אינטראקציה בין פיברומיאלגיה ותסמונת המעי הרגיז: תפקיד אפשרי למיקרוביוטה של ​​המעי ולציר המעי-מוחⅡ

2. מיקרוביוטה אנושית וציר מעי-מוח בבריאות ומחלות

המיקרוביוטה של ​​המעיים האנושית מורכבת ממערכת אקולוגית מורכבת, דינמית והטרוגנית המאוכלסת על ידי יותר מטריליון מיקרואורגניזמים כולל חיידקים, ארכאים, פטריות, וירוסים, פרוטוזואה והלמינתים המקיימים אינטראקציה זה עם זה ועם המארח [39–41]. אוכלוסיית החיידקים, המיקרוביוטה של ​​המעי האנושית כוללת שבעה סוגים: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, andCyanobacteria, כאשר Bacteroidetes ו-Firmicutes מייצגים יותר מ-90% מכלל החיידקים [42]. היחס בין Firmicutes ו- Bacteroidetes נחשב לפרמטר חשוב שיש לקחת בחשבון לטיפול בהפרעות מעיים [43]. Bacteroidetesphylum כולל את Bacteroides ו-Prevotella genera, Firmicutes phylum כולל את Clostridium, Eubacterium ו-Ruminococcus genera [44].

לחץ לחומר משלשל בעל פעולה מהירה

ובכל זאת, העושר היחסי של phyla חיידקים עשוי להשתנות באופן משמעותי בין פרטים [44]. מערכת היחסים בין המארח האנושי למיקרוביוטה היא גם תואמת וגם הדדית: בעוד שהמארח מספק נישה אקולוגית לכל מרכיבי המיקרוביוטה של ​​המעי, חלקם תורמים לפיתוח המארח, לכושר ולמטבוליזם. קודם כל, על ידי חיים ושכפול. על משטחי מעיים, מיקרוביוטה של ​​המעי מייצרת מערכת יציבה המונעת פלישה של מיקרואורגניזמים פתוגניים. בנוסף, מיקרובי מעיים מסנתזים מספר סוגים של חומרים מזינים כגון חומצות אמינו מסועפות, אמינים, פנולים, אינדולים, חומצה פנילאצטית וויטמינים [41,45-47]. במיוחד, Bacteroides מעורבים בסינתזה של ביוטין, ריבופלבין, pantothenate, ו-ascorbate, בעוד Prevotella מעורב בסינתזה של תיאמין ופולאט [44].

מיקרוביוטה במעיים תורמת לסינתזה של חומצות מרה וכולסטרול, כמו גם לספיגה של סידן, מגנזיום וברזל [46,48]. בנוסף, במצבי לחץ, היא משפרת את ספיגת חומרי הזנה על ידי הגדלת אורך חיידקי המעיים והמיקרוווילי. מיקרוביוטת מעיים נחשבת למתווך העיקרי של חילוף החומרים של פחמימות בלתי ניתנות לעיכול, כגון תאית, פקטין ואוליגוסכרידים, לחומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs) (אצטט, פרופיונאט ובוטירט), המיוצרות בעיקר על ידי Firmicutes,Bacteroidetes ו כמה מיקרואורגניזמים במעיים אנאירוביים [49].

הם נספגים במהירות על ידי תאי אפיתל או על ידי דיפוזיה פסיבית או הובלה פעילה דרך קולטנים מצמודים לחלבון G כגון GPR41, GPR43 ו-GPR109A [50]. SCFAs, במיוחד חומצה בוטירית, andbutyrate, ידועים כבסיסיים לשמירה על מחסום המעי בגלל יכולתם לקדם את הביטוי של mucins, פפטידים אנטי-מיקרוביאליים וחלבוני tightjunction [41,45,51,52]. הוכח כבעל השפעות אנטי דלקתיות. בפרט, באמצעות הקישור ל-GPR43, בוטיראט גורם לייצור של ציטוקינים נוגדי דלקת כגון TGF ו-IL-10 וכן וויסות העל של FoxP3, גורם השעתוק הראשי של תאי T מווסתים (Tregs) [50]. בוטיראט גם מעכב את פעילות ההיסטון דהאצטילאז ומורדת את הגורם הגרעיני-κ, אחד המתווכים העיקריים של התגובה הדלקתית [50]. יתר על כן, השילוב של פרופיונאט ובוטיראט מעכב דלקת הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד (LPS) על ידי הפעלת Tregs והפחתת הייצור של ציטוקינים דלקתיים כגון IL-6 ו-IL-12 [53].

עדויות פרה-קליניות מצביעות גם על כך שמיקרוביוטה של ​​המעי והמטבוליטים שלה מעורבים בוויסות התנהגות ותהליכים מוחיים, כולל היענות ללחץ, התנהגות רגשית ומודולציית כאב [54]. דווח כי מיקרוביוטה של ​​המעי מסוגלת לסנתז מגוון של נוירוטרנסמיטורים וגורמים נוירוטרופיים, כגון דופמין, נוראדרנלין, סרוטונין, חומצת גמא אמינו בוטירית (GABA), אצטילכולין והיסטמין, שיכולים להשפיע על מערכת העצבים המרכזית והפריפרית [40, 55]. האותות ממיקרוביוטה אנטרית למוח מתווך באמצעות תאי אפיתל, איתות בתיווך קולטן וגירוי ישיר של תאי lamina propria [4]. מצד שני, המוח פועל על מיקרוביוטה מעיים באמצעות שינויים בתנועתיות מערכת העיכול, חדירות ושחרורשל מולקולות איתות בלומן המעי.

קשר זה, המכונה ציר המעי-מוח, חשוב ביותר לשמירה על הומאוסטזיס של מערכת העיכול. ציר המעי-מוח מעורב גם בוויסות המסלולים הנוירונים, האנדוקריניים והחיסונים [38,40,56]. לכן, מיקרוביוטה יציבה היא קריטית לשמירה על פיזיולוגיה תקינה של המעי והעברה תקינה לאורך ציר המעי-מוח. להיפך, דיסביוזה, כלומר, חוסר האיזון בתוך אוכלוסיות חיידקים במעיים, משפיעה לרעה על הגוטומיאוסטזיס ועלולה לגרום לפעילות לא מתאימה של ציר המעי-מוח [43,57], כמו גם לפגיעה בעיבוד המרכזי של תשומות חושיות [57,58 ]. גורמי סיכון רבים הוצעו להיות קשורים להופעת דיסביוזיס במעיים: חשיפה לאנטיביוטיקה ושנאת זרים, כגון מתכות כבדות וחומרי הדברה, השמנת יתר, דיאטות עתירות שומן וסוכר, גנטיקה של המארח, גיל ואופני לידה [40, 51]. דיסביוזיס נקשרה לפתוגנזה של מחלות דלקתיות רבות [17,25,51]. יתר על כן, שינויים בהרכב המיקרוביוטה של ​​המעי דווחו לאחרונה ב-FM [59,60].

לכן, דיסביוזה עשויה לייצג מצב שלילי התורם להתפתחות FM. יחד עם דיסביוזה, SIBO (גידול יתר של חיידקי מעי דק) מייצג סוג נוסף של שינוי איכותי וכמותי של מיקרוביוטת המעי המשפיעה על תקשורת ציר המעי-מוח [61]. בתנאים נורמליים, חיידקים גראם חיוביים עם 103 אורגניזמים/מ"ל מתנחלים בעיקר במערכת העליונה של המעי הדק. להיפך, במהלך SIBO, מושבות החיידקים גדלות ועולות על 105-106 אורגניזמים/מ"ל [62]. המארח האנושי שולט בצמיחת אוכלוסיות חיידקים מעיים באמצעות מספר מנגנונים. ואכן, חומצות קיבה מחסלות מיקרואורגניזמים, פריסטלטיקה סוחפת את החיידקים לתוך המעי הגס והגישה שלהם נמנעת הודות לצמתים הדוקים בין תאי האפיתל.

יתרה מכך, מוצרים אנטי-מיקרוביאליים רבים תורמים לריסון צמיחת יתר של חיידקים [63,64]. פגיעה באחד או יותר מאותם מנגנוני הגנה הומאוסטטיים כמו גם חריגות אנטומיות מסוימות גורמים להתפתחות SIBO. באופן כללי, מטופלים עם SIBO מציגים תסמינים לא ספציפיים, כגון נפיחות, התנפחות בטן, כאב או אי נוחות, שלשול, עייפות, חרדה/דיכאון וחולשה [4]. ואכן, נצפתה דמיון בתסמינים בין FM ל-SIBO, מה שמצביע על תפקיד אפשרי של SIBO ב-FM [65,66].

3. הרכב מיקרוביוטה בחולי FM: דמיון והבדלים עם IBS

כפי שהוזכר קודם לכן, שינויים במיקרוביוטה של ​​המעיים עשויים להשפיע על ציר המעי-מוח [43,67]. לכן, סביר להניח שדיסביוזה עשויה למלא תפקיד בפתוגנזה של FM על ידי שינוי התפיסה והעיבוד של גירויים כואבים [2,68]. בהתאם לכך, ניתוח של מיקרוביוטה של ​​המעי בחולי FM הראה הרכב שונה [59,60].

באופן ספציפי, מינים של חיידקים השייכים למשפחות של Lachnospiraceae ו-Ruminococcaceae וכן ל-Eubacterium ו-Bifidobacterium genera הראו שכיחות נמוכה יותר במיקרוביוטה של ​​חולי FM, בעוד שמשפחת Rikenellaceae ומינים רבים השייכים למחלקת Clostridia היו מיוצגות יתר על המידה [59,60]. רבים מהמינים ששפעם משתנה בחולי FM מעורבים במטבוליזם של SCFA. ואכן, Lachnospiraceae מעורבים בסינתזה של חומצה בוטירית, בעוד שמיני Eubacterium ו-Faecalibacterium prausnitzii, השייכים ל-Ruminoccaceae, מייצרים בוטיראט [53]. לפיכך, דלדול שלהם יצביע על ייצור לקוי של SCFAs, אשר בתורו ישפיע לרעה על חדירות המעיים. מאחר והחלק העיקרי של חיידקי המעי הוא גראם-שלילי-מינים המפילים LPS, מחסום מעיים דולף עלול לגרום לשחרור המערכתי שלו. בפריפריה, LPS יכול לשפר את תפיסת הכאב או על ידי אינטראקציה ישירה עם נוירונים היקפיים או על ידי גרימת הפעלה רחבה של מערכת החיסון, אשר בתורה מפרישה מתווכים דלקתיים המרגישים נוסיצפטורנוירונים [69].

יתר על כן, SCFAs מווסתים את החדירות של מחסום הדם-מוח על ידי תרומה לארגון הנכון של הצמתים ההדוקים [70]. לכן, במקרה של דלדול SCFA, LPS יכול להגיע גם למערכת העצבים המרכזית (CNS) ולפעול ברמה המרכזית. אחרון חביב, SCFAs מפעילים פעילות אנטי דלקתית על ידי הפחתת הכימוטקסיס של הלוקוציטים, הידבקותם והפרשת גורמים פרו-דלקתיים, ובכך נוגדים את ההשפעות של LPS [71]. עם זאת, ההשפעות המועילות הללו תלויות במינון, שכןריכוזים גבוהים של בוטיראט הוכחו כמעודדים אפופטוזיס של תאי מעיים, ובכך משבשים את מחסום המעי [72].

בחולי FM, מספר חיידקים המייצרים SCFAs מקבוצת Clostridia מורחבים [60]. בהתאם לתצפית זו, ריכוז החומצה הבוטירית גדל בסרום ובשתן של נבדקים אלה [60,68] התומכים בהשערה של ייצור SCFA לא מווסת בחולי FM ולא מחסור. מצד שני, חיידקים מה-Bifidobacterium סוג משתתף במטבוליזם של נוירוטרנסמיטר על ידי סינתזה של GABA מגלוטמט [73]. GABA הוא הנוירוטרנסמיטור המעכב החשוב ביותר בתוך מערכת העצבים המרכזית ופועל על ידי גרימת היפרפולריזציה של נוירונים והגדלת סף ההתרגשות, ובכך נוגד את תפיסת הכאב והעברה על ידי נוירונים נוציספטיביים. לעומת זאת, גלוטמט פועל הפוך ובכך מייצג את הנוירוטרנסמיטר המעורר העיקרי המעורב ברגישות לכאב [74].

כתוצאה מכך, נוכחות מופחתת של חיידקים המסוגלים לייצר GABA, כגון Bifidobacterium, תשנה את מאזן ה-GABA/גלוטמט לטובת האחרון. בהתאם, נמצאו רמות היקפיות של גלוטמט מוגברות בחולי FM [59]. בסך הכל, עדויות אלו מצביעות על כך שהרגישות המוגברת והמפוזרת לכאב שנצפתה בחולי FM יכולה להיות כרוכה ביכולת מופחתת של מיקרוביוטה של ​​המעי לייצר GABA, שיחד עם חדירות מוגברת של מחסום המעי, יגרום בתורו להצטברות מערכתית של גלוטמט ולעירור נרחב של נוירונים נוסיצפטורים. מיני חיידקים השייכים למחלקת Clostridia היו קשורים גם לתסמיני חומרת המחלה, כולל אינדקס כאב נרחב, עוצמת כאב, עייפות ושינויים בשינה [60]. בקרב חברי Clostridia, Clostridium cinders הוצעו להגביר את רגישות הכאב בגלל תפקידם בייצור חומצות מרה. C. scindens הוא בין המינים המעטים המסוגלים לבצע 7a-דהידוקסילציה הדרושה להמרה מחומצות מרה ראשוניות למשניות [75], שהוצע להשתתף ב-nociception [38].

בהתאם, נמצאו כי חומצות מרה משניות השתנו באופן משמעותי בסרום מחולי FM וקשורות לנוכחות מוגברת של C. cinders ושינוי כללי בנוכחות היחסית של מיני חיידקים המוגדרים לייצור חומצת מרה במעיים. במיוחד, דווח על הפחתה בחומצה -muricholic, הידוע כמפורקת על ידי C. scindens. יתר על כן, ריכוז חומצה Muricholic בסרום נמצא בקורלציה שלילית עם תסמיני FM, מה שתומך בעקיפין בתפקיד הפתוגני האפשרי של C. סינדרים ושינויים בחומצות מרה כמנגנון במורד הזרם ב-FM [76,77]. מצד שני, חומצות מרה רעילות עבור חיידקים גראם חיוביים ומעוררות התרחבות של קלוסטרידיה, ומדללות מינים מועילים בו זמנית [78].

לפיכך, באמצעות לולאת משוב חיובית, חומצות מרה עשויות לשפר עוד יותר את הדיסביוזיס של המעיים שנצפתה ב-FM. באופן מעניין, השינויים בהרכב המיקרוביוטה של ​​המעי שנצפו ב-FM דווחו גם ב-IBS (טבלה 1). משפחת Ruminococcaceae, כולל F. prausnitzii וסוג Bifidobacterium מופחתים בחולי IBS [52,79-81]. F. prausnitziiabundance נמצא בקורלציה שלילית עם חומרת הסימפטומים ב-IBS [82], בהתאם לתפקידו בהגנה על מחסום המעי באמצעות ייצור SCFA. מעניין לציין שבמודל חולדות לא דלקתי דמוי IBS, תסמיני מחלה ודלדול F. prausnitzii נצפו בבעלי חיים שחוו אירועים מלחיצים בתחילת החיים [83], מה שמחזק את התפיסה שנוירוטרנספורמציה יכולה לווסת את הרכב המיקרוביוטה של ​​המעי דרך ציר המעי-מוח, אשר בתורו משפיע על הופעת גירויים כואבים. מצד שני, הוכח כי החיידקים מהסוג Bifidobacterium מפעילים מספר השפעות הגנה כלפי גוטומאוסטזיס, כגון וויסות מוגברת של חלבוני צומת הדוקים וכן ירידה בוויסות ייצור מתווכים דלקתיים מתאי מעי ותאי חיסון כאחד [84–86 ].לכן, דלדול הסוג Bifidobacterium עשוי לתרום להופעת תסמיני מעיים גם ב-IBS וגם ב-FM.

עם זאת, בשל יכולתו להוריד דלקת ברמה המערכתית [86] ולייצר GABA [73], הסוג Bifidobacterium עשוי גם להשפיע על שפע הסוג CNS.Bifidobacterium הוכח כקשור שלילי עם דיכאון בחולי IBS [87,88]. עדויות סותרות נוספות דווחו לגבי Lachnospiraceae. העשרה במשפחת חיידקים זו נצפתה במיוחד בחולי IBS עם שלשול [89-91].

עם זאת, כאשר מיקרוביוטה של ​​המעי בחולי IBS אופיינה ללא קשר לתסמינים המעיים, דווח על דלדול כללי של Lachnospiraceae [92-94].

ייתכן שהפער הזה נובע מהעשרה/דלדול של מינים ספציפיים בתוך משפחה זו, שלא אופיינו בפירוט במחקרים אלה. שימו לב, רמות נמוכות של Lachnospiraceae דווחו בחולי IBS שהראו חרדה ודיכאון [93,95,96], שהם תסמינים שכיחים ב-FM [25], מה שמצביע על כך ש-Lachnospiraceae עשויה להיות מעורבת ספציפית בהופעת מצוקה פסיכולוגית שנצפתה בשתי המחלות .

למרות שמעט מאוד נתונים זמינים לגבי השפע המוגבר של C. cinders בIBS [97], תפקידן של חומצות מרה במחלה מוכר היטב. רמות מוגברות של חומצות מרה צואתיות דווחו בחולי IBS, במיוחד אלו עם תסמיני שלשול. אכן, חומצות מרה מעורבות במספר תופעות הקשורות לשלשול, כגון חדירות מוגברת של המעי, תנועתיות מעיים וכאבי בטן [98]. בהתאם לכך, הרחבת C. scindens דווחה באופן ספציפי בחולי IBS שלשולים [99].

בניגוד ל-FM (טבלה 1), השפע של הסוג Eubacterium בחולי IBS נמצא לאחרונה כעלייה ב-IBS וכמתאם עם תסמיני חומרה, בדומה ל-Lachnospiraceae [89,99]. מצד שני, Rikenellaceae, המורחבים ב-FM, מדוללים בדרך כלל ב-IBS [90,91], אם כי חלק מהכותבים מצאו מתאם את השפע שלהם עם סימפטומים פסיכולוגיים [95]. שינויים כמותיים במיקרוביוטה של ​​המעי דווחו גם ב-FM. ואכן, רוב חולי FM נמצאו בתוצאות חיוביות ל-SIBO, כפי שהוערכו על ידי בדיקת נשיפה מימן לקטולוז [65,66]. שכיחות SIBO הייתה גבוהה יותר בחולי FM בהשוואה לחולי IBS ובמתאם עם חומרת הכאב [66], בעוד שהשימוש באנטיביוטיקה מקל על תסמיני המעי הן ב-FM והן ב-IBS [65,100].

הוצע כי אוכלוסיית החיידקים הכוללת הרחבה עלולה לגרום לטרנסלוקציה מאסיבית של אנדוטוקסינים חיידקיים דרך מחסום מעי פגום, וכתוצאה מכך להגברת הדלקת וההיפראלגיה המשותפת ל-FM ו-IBS [39]. עם זאת, חולי FM נטו לייצר יותר מימן מאשר IBS [66], מה שמצביע על כך, יחד עם עלייה כללית של חיידקים, התרחבות של מינים מסוימים המעורבים ברגישות לכאב עשויה להתרחש באופן ספציפי ב-FM. בסך הכל, עדויות אלה מצביעות על כך שדיסביוזיס במעיים עשוי להיות שכיח הגורם המוביל להתפרצות של FM ו-IBS כאחד. דיסביוזיס יחד עם SIBO מעורב בפתוגנזה של FM ו-IBS ודמיון בשינויים במיקרוביוטה של ​​המעיים יכול להסביר את התסמינים החופפים של שתי המחלות.

צמחי מרפא טבעיים להקלה על עצירות-Cistanche

Cistanche הוא סוג של צמחים טפילים השייך למשפחת ה- Orobanchaceae. צמחים אלו ידועים בסגולותיהם הרפואיות ושימשו ברפואה סינית מסורתית (TCM) במשך מאות שנים. מיני Cistanche נמצאים בעיקר באזורים צחיחים ומדבריים של סין, מונגוליה וחלקים אחרים של מרכז אסיה. צמחי ה- Cistanche מאופיינים בגבעולים הבשרניים והצהבהבים שלהם ומוערכים מאוד בשל היתרונות הבריאותיים הפוטנציאליים שלהם. ב-TCM, מאמינים כי ל-Cistanche יש תכונות טוניקות והוא משמש בדרך כלל להזנת הכליה, לשיפור החיוניות ולתמיכה בתפקוד המיני. הוא משמש גם לטיפול בבעיות הקשורות להזדקנות, עייפות ורווחה כללית. בעוד ל-Cistanche יש היסטוריה ארוכה של שימוש ברפואה מסורתית, המחקר המדעי על יעילותו ובטיחותו מתמשך ומוגבל. עם זאת, ידוע שהוא מכיל תרכובות ביו-אקטיביות שונות כגון פנילתנואידים גליקוזידים, אירידואידים, ליגנאנים ופוליסכרידים, אשר עשויים לתרום להשפעותיו הרפואיות.

של Wecistancheאבקת cistanche, טבליות cistanche, כמוסות cistanche, ומוצרים אחרים מפותחים באמצעותמִדבָּרcistancheכחומרי גלם, שלכולם השפעה טובה על הקלה על עצירות. המנגנון הספציפי הוא כדלקמן: ל- Cistanche מאמינים שיש יתרונות פוטנציאליים להקלה על עצירות בהתבסס על השימוש המסורתי שלו ותרכובות מסוימות שהוא מכיל. בעוד שהמחקר המדעי על ההשפעה של Cistanche על עצירות מוגבל, הוא חושב שיש לו מנגנונים מרובים שעשויים לתרום לפוטנציאל שלו להקל על עצירות. אפקט משלשל:Cistancheזה זמן רב בשימוש ברפואה הסינית המסורתית כתרופה לעצירות. מאמינים שיש לו השפעה משלשלת קלה, שיכולה לעזור לקדם תנועות מעיים ולגרום לעצירות. ניתן לייחס השפעה זו לתרכובות שונות המצויות ב-Cistanche, כגון פנילתנואידים גליקוזידים ופוליסכרידים. לחות המעיים: בהתבסס על שימוש מסורתי, Cistanche נחשבת לבעלת תכונות לחות, המכוונות במיוחד למעיים. קידום הידרציה ושימון המעיים עשוי לעזור לרכך כלים ולהקל על מעבר קל יותר, ובכך להקל על עצירות. השפעה אנטי דלקתית: עצירות יכולה לפעמים להיות קשורה לדלקת במערכת העיכול. Cistanche מכיל תרכובות מסוימות, כולל פנילתנואידים גליקוזידים וליגננים, אשר מאמינים שיש להם תכונות אנטי דלקתיות. הפחתת דלקת במעיים עשויה לעזור לשפר את סדירות תנועת המעיים ולהקל על עצירות.