מטבוליזם אנדוגני של פרוקטוז יכול להסביר את השפעת ורבורג ואת ההגנה על מעכבי SGLT2 במחלת כליות כרונית
Feb 22, 2022
דלקת כרונית בדרגה נמוכה עומדת בבסיס הפתוגנזה של מחלות לא מדבקות, כולל כרוניותמחלות כליות(CKD). דלקת היא תהליך פעיל ביולוגית המלווה בשינויים ביוכימיים הכוללים אנרגיה, חומצות אמינו, שומנים ונוקלאוטידים. לאחרונה, הגליקוליזה נצפתה כמוגברת במספר הפרעות דלקתיות, כולל מספר סוגים שלמחלת כליות. עם זאת, הגורמים המניעים את הגליקוליזה נותרו לא ברורים. סוכרים מוספים המכילים פרוקטוז נמצאים בכמעט 70 אחוז מהמזונות המעובדים והיו מעורבים באטיולוגיה של מחלות רבות שאינן מדבקות. בתוך הכִּליָה, פרוקטוז מועבר לתוך האבובות הפרוקסימליות באמצעות מספר טרנספורטרים כדי לתווך תהליכים פתופיזיולוגיים. פרוקטוז יכול להיווצר בכִּליָהבמהלך ספיגה חוזרת של גלוקוז (כגון בסוכרת) וכן מתוך-כליתיהיפוקסיה המופיעה ב-CKD. חילוף החומרים של פרוקטוז מספק גם מבשרים ביו-סינתטיים לדלקת על ידי החלפת הפרופיל המטבולי התוך תאי מזרחון חמצוני מיטוכונדריאלי לגליקוליזה למרות זמינות החמצן, הדומה לאפקט ורבורג בסרטן. חשוב לציין, חומצת שתן, תוצר לוואי של חילוף החומרים של פרוקטוז, ממלאת ככל הנראה תפקיד מפתח בהעדפת הגליקוליזה על ידי גירוי דלקת ודיכוי אקוניטאז במחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית. הצטברות עקבית של תוצרי ביניים גליקוליטים מתחברת לייצור מבשרים ביו-סינתטיים, חלבונים, שומנים וחומצות גרעין, כדי לענות על הדרישה המוגברת לאנרגיה עבור הדלקת המקומית. כאן, אנו דנים באפשרות שפרוקטוז וחומצת שתן עשויים לתווך מעבר מטבולי לכיוון גליקוליזה ב-CKD. אנו גם מציעים כי מעכבי נתרן-גלוקוז קוטרנספורטר 2 (SGLT2) עשויים להאט את התקדמות CKD על ידי הפחתתתוך-כליתיגלוקוז, ולאחר מכן רמות פרוקטוז.
מילות מפתח:פרוקטוז, אפקט ורבורג, CKD - מחלת כליות כרונית, דלקת, פיברוזיס, כליות
מבואכְּרוֹנִימחלת כליות(CKD) עלתה בעשורים האחרונים והיא גורם מרכזי לתחלואה ותמותה. מרכזי הן במחלת CKD הסוכרתית והן ללא סוכרת היאתוך-כליתידלקת ופיברוזיס. כאן אנו מציגים השערה חדשה לפיה פרוקטוז, מסופק בתזונה או מיוצר באופן אנדוגני, יכול למלא תפקיד מפתח בגרימת מחלה באמצעות יכולתו לגרום לדלקת באמצעות אפקט ורבורג. אנו גם מניחים שזה יכול להסביר את התועלת ההגנתית של מעכבי הנתרן-גלוקוז קוטרנספורטר-2 (SGLT2). בעוד שאחרים הציעו כי מעכבי SGLT2 עשויים לספקשֶׁל הַכְּלָיוֹתהגנה על ידי היפוך אפקט ורבורג (1), כאן אנו מציעים שחילוף חומרים אנדוגני של פרוקטוז יכול להיות המתווך של אפקט ורבורג בכתב יד זה ואנו מציעים מנגנון שבאמצעותו מעכבי SGLT2 יכולים להפחית את חילוף החומרים של פרוקטוז בכִּליָה.מכיוון שפרוקטוז מיוצר באופן אנדוגני אפילו במצבים שאינם סוכרתיים, ניתן ליישם את ההשערה שלנו כיצד מעכבי SGLT2 משפרים CKD סוכרתי ולא סוכרתי.
פרוקטוז, התסמונת המטבולית ו-CKDפרוקטוז הוא סוכר פשוט הקיים בפירות ובדבש, והוא גם מרכיב עיקרי בסוכרים מוספים כגון סוכרוז (דו-סוכר של פרוקטוז וגלוקוז) וסירופ תירס עתיר פרוקטוז (HFCS, שילוב של חד-סוכר של פרוקטוז וגלוקוז). צריכת פרוקטוז זינקה במהלך המאה האחרונה בשילוב עם צריכה מוגברת הכוללת של סוכרים מוספים. פרוקטוז יכול להיות מיוצר בגוף גם על ידי הפעלה של אלדוזה רדוקטאז (AR) במסלול הפוליאול (איור 1). ידוע שמגוון גירויים מגבירים את ביטוי AR, כולל איסכמיה, היפוקסיה, היפרגליקמיה, היפראוסמולאליות וחומצת שתן (2-5). בעוד שייצור פרוקטוז אנדוגני בדרך כלל נמוך, ישנן עדויות גוברות שייצור פרוקטוז אנדוגני גדל לא רק בסוכרת (6, 7), אלא גם מתזונה עתירת פחמימות, מזונות מלוחים ואלכוהול הנפוצים בתזונה המערבית (8-11). ).
מחקר הצביע על תפקיד של פרוקטוז במחלות רבות שאינן מדבקות, כולל השמנת יתר, סוכרת, מחלת כבד שומני לא אלכוהולי ומחלות לב (12, 13) והן אקוטיות וכרוניות.מחלת כליות(5, 6, 14, 15). באופן קלאסי, זה מיוחס להשפעה של פרוקטוז לעורר עקה חמצונית, תפקוד לקוי של האנדותל, גירוי של וזופרסין ויצירת חומצות שתן (12, 13, 16).
לאחרונה סקרנו ראיות לכך שפרוקטוז עשוי גם לסייע לצמיחת סרטן על ידי הפעלת מתג מטבולי המעדיף נשימה מיטוכונדריאלית על פני גליקוליזה, הדומה לאפקט ורבורג (17, 18). אפקט ורבורג מעורב ככל הנראה גם בהתקדמות של הפרעות שאינן גידוליות, כולל יתר לחץ דם ריאתי, מחלות לב וכלי דם, הפרעות עצביות ומחלות כליות(19). כאן אנו מציעים שלאפקט ורבורג עקב פרוקטוז עשוי להיות תפקיד כרונימחלת כליות(CKD).
מטבוליזם פרוקטוז והשפעת וורבורגגליקוליזה היא המסלול המטבולי הממיר גלוקוז לפירובט, שיכול להיכנס למחזור החומצה הטריקרבוקסילית (TCA) במיטוכונדריה שבה ATP נוצר באמצעות זרחון חמצוני. פרוקטוז נבדל מגלוקוז בכך שהוא עובר חילוף חומרים ייחודי לפרוקטוז 1-פוספט (Fru1P). ניתן לבצע חילוף חומרים של Fru1P לאחר מכן כדי לקשר עם המסלול הגליקוליטי (איור 1). במהלך חילוף החומרים של פרוקטוז, ההפעלה של האיזופורם C של פרוקטוקינז (Ketohexokinase-C; KHK-C) מפחיתה הן פוספט והן אדנוזין טריפוספט (ATP) בתא, ומעוררת את הפירוק של אדנוזין מונופוספט (AMP) על ידי ייצור חומצת AMP לכיוון ייצור חומצה אורית. . חומצת שתן היא פרו-אוקסידנט תוך תאי ומסוגלת לדכא את אקוניטאז, האנזים המזרז ציטראט לאיזוציטרט במחזור ה-TCA. כתוצאה מכך, פרוקטוז יכול לפעול כמתג מטבולי המעדיף יצירת אנרגיה מהירה יותר מגליקוליזה בהשוואה לאנרגיה שנוצרת על ידי נשימה מיטוכונדריה למרות זמינות החמצן. בדומה לאפקט ורבורג בצמיחת סרטן, גליקוליזה פעילה מספקת מספר תוצרי ביניים המקשרים למסלולים מטבוליים הבאים, כולל מסלול פנטוז פוספט, מסלול הקסוסאמין וסינתזה של שומנים, ומבשרי ביוסינתטיים אלו תורמים לתגובה הדלקתית (17).
מנגנונים שבאמצעותם פרוקטוז ממריץ דלקת בכליותבתוך הכִּליָה, פרוקטוז תזונתי מסונן לחלוטין דרך גלומרולוס, ונספג מחדש בתאי האפיתל הצינוריים הפרוקסימליים דרך טרנספורטרים של פרוקטוז המתבטאים בקרום האפיקי. הפרוקטוז מנוצל פיזיולוגית בציטוזול כמצע לגלוקוניאוגנזה כדי לשמור על ריכוז גלוקוז מערכתי (18). הכִּליָהמסוגל לייצר פרוקטוז באופן אנדוגני כדי להתמודד עם מספר מצבים פתולוגיים. לדוגמה, איסכמיה, גלוקוז גבוה ואוסמולריות גבוהה, כולם מרכיבי מפתח של CKD, מעוררים אלדוזה רדוקטאז ומפעילים את מסלול הפוליול (איור 2).
כמות מופרזת של פרוקטוז בתזונה היא מזיקהכִּליָה. למעשה, חולדות נורמליות מפתחות דלקת tubulointerstitial קלה ופיפיברוזיס בתזונה עתירת פרוקטוז. הביטוי של וימנטין אפיתל צינורי, שקיעת קולגן III וחדירת תאי חיסון נגרמות על ידי פרוקטוז תזונתי במכרסמים (15, 20). בקיים קודםפגיעה בכליות, פרוקטוז מאיץ את ההתקדמות שלפציעות כליותעם שינויים דלקתיים בולטים הן בגלומרולי והן ב-tubulointerstitium (14). נמצא כי תאים צינוריים פרוקסימליים מתורבתים משחררים ציטוקינים דלקתיים, לרבות חלבון מונוציטי chemoattractant-1 (MCP-1) בתגובה לפרוקטוז, תגובה מטבולית המתווכת על ידי חומצת שתן (21).
התגובה הדלקתית לפרוקטוז נגרמת לא רק על ידי פרוקטוז בתזונה אלא גם על ידי ייצור אנדוגני של פרוקטוז בתאי האפיתל הצינורי. למעשה, מחקרים בעכברים הראו שסוכרת או היפוקסיה גורמים לשֶׁל הַכְּלָיוֹתתאי אפיתל צינוריים לשחרור מספר ציטוקינים דלקתיים, כולל הפעלת NFkB, ביטויי IL6 ו-CCL2, שכולם הוקהו בעכברים חסרי פרוקטוקינז (5, 6). תאי אנדותל מגורים גם לשחרר מולקולת הידבקות בין-תאית-1 (ICAM-1) בתגובה לפרוקטוז (22). מנגנון סביר הוא היכולת של פרוקטוז להפחית את זמינות תחמוצת החנקן (NO) בתאי האנדותל, שכן תורמי NO הפחיתו את ביטוי ה-ICAM-1 המושרה על ידי פרוקטוז. הוכח שהשפעה זו נובעת מניתוק האנדותל NO synthase (eNOS) כתוצאה מלחץ חמצוני המושרה על ידי פרוקטוז (23-25). יצירת חומצת שתן המושרה על ידי פרוקטוז עשויה להיות מעורבת גם בתהליך זה שכן חומצת שתן פוגעת ישירות בתפקוד האנדותל (16, 26, 27).
CKD קשור להחמרת היפוקסיה כלייתיתבתנאים פיזיולוגיים רגילים, הכִּליָההמדולה נמצאת במצב חמצן נמוך עם לחץ החמצן החלקי בטווח של 10 עד 20 מ"מ כספית, בניגוד לזה שבקורטקס שהוא כ-50 מ"מ כספית (28). היפוקסיה פיזיולוגית תלויה במידה רבה בביקוש גבוה של חמצן על ידישֶׁל הַכְּלָיוֹתתאים צינוריים לשמירה על הובלת אלקטרוליטים. גם אספקת החמצן מוגבלת באזור זה מכיוון שמערכת כלי הדם מופעלת עם מערכת נגד זרם, שבה החמצן מתפזר מה-Vasa recta העורקי לוורידי ומשאיר את המדולה החיצונית חסרת חמצן (28). בתנאים פתולוגיים, רמת חמצן נמוכה מואצת עוד יותר. לדוגמה, אובדן של נימים גלומרולריים בטרשת גלומרולרית מקטין את זרימת הדם לנימים הפריטבולריים הדיסטליים עם הפחתה נוספת באספקת החמצן. באופן דומה, אנמיה הקשורה ל-CKD יכולה להפחית את אספקת החמצן, תוך התכווצות העורק הפושט על ידיתוך-כליתיהפעלה של מערכת רנין אנגיוטנסין אלדוסטרון מפחיתה את זרימת הדם לאזור tubulointerstitial עם השפעות דומות על אספקת חמצן (28). מכיוון שאלו כנראה מנגנונים משותפים בהתקדמות שלמחלות כליות, היפוקסיה נחשבת כמסלול מאחד לקראת השלב הסופימחלת כליות (28, 29).
הכליותמצוידים פיזיולוגית בתגובות מפצות להיפוקסיה. מערכות ההגנה כוללות את ההפעלה של גורם היפוקסיה (HIF-1a), המסוגל לעורר את הביטוי של אריטרופואטין להגדלת אריתרוציטים, והשראת גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) להשראת אנגיוגנזה (30), שניהם עוזרים לספק חמצן לרקמות היקפיות היפוקסיות. עם זאת, תגובות פיצוי אלו עלולות להפוך למזיקות בכמה מצבים פתולוגיים. בפרט, HIF יכול להפוך להיות פרופיברוטי תחת היפוקסיה מתמשכת ב-CKD (31). המנגנון מעורב ככל הנראה ביכולת של HIF להעדיף גליקוליזה על פני נשימה מיטוכונדריאלית, ולעורר את
ייצור פרוקטוז אנדוגני (32, 33). עם זאת, במצב של היפוקסיה כרונית, סביר להניח שתפקוד המיטוכונדריאלי עשוי להיות מופחת בהדרגה, כך שיש צורך במעבר לגליקוליזה.
אפקט וורבורג מעורב ב-CKDהמיטוכונדריה הוכרה זה מכבר כאתר של לחץ חמצוני מוגבר בסוכרת, והפעלה חריגה של המיטוכונדריה יכולה גם למלא תפקיד מפתח בסיבוכי סוכרת (34-36), אם כי נותרה מחלוקת מסוימת (37). עם זאת, עדויות אחרונות הראו שתפקוד המיטוכונדריה מדוכא למדי בסוכרת, ושיקום בריאות המיטוכונדריה התקינה משתפרשֶׁל הַכְּלָיוֹת, תוצאות לב וכלי דם ונוירונים (38-42). בהתאם לממצאים אלה, מחקרים ניסיוניים הראו כי תוצרי ביניים גליקוליטים ואנזימים מווסתים ב-כִּליָהקורטקס בסוכרת מסוג 2 (42). באופן דומה, מטבוליטים במחזור ציטראט מיטוכונדריאלי הופחתו באופן משמעותי בחולים עם נפרופתיה סוכרתית בהשוואה לביקורות בריאים (43). נתונים אלו מצביעים על כך שגליקוליזה מופעלת דומיננטית על תפקוד המיטוכונדריה וממלאת תפקיד פתולוגי בנפרופתיה סוכרתית.
ישנן גם עדויות לכך שעשוי להיות מעבר מלחץ חמצוני לגליקוליזה בסוגים אחרים של CKD. דוגמה אחת היא פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטיתמחלת כליות(ADPKD), אשר נגרמת על ידי אובדן תפקוד מוטציות ב-PDK1 או PKD2 (44). רו וחב'. מצא כי פיברובלסטים עובריים של עכברים (MEFs) שמקורם בעכברי Pkd-/- השתמשו בכמות גבוהה יותר של גלוקוז, אך הפרישו כמות גבוהה יותר של לקטט לתוך מצע תרבות מאשר תאים מעכברים מסוג בר (45). בנוסף, Pkd-/- MEFs ייצרו תכולת ATP גבוהה יותר, שהיו קשורים לוויסות העל של אנזימי הגליקוליזה והשפיעו רק על ידי אוליגומיצין, מעכב סינתזת ATP המיטוכונדריאלית, מה שמרמז ש-ATP מיוצר על ידי גליקוליזה, אך לא על ידי מיטוכונדריה. נשימה. כמו כן, העכבר חסר Pkd ב-שֶׁל הַכְּלָיוֹתtubules, כמודל עכבר ל-ADPKD, הפגינו הפעלת גליקוליזה תוך חסימת גליקוליזה עם 2DG, אנלוגי גלוקוז, הצליחו להחליש את התפשטות תאי הצינוריות, מה שהוביל להפחתה בכִּליָהגודל ויצירת ציסטה (45, 46).
מעבר לגליקוליזה נצפה גם במודל של חסימה חד צדדית של השופכה ובטיפול ב-TGF-b1-שֶׁל הַכְּלָיוֹתמודל פיברוזיס. באופן ספציפי, Ding et al. מצא כי הפעלת myofifibroblast בכליותהיה קשור לספיגה מוגברת של גלוקוז וייצור לקטט ב-כליותשיכול להיות מוחלש על ידי חסימת הגליקוליזה על ידי 2-טיפול בדאוקסי גלוקוז. לאחר מכן הוכח שזה מייצג מתג מטבולי תלוי TGF b1- המעדיף גליקוליזה על פני נשימה מיטוכונדריאלית. נתונים אלה מצביעים על כך שאפקט ורבורג יכול למלא תפקיד מפתח בתהליך שלשֶׁל הַכְּלָיוֹתפיברוזיס (47).
פרוקטוז כמנגנון להשראת השפעת וורבורג ב-CKDהתצפית כי CKD קשור להחמרהתוך-כליתילאיסכמיה והיפוקסיה יכולות להיות השפעות גדולות עלתוך-כליתיחילוף חומרים. כפי שציינו, HIF-1a הקשור להיפוקסיה ממריץ ייצור וחילוף חומרים של פרוקטוז אנדוגני. פארק ואח'. חקרו את תפקידו של פרוקטוז עם חולדות השומה העירומות, שיכולות לשרוד זמן רב יותר במצב היפוקסי, ומצאו שמנגנון לסבילות להיפוקסיה מיוחס ליכולתן לייצר פרוקטוז באופן אנדוגני (32). פרוקטוז יכול לעבור חילוף חומרים אפילו בתנאי חמצן נמוך בעוד שהוא יכול לספק מספר תוצרי ביניים ביו-סינתטיים דרך מספר מסלולים כדי לענות על הדרישה להגנה על תאים (כפי שנדון בסעיף לעיל).
עם זאת, בעוד שסביר להניח שפרוקטוז נועד להגן במצב של איסכמיה, בתנאים פתולוגיים לפרוקטוז עלולות להיות השלכות מזיקות. מירטשינק וחב'. מצא שפרוקטוקינאז היה מווסת ברמת חמצן נמוכה כגן יעד HIF, אך הוא תרם להתפתחות הלב ההיפרטרופי בעכברים בעוד היפרטרופיה לבבית נחסמה בעכברים חסרי פרוקטוקינאז (33). בתוך הכליות,פרוקטוז אנדוגני עלול להיות מזיק בכמה מצבים פתולוגיים. אנדרס-הרננדו וחב'. הראה שאיסכמיה חולפת מסוגלת לגרום לפרוקטוז אנדוגני ב-שֶׁל הַכְּלָיוֹתצינוריות, ושוב נמצא שזה מזיק שכן חסימת חילוף החומרים של פרוקטוז משפרת אתפגיעה בכליותבמודל עכבר איסכמיה-רפרפוזיה (5).
הגדרה נוספת שבה ייצור פרוקטוז אנדוגני בכִּליָההוא גבוה הוא בנפרופתיה סוכרתית. בנפרופתיה סוכרתית יש לא רקתוך-כליתיאיסכמיה והיפוקסיה, אך סחר גבוה של גלוקוז באבוביות הפרוקסימליות. העליות המקומיות בגלוקוז הן גירוי מרכזי נוסף לייצור פרוקטוז. מכיוון שפרוקטוקינאז קיים בצינוריות פרוקסימליות (S1 עד S3), סביר להניח שייצור פרוקטוז אנדוגני גבוה (7). ואכן, חסימת פרוקטוקינז נמצאה כמגינה בנפרופתיה סוכרתית ניסיונית (6).
התאים הצינוריים הפרוקסימליים מעדיפים בדרך כלל שומנים על פני גלוקוז להפקת אנרגיה, ולכן גליקוליזה לא בוצעה בסוג תאים זה. זה יילקח בחשבון על ידי חוסר איזון של הפעלות אנזימטיות עבור גליקוליזה על פני אלה עבור גלוקונאוגנזה (18). מכיוון שהתאים הצינוריים הפרוקסימליים הם האתר העיקרי של חילוף החומרים של פרוקטוז ב-כִּליָהמכיוון שכאן מתבטא בעיקר פרוקטוקינז, חילוף החומרים של פרוקטוז מתקשר פיזיולוגית עם גלוקונאוגנזה, אך לא עם גליקוליזה (18). עם זאת, זה לא המקרה עבור צינורות פגומים. למעשה, התאים הצינוריים הפרוקסימליים הפגועים קשורים לעתים קרובות לשינוי מיטוכונדריאלי, מה שמוביל למעבר מטבולי מזרחון חמצוני במיטוכונדריאלי לגליקוליזה עם ביטוי מוגבר של אנזימים גליקוליטים (48). חשוב לציין, כאשר פרוקטוז עובר חילוף חומרים עם גלוקוז, פעילות הגלוקוקינאז מוגברת (49-52).
האם ההשפעות המועילות של מעכבי SGLT2 במחלת CKD סוכרתית ולא סוכרתית יכולות להיות כתוצאה ממניעת מתג מטבולי לקראת גליקוליזה?מעכבי SGLT2 זכו לאחרונה לתשומת לב מקלינאים וחוקרים על היתרונות הטיפוליים העיקריים שלהם החורגים מהשליטה הגליקמית שלו הן ללא סוכרת והן לחולי סוכרתמחלות כליותובסיבוכים קרדיווסקולריים הקשורים ל-CKD (53, 54). למרות שהמנגנונים המדויקים נותרו לא ברורים, מחקרים אחרונים הצביעו על כך שההשפעות המגננות עשויות להיגרם על ידי מניעת המעבר המטבולי בצורת חמצון שומנים לגליקוליזה, שכן גליקוליזה חריגה הייתה קשורה ככל הנראה לטרנספורמציה אפיתל-למזנכימלית של תאי אבובת פרוקסימליים בחולי סוכרת. נפרופתיה (55, 56). בנוסף, מעכבי SGLT2 עשויים להפחיתתוך-כליתיפועל על ידי חסימת ספיגת גלוקוז, ובכך מפחיתתוך-כליתיהיפוקסיה עם חסימת הצטברות HIF-1ועם מניעת הפחתה של קלוטו, אירועים שצפויים להפחית את הגליקוליזה (57, 58). אפקט מגן נוסף המופעל על ידי עיכוב SGLT2 הוא שינוי כרוני של ניצול הדלק לעבר מצעים שומניים כדי לגרום לעלייה משמעותית בליפוליזה וקטוגנזה (59). העלייה בתכולת הקטון מעידה גם על עלייה בחמצון b והפחתה בקצב הגליקוליזה (60), מה שעשוי להסביר הן השפעות מגן הלב והן השפעות מגן על הכליות (61). הגירוי של AMPK ו-sirtuin-1 הוא כנראה מנגנון נוסף להשפעה המגנה של מעכבי SGLT2 (62).
אחת הפעולות העיקריות של מעכבי SGLT2 היא חסימת ספיגה של גלוקוז למקטעי S1 ו-S2 של הצינורית הפרוקסימלית, וזה אמור לפעול להפחתת כמות הגלוקוז המומרת לפרוקטוז. מכיוון שחלק מהפרוקטוקינאז מתבטא באתר (15), זה יכול לייצג דרך לחסום את אפקט ורבורג. בהתאם להצעה זו, חסימת פרוקטוקינז מפחיתה את חומרת הנפרופתיה הסוכרתית בעכברים (6, 7). עם זאת, הצענו בעבר שחסימת ספיגת הגלוקוז למקטעי S1 ו-S2 של הצינורית הפרוקסימלית עשויה להגביר את כמות הגלוקוז הנספגת מחדש על ידי מקטע S3, מה שעלול להוביל ליצירת פרוקטוז מספקת שחילוף החומרים שלו על ידי פרוקטוקינז עלול לגרום לצינורית. פציעה ואקוטיתפגיעה בכליות(63). עם זאת, במאזן הכולל, השימוש במעכבי SGLT2 צפוי להגן עלכִּליָה.
תפקיד שנוי במחלוקת לגליקוליזה לעומת מטבוליזם חמצוני בהפעלת מקרופגיםמקרופאגים מעורבים בהשראת פרוקטוזשֶׁל הַכְּלָיוֹתדלקת (14, 15, 22). קיימים שני פנוטיפים עיקריים של מקרופאגים: פנוטיפ פרו דלקתי (M1) המסתמך על גליקוליזה ופנוטיפ אנטי דלקתי/פרו-פתור (M2) התלוי בזרחן חמצוני (64, 65). מכיוון שמקרופאגים מבטאים Glut5 על פני השטח שלהם (66), ופרוקטוז מגרה מקרופאגים לשחרר ציטוקינים פרו-דלקתיים (67, 68), פרוקטוז עשוי להיות דלק אידיאלי עבור המקרופאג M1 בשל יכולתו לעורר גליקוליזה. למרות שמספר מחקרים מצביעים על כך ששרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית פעילה גם במקרופאגים M1 דלקתיים, היא עשויה לתפקד כדי לייצר מיני חמצן תגובתיים להרוג חיידקים מדבקים, בניגוד לגירוי סינתזת ATP (69).
לעומת זאת, מחקר שנערך לאחרונה הראה כי מטבוליזם חמצוני, אך לא גליקוליזה, ממלא תפקיד דומיננטי של הפעלת מקרופאגים בדלקת הנגרמת על ידי פרוקטוז מאחר שחסימת זרחון חמצוני, אך לא עיכוב של גליקוליזה, דיכאה את שחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים (67). ממצא מרכזי היה שפרוקטוז ממריץ ספיגת גלוטמין להפעלת מחזור TCA, מה שמוביל להפעלת mTORC1 לשחרור ציטוקינים דלקתיים במונוציטים אנושיים ומקרופאגים של עכברים. בעוד שחילוף החומרים של פרוקטוז מעכב את האקוניטאז, ולכן מדכא את מחזור ה-TCA, חילוף החומרים של גלוטמין מספק א-קטוגלוטרט שיכול לעקוף את השלב הזה ומאפשר להתרחש זרחן חמצוני (70, 71).
בהתחשב בעובדות אלה, מקרופאגים ככל הנראה משתמשים בגליקוליזה או בזרחן חמצוני להפעלתם, והמנגנון המדויק לגבי האופן שבו מקרופאגים בוחרים מסלולים מטבוליים נותר לא ברור. הסבר אפשרי הוא שזמינות החמצן היא גורם מכריע שכן הפעילות של פעילות ציטוכרום c אוקסידאז פוחתת כאשר ריכוז החמצן יורד מתחת ל-1.0mM (72). כמו כן, Semba et al. לאחרונה בדק גם את תפקיד החמצן בנדידת מקרופאגים והראה כי בהיפוקסיה חמורה, הגליקוליזה היא דומיננטית בעוד שפעילות ציטוכרום c אוקסידאז נחסמת בצורה חמורה (73). בתורו, פעילות ציטוכרום c מופעלת עם זמינות חמצן, והגליקוליזה מוחלפת לחלוטין לצורך זרחון חמצוני במצב אירובי.
יחד, מחקרים אלו מצביעים על כך שמקרופאגים תלויים הן בגליקוליזה או בזרחן חמצוני לצורך הפעלתם, והבחירה של מסלולים מטבוליים עשויה להיות תלויה בחלקה בזמינות החמצן. סביר להניח שגליקוליזה מניעה את הפעלת המקרופאגים של M1 במצב היפוקסי, בעוד שזרחון חמצוני משמש בתנאים אירוביים (73). מחקרים אלו מצביעים על כך שחילוף החומרים של פרוקטוז יכול להיות מושפע גם על ידי זמינות חמצן, כך שהפעלת המסלול המטבולי במקרופאג' עשויה להיקבע הן על ידי ריכוז הפרוקטוז והן על ידי רמות החמצן.
מסקנותהמחקרים שלנו מצביעים על כך שפרוקטוז עשוי למלא תפקיד ב-CKD. זה יכול להתרחש משני לצריכה מוגזמת של פרוקטוז תזונתי מהתזונה. עם זאת, זה עשוי להיות גם תוצאה של ייצור פרוקטוז אנדוגני המונע על ידיתוך-כליתיאיסכמיה או סחר מוגבר בגלוקוז. לבסוף, דיכוי המסלולים הללו עשוי להסביר את ההשפעה המגנה של מעכבי SGLT2 ב-CKD סוכרתי וגם ללא סוכרת.
