריאטינין בשתן (Ohkuma et al., 2013). האם מאפייני שינה קשורים או לאתפקוד כליותבקרב אנשים שכבר יש להםמחלת כליותנותר לקבוע.

מטרת המחקר הנוכחי הייתה לבחון את הקשר בין שינה לביןתפקוד כליות, כפי שהוערך הן על ידי קצב הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR) והן על ידי יחס חלבון לקריאטינין בשתן (PCR) בחולים עם CKD קל עד בינוני. משך השינה הרגיל, האיכות והתזמון הוערכו באופן אובייקטיבי באמצעות אקטיגרפיה ודיווחים עצמיים של איכות השינה; ישנוניות בשעות היום והסיכון לדום נשימה בשינה התקבלו באמצעות שאלונים. ההשערה שלנו הייתה ששינה לא מספקת, המוגדרת כמשך שינה קצר יותר, איכות שינה ירודה יותר, תזמון שינה מאוחר יותר או ישנוניות גדולה יותר בשעות היום, יהיו קשורים לגרוע יותרתפקוד כליות.

חומרים ושיטות

קבוצות CRIC ו-HCRIC

האי ספיקת כליות כרוניתמחקר עוקבה (CRIC) הוא מחקר תצפית פרוספקטיבי של למעלה מ-3000 נבדקים עם CKD (Feldman et al., 2003). מחקר CRIC הוקם על מנת לשפר את ההבנה שלנו של CKD והקשר שלו עם מחלות לב וכלי דם וסיבוכים אחרים של CKD. בעת ההרשמה, המשתתפים היו בגילאי 21-74 שנים, היו בעלי ערך eGFR מעל 20 מ"ל דקות 1 1.73 מ"ר 2 ומתחת ל-50-70 מ"ל דקות 1 1.73 מ"ר, תלוי בגיל, וכן כ-50% סבלו מסוכרת מסוג 2. קריטריוני ההדרה כללו את היותו ממוסד; לאחר שעבר בעבר דיאליזה במשך יותר מחודש; עם אבחנה קודמת של פוליציסטיותמחלת כליות; לאחר השתלת איבר או מח עצם; לאחר שנטל תרופות מדכאות חיסון למחלת כליות ב-6 החודשים האחרונים; כימותרפיה לסרטן תוך שנתיים; השתתפות נוכחית במחקר מחקר נוסף הכולל ניסויים קליניים; עם אי ספיקת לב של ניו יורק Class III או IV, שחמת, זיהום HIV או איידס, מיאלומה נפוצה אושֶׁל הַכְּלָיוֹתקרצינומה של תאים (Yaffe et al., 2010). משתתפי CRIC גויסו בשבעה אתרים ברחבי ארה"ב. מחקר נלווה לשינה זה גייס נבדקים משני אתרים אלה: אוניברסיטת אילינוי, שיקגו, אילינוי, ארה"ב; ואוניברסיטת קייס ווסטרן רזרב, כולל בית החולים האוניברסיטאי, מערכת MetroHealth המסונפת, וקליבלנד קליניק, בקליבלנד, אוהיו, ארה"ב. קבוצה שנייה, קבוצת היספנים CRIC (HCRIC), נוצרה כדי להגדיל את מספר ההיספנים במחקר (Fischer et al., 2011). קריטריוני ההכללה/ההדרה וההערכות הקליניות עבור HCRIC היו זהים ל-CRIC; עם זאת, HCRIC כלל רק אתר אחד, אוניברסיטת אילינוי, שיקגו, ארה"ב. המשתתפים במחקרי CRIC ו-HCRIC השתתפו בבדיקות קליניות שנתיות. השתמשנו בנתונים הקליניים שהתקבלו הכי קרובים להערכת השינה בניתוחים שלנו. המרווח בין הבדיקה הקלינית להערכת השינה היה 21 ימים בממוצע; 63 אחוז מהמדגם עברו את שתי ההערכות תוך 90 ימים אחד מהשני ו-92 אחוזים תוך 180 ימים.

מועצות ביקורת מוסדיות באוניברסיטת שיקגו, אוניברסיטת אילינוי, שיקגו, ארה"ב, ובכל שלושת האתרים של אוניברסיטת קייס ווסטרן רזרב, קליבלנד, אוהיו, ארה"ב אישרו את הפרוטוקול. כל המשתתפים סיפקו הסכמה מדעת בכתב.

סימפטומים של מחלת כליות Cistanche

מידות

מדדי תוצאה

תפקוד כליותהוערך באמצעות eGFR ו-PCR בגלל התפקידים המבוססים והמשלימים שלהם בבימוי CKD ובניבוי תוצאות. דגימות דם בצום נלקחו בכל בדיקה קלינית ונבדק קריאטינין בסרום. איסוף שתן של 24-שעות נאסף גם בכל בדיקה קלינית, ונמדדו רמות חלבון וקריאטינין. eGFR (mL min 1 1.73 m 2) חושב באמצעות ה-Chronicמחלת כליותמשוואת אפידמיולוגיה שיתוף פעולה (CKD-EPI) (Levey et al., 2009). משוואה זו כוללת קריאטינין ביומן סרום (במודל של 2-שפל ליניארי בשיפוע עם קשרים ספציפיים למין), מין, גזע וגיל בקנה מידה טבעי (Levey et al., 2009). גם ה-PCR בשתן (mcg mg 1) חושב.

לִישׁוֹן

מחקר זה כלל הן הערכות אובייקטיביות של דפוסי שינה רגילים באמצעות ניטור פעילות פרק כף היד והן הערכות סובייקטיביות של איכות השינה וישנוניות בשעות היום. כמו כן, השתמשנו במכשיר בדיקה מאומת כדי לזהות משתתפים שעלולים לסבול דום נשימה בשינה עקב תסמיני נחירות.

המשתתפים לבשו צג פעילות שורש כף היד (Actiwatch-16 ב-CRIC ו-Actiwatch-2 ב-HCRIC, Philips/Respironics, Bend OR, ארה"ב) ברציפות במשך 5-7 ימים כדי להעריך את משך השינה הרגיל ואיכותו (n { {4}}). המשתתפים במחקר CRIC התבקשו גם ללבוש מוניטור פעילות (Actiwatch-64, Philips/Respironics, Bend OR, ארה"ב) על רגל אחת בלילה רק עד 3 לילות על מנת להעריך תנועות רגליים תקופתיות, וכן תת-קבוצה עמדה בדרישות והיו לה נתונים חוקיים. בנוסף, גם משתתפי CRIC וגם HCRIC מילאו סדרה של שאלונים מאומתים כדי להעריך את הסיכון לדום נשימה בשינה, ישנוניות בשעות היום ואיכות שינה סובייקטיבית.

ניטורי הפעילות מכילים מדי תאוצה כל-כיווני רגישים ביותר שספרו תנועות בתקופות 30-. אקטיגרפיה של פרק כף היד אומתה נגד

פוליסומנוגרפיה, המדגימה מתאם למשך השינה בין {{0}}.82 בנדודי שינה ו-0.97 בנבדקים בריאים (Jean-Louis et al., 1997). חישבנו מספר מדדי שינה באמצעות תוכנת Actiware הקשורה. משך השינה הוא משך הזמן המושקע בשינה בין תחילת השינה לבין ההתעוררות הסופית. פיצול שינה הוא סמן לאיכות השינה והוא מדד לאי שקט המבוטא באחוזים. זה מחושב על ידי סיכום האחוז מתקופת השינה המושקעת בתנועה (תקופה של 30- שניות עם יותר מ-2 ספירות פעילות נחשבת לנוע) והאחוז ממספר השלבים הבלתי תנועתיים (30- עוקבים תקופות ללא תנועה) שנמשכות רק דקה אחת או פחות. זמן התחלת השינה הוא זמן תחילת השינה וסמן של תזמון תקופת השינה. זמן התחלת השינה מחושב על ידי התוכנה כתחילת 10-הדקות הראשונה שבה לא יותר מתקופת 30- אחת נמדדת כמכשיר נייד. מאקטיגרפיה של כף הרגל, הערכנו את מדד תנועת הרגליים המחזורית (PLMI), שהוא מספר תנועות הרגליים לשעת שינה, באמצעות תוכנת Actiware-PLM. לאחר מכן חילקנו את המשתנה הזה ל<15 and="" ≥15="" movements="">

העברנו שלושה שאלונים מאומתים: מדד איכות השינה של פיטסבורג (PSQI), סולם השינה של Epworth (ESS) ושאלון ברלין. ה-PSQI הוא שאלון {{0}} פריט מאומת המעריך איכות שינה סובייקטיבית במהלך החודש האחרון (Buysse et al., 1989). הציונים נעים בין 0 ל-21, וציון גדול מ-5 מצביע על איכות שינה סובייקטיבית ירודה. ה-ESS הוא שאלון בן שמונה פריטים המעריך ישנוניות בשעות היום (Johns, 1991, 1992). הציונים נעים בין 0 ל-24, וציון גדול מ-10 מצביע על ישנוניות מוגזמת בשעות היום. לבסוף, שאלון ברלין הוא כלי בדיקה מאומת לדום נשימה בשינה (Netzer et al., 1999). בדרך כלל, משתתף מזוהה כבעל סיכוי גבוה לדום נשימה בשינה אם שניים מתוך שלושה תנאים התקיימו: (1) תסמיני נחירות מתמשכים; (2) חוסר תפקוד מתמשך בשעות היום או ישנוניות; או (3) השמנת יתר או יתר לחץ דם. עם זאת, מכיוון שיתר לחץ דם היה קיים ב-95 אחוז מהמדגם הזה, השתמשנו רק ב'תסמיני נחירות מתמשכים' כאינדיקטור לסיכון לדום נשימה בשינה.

משתנים משתנים

משתנים המשמשים בניתוחים אלה כוללים גיל, מין, גזע/אתניות, אינדקס מסת גוף (BMI), מעשן נוכחי, שימוש באלכוהול ורמת גלוקוז בצום או נוכחות של סוכרת. ארבע קבוצות גזעיות/אתניות נבדקו: לבן לא היספני; שחור לא היספני; היספני/לטינו; וגזע או מוצא אתני אחר. BMI (ק"ג מ"-2) חושב באמצעות גובה ומשקל שנמדדו. המשתתפים נשאלו אם הם מעשנים נוכחיים (כן/לא) ואם הם צורכים אלכוהול (כן/לא). דגימות דם בצום התקבלו בבדיקה הקלינית ונמדדו רמות גלוקוז. נוכחות סוכרת הוגדרה כגלוקוז בצום גדול או שווה ל-126 מ"ג ד"ל-1, גלוקוז אקראי גדול או שווה ל-200 מ"ג ד"ל-1 או שימוש באינסולין או תרופות נגד סוכרת.

ניתוח סטטיסטי

עבור ניתוחים תיאוריים, חישבנו אמצעים וסטיות תקן עבור משתנים רציפים ואת האחוזים עבור המשתנים הקטגוריים. בדקנו את התפלגות מדדי התוצאה שלנו, ו-PCR עבר טרנספורמציה ביומן עקב התפלגות מוטה. לפיכך, מקדמי הרגרסיה מתפרשים כאחוז שינוי ליחידת עלייה במדד השינה. כדי לבדוק קשרים בין מדדי השינה ומדדי התוצאה, eGFR ו-PCR, השתמשנו במודלים נפרדים של רגרסיה ליניארית עבור כל תוצאה וכל מדד שינה. משתנים משתנים במודלים ראשוניים אלה כללו גיל, גזע, מין, BMI, אתר מחקר (שיקגו או אוהיו), לחץ דם סיסטולי וגלוקוז בצום. בנוסף, מכיוון שהיו דיווחים על קשר בצורת U ביןתפקוד כליותומשך השינה (Lin et al., 2017), הוספנו מונח ריבועי עבור משך השינה למודלים של משך השינה. לצורך ההמחשות, חישבנו את הרביעונים עבור משך השינה, פיצול השינה וזמן התחלת השינה, וחישבנו את האמצעים השוליים עבור eGFR ו-PCR עבור כל רבעון ממודלים של רגרסיה שכללו את המשתנים המשתנים. ה-PCR הממוצע בדמויות אלו עבר טרנספורמציה מהלוג הטבעי המשמש במודלים של הרגרסיה. לבסוף, יצרנו מונחי אינטראקציה בין נוכחות סוכרת לכל מדד שינה כמשתנים מתמשכים, ובין מין לכל מדד שינה כדי לראות אם הקשר בין שינה לביןתפקוד כליותשונה בין אלה עם וללא סוכרת או בין גברים לנשים. כל הניתוחים נערכו באמצעות Stata SE v14 (StataCorp, College Station, TX, ארה"ב).

תוצאות

68 משתתפים פיתחו ESRD לפני הערכת השינה ולכן לא נכללו בניתוחים אלה (איור 1). בנוסף, לא כללנו משתתפים חסרי נתוני מפתח ובעלי eGFR<10 or="">80 mL min-1 1.73 m-2. Our final sample size was 432 patients. The description of the sample is presented in Table 1. The average age was approximately 60 years and 61% of the sample was obese (BMI≥30 kg m-2). Almost half of the participants were women, and half of the sample had diabetes. On average, these patients slept for 6.5 h per night, but this ranged from about 2 h per night to 10 h per night. Patients went to bed at 23:30 hours on average. Of those with foot actigraphy, 20% had a PLMI at or above 15 movements perh. Nearly two-thirds of the participants had PSQI scores above the clinical threshold for poor sleep quality (score >5), ולמעלה מ-25 אחוזים היו ציוני ESS מעל הסף הקליני לישנוניות מוגזמת בשעות היום. כרבע מהמדגם סבלו מנחירות מתמשכות. יתר על כן, 80 אחוז מהמשתתפים היו כשירים לפחות לאחד מהדברים הבאים: איכות שינה סובייקטיבית ירודה (PSQI > 5); ישנוניות מוגזמת בשעות היום (ESS > 10); או נחירות מתמשכות.

רבים ממדדי השינה היו בקורלציה, אם כי רק באופן חלש או צנוע. לדוגמה, משך שינה קצר יותר היה קשור לפיצול שינה גדול יותר (r {{0}}.39,P < 0.{{10}}{{2{{24="" }}}}1)="" ושעת="" תחילת="" שינה="" מאוחרת="" יותר="" (r="0.36,P">< 0.001).="" plmi="" גבוה="" יותר="" היה="" קשור="" לפיצול="" שינה="" גדול="" יותר="" (r="0.28," p="">< 0.001).="" ציוני="" psqi="" גבוהים="" יותר="" היו="" קשורים="" לפיצול="" שינה="" גדול="" יותר="" (r="0.16," p="0.001)," אך="" לא="" עם="" משך="" השינה="" או="" תזמון="" השינה="" (שניהם="" p=""> 0.05). ישנוניות סובייקטיבית גדולה יותר הייתה קשורה למשך שינה קצר יותר (r=0.30, P < 0.001),="" פיצול="" שינה="" גדול="" יותר="" (r="0.16," p="">< 0.001)="" ותזמון="" שינה="" מאוחר="" יותר="" (r="" {{26="" }}.13,="" p="">

קשר בין שינה ל-eGFR

איור 2 מציג את האמצעים המותאמים של eGFR עבור הרבעונים של משך השינה, פיצול השינה ותזמון השינה. תוצאות מניתוחי רגרסיה ליניארית רב-משתנים המנבאים eGFR מוצגות בטבלה 2. eGFR נמוך יותר היה קשור למשך שינה קצר יותר (1.1 מ"ל דקות-1∙1.73 מ'-2 לשעה פחות שינה), פיצול שינה גדול יותר (2.6 מ"ל דקות{{10}}.73 מ'-2 לכל פיצול שינה גבוה ב-10 אחוזים) ומאוחר יותר תזמון שינה (0.9 מ"ל דקות-1∙1.73 מ'-2 לשעה מאוחר יותר). איכות שינה סובייקטיבית, ישנוניות סובייקטיבית, PLMI ונחירות מתמשכות לא היו קשורים ל-eGFR. המונח הריבועי עבור משך השינה לא היה מובהק (P=0.30), מה שמצביע על היעדר קשר בצורת U בין משך השינה לבין eGFR.

קשר בין שינה ל-PCR

איור 2 מציג גם את הקשרים הלא מותאמים בין התפלגות PCR לבין הרבעונים של משך השינה, פיצול השינה ותזמון השינה. ה-PCR החציוני היה גבוה יותר באופן מובהק באלה עם פיצול שינה גדול יותר, אך לא היה קשר מובהק בין PCR למשך השינה או לרבעוני תזמון השינה. במודלים של רגרסיה לינארית (טבלה 2), PCR היה קשור רק לפיצול שינה גדול יותר (כ-28 אחוז גבוה יותר ב-PCR לכל פיצול שינה גבוה ב-10 אחוז). משך שינה רגיל, המונח הריבועי למשך השינה, זמן התחלת השינה, PLMI, איכות שינה סובייקטיבית, ישנוניות ונחירות מתמשכות לא היו קשורים ל-PCR.

בדקנו האם הקשר בין מדדי השינה למדדים שלתפקוד כליותשונה לפי מצב סוכרת או מין על ידי בדיקת מונחי אינטראקציה בכל אחד מהמודלים. מונח האינטראקציה בין סוכרת ל-PLMI נחשב קשור באופן מובהק ל-eGFR וב-PCR (P < {{0}}.10).="" לפיכך,="" בוצעו="" ניתוחים="" מרובדים="" עבור="" מודלים="" אלה.="" בקרב="" חולים="" עם="" ckd="" ללא="" סוכרת,="" בעלי="" plmi="" גדול="" מ-="" או="" שווה="" ל-15="" אירועים="" לשעה="" היה="" קשור="" ל-egfr="" נמוך="" יותר="" (בטא="3.8" ml="" min-1="" 1.73="" m-2,="" p="0.2," n="154)" ו-pcr="" גבוה="" יותר="" (בערך="" 28="" אחוז="" גבוה="" יותר,p="0.36," n="141)," אם="" כי="" אף="" אחד="" מהקשרים="" לא="" היה="" מובהק.="" בקרב="" חולים="" עם="" ckd="" עם="" סוכרת,="" בעלי="" plmi="" גדול="" מ-15="" אירועים="" לשעה="" או="" שווה="" ל-15="" אירועים="" לשעה="" היה="" קשור="" ל-egfr="" גבוה="" יותר="" (בטא="4.0" ml="" min-1="" 1.73="" m-2,="" p="0.1," n="136)" ו-pcr="" נמוך="" יותר="" (נמוך="" ב-63="" אחוזים="" בקירוב,="" p="0.07," n="126)," אך="" אף="" אחד="" מהקשרים="" לא="" הגיע="" למובהקות="" סטטיסטית.="" תנאי="" האינטראקציה="" של="" סוכרת="" בכל="" שאר="" המודלים="" לא="" היו="" מובהקים,="" ואף="" אחד="" מתנאי="" האינטראקציה="" עם="" מין="" לא="" היה="" מובהק="" (כולם="" p=""> 0.10).

דִיוּן

במדגם זה של חולים עם CKD לפני דיאליזה, פיצול שינה גדול יותר היה קשור לגרוע יותרתפקוד כליות, כפי שמיוצג הן על ידי eGFR והן על ידי PCR שתן. משך שינה קצר יותר ותזמון שינה מאוחר יותר היו קשורים גם ל-eGFR נמוך יותר אך לא ל-PCR. איכות שינה סובייקטיבית, ישנוניות ונחירות מתמשכות (תסמין של דום נשימה בשינה) לא היו קשוריםתפקוד כליותאמצעים.

המחקר שלנו מצא שאיכות שינה מופחתת, כפי שמיוצגת על ידי פיצול שינה גדול יותר, קשורה להפחתת eGFR ולעלייה ב-PCR. פיצול שינה שנגרם בניסוי במבוגרים צעירים בריאים הפחית באופן משמעותי את הרגישות לאינסולין, פגיעה בחילוף החומרים של גלוקוז וצניחת לחץ דם לילי מוחלש (Sayk et al., 2010; Stamatakis and Punjabi, 2010; Tasali et al., 2008), שהם גורמי סיכון עבור התפתחות סוכרת ויתר לחץ דם. סוכרת ויתר לחץ דם הם, בתורם, גורמי סיכון מרכזיים להתפתחות CKD (מרכזים למחלות ומניעה, 2007). יתרה מכך, פיצול שינה ניסיוני הוביל לעלייה של 14 אחוזים באיזון הסימפתטובגי הלבבי, דבר המצביע על מעבר לפעילות סימפטטית גבוהה יותר (Tasali et al., 2008). אם הפעילות העצבית הסימפתטית מוגברת עקב פיצול שינה רגיל, הדבר עלול לפגועתפקוד כליות(Masuo et al., 2010). למרבה הצער, מחקרים ניסויים קודמים שתמרו על משך השינה או איכות השינה לא בדקו השפעות על מדדי תפקוד הכליות. מחקר תצפיתי אחר אכן השתמש באקטיגרפיה והעריך פיצול שינה (Agarwal and Light, 2011). הם לא מצאו קשר בין פיצול שינה לבין eGFR; עם זאת, ניתוח זה כלל רק 27 חולים עם CKD.

קשר דו-כיווני בין משך השינה לאיכות ותפקוד כליותזה אפשרי. רק מחקרים בודדים תיעדו את איכות ומשך השינה ב-CKD לפני אי ספיקת כליות. עדויות מצביעות על כך שהפרעות שינה ב-CKD יכולות להיות מבשר להפרעות השינה החמורות יותר המתוארות ב-ESRD (Turek et al., 2012). מחקרים שהשתמשו באקטיגרפיה דיווחו שלאנשים עם ESRD יש יותר שינה מופרעת מאשר אנשים עם CKD (Agarwal and Light, 2011; Barmar et al., 2009). פעילות מוגברת של מערכת העצבים הסימפתטית יכולה להוביל לשינה מקוטעת, ולהפך, שינה מקוטעת קשורה להפעלה של מערכת העצבים הסימפתטית. מערכת יחסים דו-כיוונית זו יכולה להוות מעגל קסמים שבו בעיות שינה ותפקוד כליות מופחת משפרים זה את זה.

הממצא שלאחר מכן תזמון שינה קשורתפקוד כליותהוא תגלית חדשנית וייתכן שהיא קשורה למקצבים צירקדיים. הסבר אפשרי לקשר בין תזמון השינה ותפקוד הכליות הוא חוסר יישור צירקדי בין שעונים אנדוגניים. חוסר יישור מחזורי יכול להיווצר כאשר התנהגויות כמו שינה וארוחות מתרחשות בזמנים שאינם מסונכרנים עם השעונים האנדוגניים שלנו, ולכן מערכות איברים מפתח אינן מגיבות כראוי או פועלות ביעילות. שעון יממה נכנסשֶׁל הַכְּלָיוֹתנראה כי תאים ממלאים תפקיד חשוב בוויסות רמות הנוזלים והומיאוסטזיס של לחץ הדם (Tokonami et al., 2014), ולכן אם יש חוסר סנכרון בין המקצבים הצירקדיים בכליה להתנהגויות כמו שינה, ייתכן שהפרעות ב תפקוד כליות עלול להתרחש. הסבר אפשרי נוסף לקשר בין תזמון שינה מאוחר יותר לתפקוד גרוע יותר של הכליות כרוך בשחרור מלטונין. מלטונין הוא הורמון המופרש בעיקר על ידי בלוטת האצטרובל והפרשה זו מעוכבת על ידי אור. אנשים שנשארים ערים מאוחר יותר ייחשפו לאור מלאכותי בלילה, ומכיוון שאור מדכא את המלטונין, רמות המלטונין עשויות להיות נמוכות יותר אצל ישנים מאוחרים יותר. למלטונין יש תכונות נוגדות חמצון ומתן שתל כליות מוגן על מלטונין מפני פציעת איסכמיה/פרפוזיה שנגרמה להפרעה בתפקוד כלייתי ופגיעה בצינורית במודל של בעלי חיים (Li et al., 2009). מחקר שנערך לאחרונה בעכברים שמנים (Ob/Ob) מצא כי מתן מלטונין קשור לשינויים מועילים בשֶׁל הַכְּלָיוֹתצינורות מפותלים פרוקסימליים, מה שמרמז שמלטונין עשוי להיות מגן מפנישֶׁל הַכְּלָיוֹתנזק מורפולוגי וחוסר תפקוד כתוצאה מהשמנת יתר (Stacchiotti et al., 2014).החוזקות של מחקר זה כוללות את ההערכות האובייקטיביות של משך השינה, האיכות והתזמון, המדגם הגדול והמגוון מבחינה אתנית. עם זאת, יש כמה מגבלות שצריך לשים לב אליהן. למחקר זה לא היה מדד אובייקטיבי של דום נשימה חסימתי בשינה (OSA), ו-OSA עשוי להיות קשור לחמור יותרתפקוד כליותבחולים עם CKD (Pierratos and Hanly, 2011), אם כי לא כל המחקרים צפו קשרים אלה (Fornadi et al., 2014). אמנם השתמשנו בכלי סקר מאומת כדי לזהות חולים עם נחירות מתמשכות, סימפטום עיקרי של דום נשימה בשינה, אך ייתכן ששכיחות דום נשימה לא הוערכה. נתונים אפידמיולוגיים קודמים העלו כי השונות משנה לשנה במשך השינה ואיכותה נמוכה למדי במבוגרים בגיל העמידה (Knutson et al., 2007), אם כי היציבות של הרגלי שינה בחולים עם CKD לא נבדקה. לבסוף, עיצוב המחקר הוא חתך, ולא ניתן לקבוע את כיוון ההשפעה. המחקר שלנו מצא קשרים מובהקים בין איכות שינה גרועה יותר, כפי שמצוין על ידי פיצול שינה גדול יותר, לבין ירידהתפקוד כליות(או eGFR נמוך יותר או PCR גבוה יותר). משך שינה קצר יותר ותזמון שינה מאוחר יותר היו קשורים גם לתפקוד כליות גרוע יותר, כפי שצוין על ידי eGFR נמוך יותר. מחקר עתידי צריך להשתמש בתכנון אורך והתערבותי על מנת לקבוע אם איכות שינה ירודה או הפרעה ביממה עלולים לפגועתפקוד כליות. רופאים המטפלים בחולים עם CKD צריכים לשקול לברר לגבי שינה ואולי לשלוח להערכת שינה קלינית. חשוב לציין, מחקר עתידי צריך לבחון האם שיפור איכות השינה ו/או אופטימיזציה של מקצבי היממה בחולים עם CKD יכולים להאט את התקדמות CKD.

תודות

המימון למחקר CRIC הושג במסגרת הסכם שיתוף פעולה של המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות (U01DK060990, U01DK060984, U01DK061022, U01DK061021, U01DK061028, U01DK061028, U01DK06, UDK0606, UDK0606, UDK10606, U01DK0606, U01DK0606, U01DK0606, U01DK060606, U01DK061028, U01DK061028, U01DK0606, UDK0606, U01DK0606, U01DK0606, UDK0606, U01DK0606, U01DK061028 ו-U01DK061028). המימון למחקר CRIC Sleep Ancillary הושג באמצעות פרס מהמכון הלאומי לבריאות (R01DK0716960). בנוסף, עבודה זו נתמכה בחלקה על ידי ה-Clinical and Translational Science Collaborative של קליבלנד, UL1TR000439 מהמרכז הלאומי לקידום מדעי התרגום (NCATS) של המכון הלאומי לבריאות ומפת הדרכים של NIH למחקר רפואי, אוניברסיטת אילינוי ב- שיקגו CTSAUL1RR029879. ד"ר Knutson נתמך גם על ידי NIDDK R01DK095207. ד"ר לאש ממומן על ידי NIDDK K24D K092290. ד"ר ריקרדו ממומן על ידי NIDDK K23DK094829. מממנים אלה לא מילאו תפקיד בתכנון המחקר, איסוף הנתונים, ניתוח הנתונים, פרשנות הנתונים או הכנת כתב היד.

תרומות מחבר

רעיון מחקר ועיצוב מחקר: KLK, JL, JH, JDT, MR, LJA, LAB, MKT, SPS, MRW, EVC; רכישת נתונים: KLK, ACR, NT, JC; ניתוח/פרשנות נתונים: KLK, JL, ACR, EVC; ניתוח סטטיסטי: KLK. כל מחבר תרם תוכן אינטלקטואלי חשוב במהלך ניסוח או עדכון כתב היד ומקבל אחריות על העבודה הכוללת על ידי הבטחה ששאלות הנוגעות לדיוק או שלמות של כל חלק מהיצירה נחקרות ונפתרות כראוי. KLK לוקחת אחריות על כך שמחקר זה דווח ביושר, מדויק ושקוף; שלא הושמטו היבטים חשובים במחקר; וכי כל אי התאמות מהמחקר כמתוכנן הוסברו.

ניגוד עניינים

קריסטן ל. קנוטסון: עמית סקר של קרן השינה הלאומית; ג'יימס לאש: אין; אנה סי ריקרדו: אין; ג'יימס הרדג'ן: אין; ג'יי דריל תורנטון: אין; מחבוב רחמן: אין; ניקולס טורק: אין; ג'נט כהן: אין; לורנס ג'יי אפל: אין; לידיה א' באזאנו: אין; מנג'ולה קורלה תמורה: אין; סוזן פ. שטייגרוואלט: PI עבור ניסוי Medtronic SPYRAL (אך ללא פיצוי ישיר לה); מתיו ר. ויר: יועץ מדעי אד-הוק של Janssen, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, MSD, Boston Scientific, Sanofi; Eve Van Cauter: יועצת של Philips/Respironics למכשירים שעשויים לשפר את איכות השינה, תמיכה יזומה של חוקר מ- Merck ו-Astra-Zeneca.

הפניות

Agarwal, R. and Light, RP שינה ופעילות במחלת כליות כרונית: מחקר אורך. קלינ. ריבה. Soc. Nephrol., 2011, 6:1258–1265.

Barmar, B., Dang, Q., Isquith, D., Buysse, D. and Unruh, M. השוואה של התנהגות שינה/ערות בשלבי CKD 4 עד 5 ואוכלוסיות המודיאליזה באמצעות אקטיגרפיה של פרק כף היד. אמ. J. Kidney Dis., 2009, 53: 665–672.

Brandenberger, G., Follenius, M., Simon, C., Ehrhart, J. and Libert, JP תנודות לילה בפעילות רנין פלזמה ומחזורי שינה REM-NREM באדם: מנגנון ויסות נפוץ? שינה, 1988, 11: 242–250.

Brandenberger, G., Follenius, M., Goichot, B., Saini, J., Ehrhart, J. and Simon, C. פרופילים של עשרים וארבע שעות של פעילות רנין בפלזמה ביחס למחזור שינה-ערות. J. Hypertens., 1994, 12: 277–283.

Buxton, OM, Pavlova, M., Reid, EW, Wang, W., Simonson, DCand Adler, GK הגבלת שינה למשך שבוע אחד מפחיתה את הרגישות לאינסולין בגברים בריאים. סוכרת, 2010, 59: 2126–2133.

Buysse, DJ, Reynolds, CF 3rd, Monk, TH, Berman, SR ו-Kupfer, DJ מדד איכות השינה של פיטסבורג: מכשיר חדש לתרגול ומחקר פסיכיאטרי. Psychiatry Res., 1989, 28:193–213.

מרכזים למחלות ומניעה שכיחות של מחלת כליות כרונית וגורמי סיכון נלווים - ארצות הברית, 1999-2004. מורב. בֶּן תְמוּתָה. Wkly Rep., 2007, 56: 161–165.

Charloux, A., Gronfier, C., Lonsdorfer-Wolf, E., Piquard, F. and Brandenberger, G. Aldosterone שחרור במהלך מחזור שינה-ערות בבני אדם. אמ. J. Physiol., 1999, 276: E43–E49.

Charloux, A., Gronfier, C., Chapotot, F., Ehrhart, J., Piquard, F., and Brandenberger, G. מניעת שינה מקהה את העלייה בלילה בשחרור אלדוסטרון בבני אדם. J. Sleep Res.,2001, 10: 27–33.

Cheungpasitporn, W., Thongprayoon, C., Gonzalez-Suarez, ML et al. ההשפעות של משך שינה קצר על פרוטאינוריה ומחלת כליות כרונית: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Nephrol.Dial. השתלה., 2016, 32: 991–996

Choi, H., Kim, HC, Lee, JY, Lee, JM, Choi, DP and Suh, I. משך שינה ומחלת כליות כרונית: מחקר הגנום והאפידמיולוגיה הקוריאני (KoGES)-מחקר קנגווה. קוריאני J.Intern. מד., 2017, 32: 323–334.

Coresh, J., Selvin, E., Stevens, LA et al. שכיחות של מחלת כליות כרונית בארצות הברית. JAMA, 2007, 298: 2038–2047.

Eckardt, KU, Coresh, J., Devuyst, O. et al. חשיבות מתפתחת של מחלת כליות: מתת-התמחות לנטל הבריאות העולמי. Lancet, 2013, 382: 158–169.

Feldman, HI, Appel, LJ, Chertow, GM et al. הכרוניאי ספיקת כליותמחקר עוקבה (CRIC): עיצוב ושיטות. ריבה. Soc. Nephrol., 2003, 14: S148–S153.

Fischer, MJ, Go, AS, Lora, CM et al. CKD בהיספנים: מאפיינים בסיסיים מה-CRIC (אי ספיקת כליות כרוניתCohort) ומחקרים היספניים-CRIC. אמ. J. Kidney Dis.,2011, 58: 214–227.

Fornadi, K., Ronai, KZ, Turanyi, CZ et al. דום נשימה בשינה אינו קשור לתוצאות גרועות יותר אצל מושתלי כליה. Sci. Rep., 2014, 4: 6987.

Gansevoort, RT, Correa-Rotter, R., Hemmelgarn, BR et al. מחלת כליות כרונית וסיכון קרדיווסקולרי: אפידמיולוגיה, מנגנונים ומניעה. Lancet, 2013, 382: 339–352.

Hurwitz, S., Cohen, RJ and Williams, GH וריאציה יומית של פעילות אלדוסטרון ופלסמה רנין: קשר תזמון למלטונין וקורטיזול ועקביות לאחר מנוחה ממושכת במיטה. J. Appl. פיזיול., 2004: 1406–1414.

Jean-Louis, G., Von Gizycki, H., Zizi, F., Spielman, A., Hauri, P. and Taub, H. פעילות. תפיסה. מוט. מיומנויות, 1997, 85: 207–216.

Johns, MW שיטה חדשה למדידת ישנוניות בשעות היום: סולם הישנוניות של Epworth. שינה, 1991, 14: 540–545.

Johns, MW אמינות וניתוח גורמים של סולם ישנוניות של Epworth. שינה, 1992, 15: 376–381.

Kim, CW, Chang, Y., Sung, E. et al. משך ואיכות השינה ביחס למחלת כליות כרונית והיפרפילטרציה גלומרולרית אצל גברים ונשים בריאים. PLoS ONE, 2017, 12: e0175298.

Knutson, KL, Rathouz, PJ, Yan, LL, Liu, K. and Lauderdale, DS שונות תוך-פרטית יומית ושנתית במדדי שינה מתועדים אקטיגראפית: מחקר CARDIA. שינה, 2007, 30:793–796.

Leproult, R., Holmback, U. and Van Cauter, E. Circadian misalignment מגביר סמנים של תנגודת אינסולין ודלקת, ללא תלות באובדן שינה. סוכרת, 2014, 63: 1860–1869.

Levey, AS, Stevens, LA, Schmid, CH et al. משוואה חדשה להערכת קצב הסינון הגלומרולרי. אן. מתמחה. מד., 2009, 150:604–612.

Li, Z., Nickkholgh, A., Yi, X. et al. מלטונין מגן על שתלי כליה מפני פציעת איסכמיה/פרפוזיה חוזרת באמצעות עיכוב של NF-kB ואפופטוזיס לאחר השתלת כליה ניסיונית. J. Pineal Res., 2009, 46: 365–372.

Lin, M., Su, Q., Wen, J. et al. דיווח עצמי של משך השינה ונמנום היום קשוריםשֶׁל הַכְּלָיוֹתסינון יתר באוכלוסייה הכללית. נשימת שינה, 2017, https://doi.org/10.1007/s11325-017-1470-0 (Epub לפני ההדפסה).

Masuo, K., Lambert, GW, Esler, MD, Rakugi, H., Ogihara, T. and Schlaich, MP תפקידה של פעילות עצבית סימפטית בשֶׁל הַכְּלָיוֹתפציעה ושלב סופישֶׁל הַכְּלָיוֹתמַחֲלָה. יתר לחץ דם. שו"ת, 2010, 33:521–528.

Nedeltcheva, AV, Kessler, L., Imperial, J. and Penev, PD חשיפה להגבלת שינה חוזרת במצב של צריכת קלוריות גבוהה וחוסר פעילות גופנית גורמת לעמידות מוגברת לאינסולין ולהפחתת סבילות לגלוקוז. ג'יי קלין. אנדוקרינול. Metab., 2009,94: 3242–3250.

Netzer, N., Stoohs, R., Netzer, C., Clark, K., and Strohl, K. שימוש בשאלון ברלין כדי לזהות חולים בסיכון לתסמונת דום נשימה בשינה. אן. מתמחה. מד., 1999, 131: 485–491.

Ohkuma, T., Fujii, H., Iwase, M. et al. קשר בין משך השינה והפרשת אלבומין בשתן בחולים עם סוכרת מסוג 2: רישום הסוכרת של Fukuoka. PLoS ONE, 2013, 8:e78968.

Pierratos, A. and Hanly, PJ הפרעות שינה על כל הטווח של מחלת כליות כרונית. Blood Purif., 2011, 31: 146–150.

Rubin, RT, Poland, RE, Gouin, PR and Tower, BB הפרשת הורמונים המשפיעים על מאזן המים והאלקטרוליטים (הורמון נוגד משתן, אלדוסטרון, פרולקטין) במהלך השינה אצל גברים בוגרים רגילים.פסיכוסום. מד., 1978, 40: 44–59.

Salifu, I., Tedla, F., Pandey, A. et al. משך שינה ומחלת כליות כרונית: ניתוח סקר ראיון הבריאות הלאומי. Cardiorenal Med., 2014, 4: 210–216.

Sayk, F., Teckentrup, C., Becker, C. et al. השפעות של מניעת שינה סלקטיבית בגלים איטיים על טבילת לחץ הדם הלילית וויסות לחץ הדם בשעות היום. אמ. J. Physiol. רגיל. אינטגר. Comp. Physiol., 2010, 298: R191–R197.

Scheer, FA, Hilton, MF, Mantzoros, CS ו-Shea, SA השלכות מטבוליות וקרדיווסקולריות שליליות של אי יישור יממה. פרוק. Natl Acad. Sci. ארה"ב, 2009, 106: 4453–4458.

Spiegel, K., Leproult, R., and Van Cauter, E. השפעת חובות השינה על התפקוד המטבולי והאנדוקריני. Lancet, 1999, 354: 1435–1439.

Spiegel, K., Leproult, R., Colecchia, EF et al. התאמה של פרופיל 24-h הורמון הגדילה למצב של חובת שינה. אמ. J. Physiol. רגיל. מספר שלם. Comp. Physiol., 2000, 279: R874–R883.

Spiegel, K., Leproult, R., L'hermite-Baleriaux, M., Copinschi, G., Penev, PD ו-Van Cauter, E. רמות לפטין תלויות במשך השינה: יחסים עם איזון סימפטובוגלי, ויסות פחמימות, קורטיזול ותירוטרופין. ג'יי קלין. Endocrinol.Metab., 2004, 89: 5762–5771.

Stacchiotti, A., Favero, G., Giugno, L. et al. תפקוד לקוי של מיטוכונדריה וחילוף חומרים בשֶׁל הַכְּלָיוֹתצינורות מפותלים של עכברים שמנים: תפקיד מגן של מלטונין. PLoS ONE, 2014, 9: e111141.

Stamatakis, KA ו-Punjabi, NM השפעות של פיצול שינה על חילוף החומרים של גלוקוז בנבדקים נורמליים. חזה, 2010, 137: 95–101.

Tasali, E., Leproult, R., Ehrmann, DA and Van Cauter, E. שינה בגל איטי והסיכון לסוכרת מסוג 2 בבני אדם. פרוק. Natl Acad. Sci. ארה"ב, 2008, 105: 1044–1049.

Tochikubo, O., Ikeda, A., Miyajima, E. and Ishii, M. השפעות של שינה לא מספקת על לחץ הדם המנוטר על ידי מקליט רב ביו-רפואי חדש. יתר לחץ דם, 1996, 27: 1318–1324.

Tokonami, N., Mordasini, D., Pradervand, S. et al. מְקוֹמִישֶׁל הַכְּלָיוֹתשעוני יממה שולטים בהומאוסטזיס נוזל-אלקטרוליט ובלחץ הדם. ריבה. Soc. Nephrol., 2014, 25: 1430–1439.

Turek, NF, Ricardo, AC, and Lash, JP הפרעות שינה כגורמי סיכון לא מסורתיים להתפתחות והתקדמות של CKD: סקירה של העדויות. אמ. J. Kidney Dis., 2012, 60: 823–833.

Yaffe, K., Ackerson, L., Kurella Tamura, M. et al.מחלת כליות כרוניתותפקוד קוגניטיבי אצל מבוגרים: ממצאים מה-אי ספיקת כליות כרוניתמחקר קוגניטיבי עוקבה. ריבה. גריאטר. Soc., 2010, 58: 338–345.

Yamamoto, R., Nagasawa, Y., Iwatani, H. et al. דיווח עצמי על משך שינה וחיזוי של פרוטאינוריה: מחקר עוקבה רטרוספקטיבי. אמ. J. Kidney Dis., 2012, 59: 343–355.