ליפוקלין מוגבה הקשור לנויטרופילים ג'לטינאז קשור לחומרת הפגיעה בכליות ולפרוגנוזה ירודה של חולים עם COVID-19--חלק II

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

Katherine Xu1 et al

לחץ כאן כדי לקבל חלק א' של מאמר זה

תוצאות

נבדקים ניתחנו דגימות שתן מ-444 חולי ED עםCOVID-19אושפז לאשפוז. הדגימות נאספו באופן פרוספקטיבי בשעה חציונית ביום {{0}} (אשפוז בבית חולים, טווח בין-רבעוני: 0-2 ימים), תוך יום אחד מתוצאה חיובית מה-SARS-CoV-2 בדיקה ב-70 אחוז מהחולים (איור 1). העוקבה הייתה מגוונת בגיל, מין, גזע, מוצא אתני (43.9 אחוז נשים, 20.5 אחוז אפרו-אמריקאים, 54.1 אחוז לטינים) ומחלות נלוות קיימות (טבלה 1). היו 4 חולים עם מחלת כליות סופנית שלא נכללו במחקר, ול-69 חולים היו רשומות SCr חלקיות וכונו "לא ידוע" ונותחו בנפרד (איור 1).

CISTANCHE יכול להיות אנטי-בקטריאלי ו-COVID-19

איגוד uNGAL עם AKI

רמות ה-uNGAL לאשפוז עלו בקרב מטופלים שעמדו לאחר מכן בקריטריונים של AKI מבוססי SCr (uNGAL: 267 - 301 לעומת 96 -139 ng/ml, P < 0.0{{13="" }}01)="" ובקרב="" חולים="" עם="" saki="" (נמשך="" 72="" $="" שעות;="" saki;="" ungal:="" 332-="" 324="" לעומת="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< {{20}="" }.0001)="" בהשוואה="" לאלה="" שלא="" היו="" להם="" עדויות="" ל-aki="" (איור="" 2a,="" נתונים="" שעברו="" טרנספורמציה="" ביומן="" באיור="" משלים="" s1).="" רמות="" ה-ungal="" עלו="" באופן="" שלבים="" עם="" הגדלת="" שלב="" ה-akin="" (p=""><0.0001) (איור="" 2b,="" נתונים="" שעברו="" טרנספורמציה="" ביומן="" באיור="" משלים="" s1).="" באופן="" דומה,="" השטח="" מתחת="" לעקומת="" מאפייני="" ההפעלה="" של="" המקלט="" עבור="" ungal="" גדל="" בהדרגה="" עם="" שלבי="" akin="" גבוהים="" יותר="" (0.70-0.93;="" איור="" 2c).="" ל-ungal="" היו="" 80="" אחוז="" סגוליות="" ו-75="" אחוז="" רגישות="" לאבחון="" akin="" שלב="" 2="" או="" 3="" ברמת="" חתך="" של="" 150="" ננוגרם/מ"ל="" (טבלאות="" 2="" ו-3).="" לעומת="" זאת,="" ל-ungal="" נמצאו="" עליות="" קטנות="" יותר="" בחולים="" שחוו="" aki="" חולף="" (187="" -257="" לעומת="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p=""><0.05) או="" שלב="" akin="" 1="" (162="" -="" 219="" לעומת.="" 96="" -139="" ng/ml,="" p=""><0.01) בהשוואה="" לאלו="" ללא="" עלייה="" ב-scr="" (איור="" 2a="" ו-b).="" למעשה,="" ungal=""><150 ng/ml)="" had="" a="" negative="" predictive="" value="" of="" 95%="" (95%="" ci:="" 92%–97%)="" for="" the="" subsequent="" development="" of="" akin="" stages="" 2="" to="">

הקשר של uNGAL עם התוצאות הראשוניות היה בלתי תלוי בגיל, מין, גזע, מוצא, קריאטינין ומחלות נלוות אחרות והיה גם בלתי תלוי בפרוטאינוריה שנמדדה באותה דגימת שתן (טבלה משלימה S1).

ביצענו ניתוח תת-קבוצות של 198 חולים עםCOVID-19שלא היו להם ראיות ל-AKI בהצגה ל-ED (שלב AKIN {{0}}). רמות uNGAL היו גבוהות יותר בחולים עם AKIN 0 שפיתחו לאחר מכן AKIN שלבים 1 עד 3 בתוך 7 ימים מהאשפוז (n ¼ 51, ממוצע 158 - 237 ננוגרם/מ"ל) בהשוואה לאלו שלא פיתחו AKI ( n ¼ 147, ממוצע 74 - 65 ng/ml, P < 0.05).="" בתת-קבוצה="" זו,="" הקשר="" בין="" רמת="" הקבלה="" של="" ungal="" להכרה="" של="" aki="" לאחר="" מכן="" נותר="" משמעותי="" במודל="" הרב-משתני="" שלנו="" (or="" מתואם="" [95="" אחוז="" ci]:="" 1.68="" לכל="" sd="" של="" ungal="" [1.06-2.80],="" p=""><>

רמת ה-UNGAL נמדדה באמצעות דיפסטיק חצי-כמותי חדש נקודתי טיפול מהיר20 שנפרס ליד המיטה בקורלציה עם מדידות ELISA (מתאם של Spearman r ¼ 0.84, P < 0.0001) ושוחזרו את כל האסוציאציות של uNGAL עם שלבי AKI, sAKI ו-AKIN (איור 3a ו-b ואיור משלים S2).

איור 2. uNGAL קשורה למשך ולחומרתה של פגיעה חריפה בצינורית בחולים עםCOVID-19: (א) uNGAL, אך לא uKIM-1, היה קשור ל-sAKI (עומד בקריטריונים של AKIN למשך 72 $ שעות) בחולים עםCOVID-19. ללא AKI ו-AKI חולף (<72 hours)="" levels="" are="" found="" for="" comparison.="" (b)="" ungal,="" but="" not="" ukim-1,="" was="" associated="" with="" the="" severity="" of="" aki="" (akin="" stage);="" bars="" represent="" medians.="" notably,="" mean="" levels="" of="" ukim-1="" were="" equally="" elevated="" in="" all="" 4="" groups,="" including="" in="" patients="" with="">COVID-19עם שלב AKIN {{0}} (ללא גובה של SCr). (ג) עקומות ROC foruNGAL (גוונים של אדום) ו-uKIM-1 (גוונים של כחול), על ידי עלייה בחומרת AKI (AKIN 1–3 לעומת 0, AKIN 2–3 לעומת {{10 }}–1, AKIN 3 לעומת 0–2). (ד) בלא-COVID-19ביופסיות AKI, NGAL (LCN2) mRNA בא לידי ביטוי בנפרון הדיסטלי כולל צינורות איסוף AQP2 פלוס (פאנל עליון), ואילו KIM-1(HAVCR1) מתבטא בצינוריות פרוקסימליות ולא בצינורות איסוף AQP2 פלוס (פאנל תחתון) . ברים ¼ 50 מ"מ. (ה)COVID-19לביופסיות כליות חיוביות עם פגיעה צינורית חריפה נרחבת (80 אחוז -100 אחוז מהאבובים) היה ביטוי נרחב של NGAL בהתפלגות לא קנונית, ב-LRP2þו-KIM-1þ באבובות הפרוקסימליות (פאנלים עליונים), בעוד ש-COVID{{4} }כִּליָהביופסיות עם ATI מוגבל (30 אחוז מהאבובים) הראו חפיפה מוגבלת של NGAL-KIM-1 (חלונית ימנית תחתונה). KIM-1 בא לידי ביטוי רק באבוביות פרוקסימליות AQP2- (החלונית השמאלית התחתונה). קטעי רקמה נצבעו נגדיים בהמטוקסילין. מוטות ¼ 20 מ"מ. AKI, חריףכִּליָה פציעה, AKIN, אקוטיכִּליָהפציעהרֶשֶׁת; ATI, פגיעה צינורית חריפה; נ"ס, לא משמעותי; מאפייני הפעלה של ROC, מקלט; sAKI, מתמשך חריףכִּליָהפציעה; SCr, קריאטינין בסרום; uKIM-1, KIM בשתן-1; uNGAL, ליפוקלין הקשור לנויטרופילג'לטינאז בשתן

השפעות של CISTANCHE: שפר את תפקוד הכליות

איגוד UNGAL עם מחלות קשות

בנוסף למדדי AKI, רמת הקבלה של uNGAL הייתה קשורה להתחלה שלאחר מכן של דיאליזה חריפה (OR מותאם [95 אחוז CI]: 3.59 [1.83–7.45] P < 0.0{{28}="" }1),="" התרחשות="" של="" הלם,="" מוות="" בבית="" חולים="" (עודף="" or="" [95="" אחוז="" ci]:="" 1.51="" [1.10–2.11],="" p="">< 0.05)="" ואורך="" כללי="" מוגבר="" של="" בית="" החולים="" להישאר="" (איור="" 4א),="" ללא="" תלות="" בנתונים="" דמוגרפיים,="" מחלות="" נלוות,="" תפקוד="" הכליות="" הבסיסי="" ופרוטאינוריה="" (טבלה="" משלימה="" s1).="" קשר="" דומה="" בין="" רמת="" האשפוז="" ungal="" לבין="" התחלת="" דיאליזה="" לאחר="" מכן="" ומוות="" (or="" מותאם="" מינימלי="" [95="" אחוז="" ci]:="" 2.43="" [1.47-4.29],="" p="">< 0.01="" ו-or="" מותאם="" מלא="" [95="" אחוז="" ci]:="" 2.35="" [1.39-4.23]="" ],="" p=""><0.01) היה="" ברור="" אפילו="" בקרב="" חולים="" עם="" רמת="" scr="" תקינה="" במצגת="" (akin="" 0).="" לעומת="" זאת,="" מטופלים="" עם="" רמות="" קבלה="" נמוכות="" יותר="" של="" ungal=""><173 ng/ml)="" were="" unlikely="" to="" need="" dialysis="" (negative="" predictive="" value="" [95%="" ci]:="" 0.98="">

In a time-to-event analysis, a dose-dependent association of uNGAL with 90-day mortality was observed in both ELISA and dipstick measurements. Within 30 days of admission, the highest uNGAL ELISA tertile (>128 ng/ml) and the highest uNGAL dipstick category (>150 ng/ml) שניהם חשפו הסתברות הישרדות נמוכה יותר, מ-86.3 אחוזים ל-71.2 אחוזים ומ-81.8 אחוזים ל-66.7 אחוזים, בהתאמה, בהשוואה בין השלישים הנמוכים והגבוהים ביותר (איור 4ב ו-ג).

באיור משלים S3 ובטבלה משלימה S2, סיכמנו השוואות תוצאות משניות עבור תת-קבוצות מטופלים המוגדרות על ידי שילוב של רמות uNGAL (סמן של פגיעה צינורית) ורמות SCr (סמן של AKI תפקודי). ניתוחים אלו חושפים שרמות גבוהות של uNGAL ($150 ננוגרם/מ"ל) מספקות מידע פרוגנוסטי נוסף מעבר לקריטריונים של AKIN AKI, בהתאם לניתוח העיקרי שלנו.

בניגוד ל-uNGAL, רמות uKIM-1 לא היו קשורות לתוצאות ראשוניות של שלב AKI, sAKI או AKIN בשלבCOVID-19עוקבה (איור 2, נתונים שעברו טרנספורמציה ביומן באיור משלים S1) וגם לא עם תוצאות משניות כולל 90-תמותה ביום (איור 4א וטבלה משלימה S1).

איור 4. רמות גבוהות יותר של NGAL בשתן קשורות למחלות קשות ומוות בחולים עםCOVID-19: (a) Urinary NGAL levels were associated with AKI and sustained AKI (>72 שעות) לאחר התאמה לגיל, מין, גזע ומוצא אתני (דגם מותאם מינימלית, כחול) ו-SCr קו הבסיס ומחלות נלוות קיימות (מודל מותאם לחלוטין, אדום; n ¼ 371). רמות NGAL בשתן היו קשורות גם לתוצאות משניות של מוות, דיאליזה, הלם וכשל נשימתי במודלים מותאמים באופן מינימלי וגם מלא, N ¼ 440. לעומת זאת, רמת uKIM-1 לא הייתה קשורה ל-AKI או לתוצאות משניות כלשהן, למעט כשל נשימתי. ORs ו-HRs מבוטאים ליחידה אחת של SD של הפצת סמנים ביולוגיים; 95 אחוז CI. (ב) ניתוח הישרדות קפלן-מאייר מגלה הבדלים בהישרדות לפי רמות NGAL שליש בשתן שנמדדו ב-ELISA או (ג) לפי 3 רמות של בדיקת NGAL דיפסטיק בשתן (ערכי P לא מותאמים מסופקים הן עבור b והן עבור c; N ¼ 440). AKI, חריףכִּליָהפציעה; ELISA, אנזים-linkedimmunosorbent assay; HR, יחס סיכונים; NGAL, ליפוקלין הקשור לג'לטינאז נויטרופילים; OR, יחס סיכויים; SCr, קריאטינין בסרום; uKIM-1, urinaryKIM-1

השוואה של COVID-19 (-) ו-COVID-19 ( פלוס ) ED Cohorts

כדי לגלות אם הממצאים שלנו היו ספציפיים ל-COVID 19, הערכנו קבוצה שנייה בגודל דומה (426 מטופלים) שאושפזה דרך אותו ED (יוני 2017 עד ינואר 2019)20 לפניCOVID-19מגיפה בעיר ניו יורק ונותחה בשיטות זהות (טבלה 1). הCOVID-19העוקבה הייתה מבוגרת יותר ומועשרת בחולי Latinx, אבל הנטל של כרוניכִּליָהמַחֲלָההיה דומה בשתי הקבוצות. במיוחד, חולים עםCOVID-19היו בסבירות גבוהה פי 2.6 להופיע עם AKI (35.2 אחוזים לעומת 13.6 אחוזים, P < 0.0001), פי 3.9 בסבירות ללקות ב-sAKI (17.5 אחוזים לעומת 4.5 אחוזים, P < 0.0001), ופי 1.8 יותר סיכוי ללקות במחלה הקשה יותר (AKIN 2-3, 12.5 אחוז לעומת 6.8 אחוז, P <0.01) בהשוואה לקבוצה ההיסטורית שלנו (טבלה 1), בדומה לנתונים שפורסמו .28

פציעת צינורית פרוקסימלית בנגיף הקורונה-19

ללא AKI בבית החולים מצגת ממצאי השתן היו שונים בCOVID-19(-) וCOVID-19(פלוס) קבוצות גם בהיעדר AKI. KIM 1 היה מוגבר במקרי COVID-19 ( פלוס ) AKIN 0 בהשוואה לקוהורט ההיסטורי של COVID (-) AKIN 0 (uKIM-1: 2.{{7} }.44 ב-COVID-19 [ פלוס ] לעומת 1.96 - 2.51 ng/ml inCOVID-19[-], P < 0.01;="" איור="" משלים="" s4).="" פרוטאינוריה="" עלתה="" גם="" ב-covid-19="" (="" פלוס="" )="" בהשוואה="" למקרי="" covid="" (-)="" akin="" 0="" (p="">< {{10}}.0001;="" איור="" משלים="" s5).="" בנוסף,="" הערכה="" של="" הכדורים="" הסלולריים="" של="" דגימות="" השתן="" akin="" 0="" גילתה="" שהנשירה="" של="" תאי="" צינורית="" פרוקסימליים="" (מסומנים="" על="" ידי="" גן="" צינוריות="" פרוקסימלית="" lrp2)="" בולטת="" יותר="" ב-covid-19="" (פלוס)="" מאשר="" ב-covid{{13="" }}="" (-)="" עוקבה="" (n="" ¼="" 40;="" עלייה="" של="" פי="" 2.61-="" בתאי="" lrp2="" פלוס="" בשתן,="" p="">< 0.01),="" בעוד="" שתאי="" umod="" פלוס="" היו="" נוכחים="" ללא="" קשר="" למצב="" ה-covid-19="" (איור="" משלים="" s6="" ).="" לסיכום,="" שתן="" akin="" 0="" covid-19="" הועשר="" עבור="" תאי="" kim-1,="" פרוטאינוריה="" ותאי="" אבובים="" פרוקסימליים.="" כתוצאה="" מכך,="" kim-1="" לא="" גדל="" באופן="" מהותי="" עם="" שלבי="" akin="" מתקדמים="" בקבוצת="" ה-covid="" (פלוס),="" בעוד="" ש-ungal="" היה="" קשור="" לשלבי="" akin="" בקבוצות="" ה-covid="" (plus="" )="" וגם="" ב-covid="" (-)="" (איור="" משלים="" s4)="">

ביטוי RNA NGAL מתאם עם היסטופתולוגיה

כדי לחקור את התגובות של מקטעי נפרון שונים, הערכנו את הדפוס התעתיק של הסמנים הביולוגיים בביופסיות של כליות מ-13 חולים עם COVID-19 23 ו-4 בדיקות ללאCOVID-19עם ATI. בממצאי ביופסיה של COVID-19 וגם ללא COVID-19, נמצא כי KIM-1 מתבטא באבובית הפרוקסימלית בעוד ש-NGAL התבטא בצורה בולטת בגפיים של Henle ובצינורות האיסוף. ההפצות אושרו על ידי בדיקה בו-זמנית של סמנים ספציפיים למקטע, LRP2 (צינורית פרוקסימלית) ו-AQP2 (צינור איסוף). באופן מפתיע, בנוסף להפצה הקנונית שלו, תמלילי NGAL באו לידי ביטוי במקטעי נפרון נוספים בCOVID-19biopsy samples. At maximum extent of ATI (>50 אחוז מהאבובים), KIM-1 בא לידי ביטוי ב-27 אחוז (3322 מתוך 12,123), בעוד ש-NGAL התבטא ב-65.7 אחוז (6580 מתוך 10,111) מהאבוביות, כולל ביטוי משותף משמעותי עם KIM-1 ב 85 אחוז מהקורונה-19כליותועם סמן פרוקסימלי LRP2 ב-77 אחוזיםכליות(איור 2ד וה'). יתר על כן, 62.5 אחוז מהאבובות בדגימות ביופסיה גבוהות של ATI ו-20 אחוזים מהאבוביות בדגימות ביופסיה של ATI נמוך (P < 0.05)="" נמצאו="" כבעלי="" ביטוי="" משותף="" של="" kim-1="" ו-ngal,="" מה="" שמרמז="" על="" חומרה="" של="" ati="" מניע="" דפוסי="" ngal="" rna.="" אישור="" שביטוי="" ngal="" מתאם="" עם="" היסטופתולוגיה="" במודלים="" של="" פציעה="" כדי="" לאשר="" שהדפוס="" של="" ngal="" rna="" בדגימות="" ביופסיה="" של="" covid="" (þ)="" שיקף="" ati,="" הערכנו="" מודל="" קלאסי="" של="" פציעת="" איסכמיה-פרפוזיה="" חוזרת="" בעכבר.="" דומה="">כליות, דרגות גדלות של ATI הביאו גם להרחבת ביטוי NGAL RNA בכליות עכברים (איור 5a-f). במצב של איסכמיה עורקית ממושכת, כל הצומת הקורטיקומדולרי, המדולה, הפפילה וה-KIM-1 בתוספת צינוריות פרוקסימליות הביעו NGAL RNA. ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם דו"ח עדכני המתאר ביטוי NGAL בתאי האבובות הפרוקסימליות על ידי ריצוף של תא בודד לאחר פגיעה איסכמית29 וחושף את ההתרחבות של NGAL RNA בביופסיות COVID (פלוס) היא תוצאה שניתן לשחזר של פגיעה כלייתית חמורה.

השפעות של CISTANCHE: חיזוק חסינות

דִיוּן

זיהינו קשר כמותי בין uNGAL לבין שניהם פונקציונלייםכִּליָהכישלון (AKI) ו-ATI בחולים שאושפזו בבית החולים עםCOVID-19הַדבָּקָה. רמת ה-uNGAL הייתה קשורה באופן צעד צעד עם מדדים קליניים ותוצאות של AKI, כגון דיאליזה, בעוד שממצאי ביופסיה של הכליה תאמו NGAL RNA עם צורות חמורות יותר של ATI. כתוצאה מכך, מדידות ה-UNGAL של קבלה סיפקו נתונים פרוגנוסטיים הרלוונטיים לכִּליָהפציעהותפקוד לקוי בחולי COVID (פלוס).

ככלי אבחון, ל-uNGAL ול-SCr מאפיינים רבים ושונים.12 NGAL מתבטא תוך 2 עד 3 שעות מהפציעה, 13,30,31 בעוד שהעלייה של SCrlevel מתעכבת ב-24 עד 48 שעות, 32,33 בהתאם למנגנונים המשפרים את הפרשתו ( הכליה) או להגביל את ייצורו.34 בנוסף, NGAL מזוהה בשתן לאחר אוטמי טריז קטנים13וחד צדדיכִּליָהמחלה, 35 בעוד ש-SCr אינו רגיש לפציעה מוקדית או תת-טואלית. למעשה, מצאנו שרמה מוגברת של uNGAL קשורה ל-AKI ולתוצאות קליניות, אפילו כאשר חולים עםCOVID-19הוצג בכניסה ללא AKI (AKIN 0), המאשר את הקבלה רמת ה-SCr לא העריכה את ההתפתחות שלCOVID-19-קשור לכִּליָהמחלה, חושפת את הרגישות הדיפרנציאלית של 2 האנליטים.

הקשר המדרגתי של סמן פציעה, NGAL, וסמן פונקציונלי של סינון גלומרולרי, SCr, יכול להיות מוסבר על ידי אינדוקציה מתקדמת של NGAL RNA ב-כִּליָהעם דרגות גבוהות יותר של פגיעה היסטופתולוגית (איור 2). הגברת חומרת הפציעה הרחיבה את הדפוס הקלאסי של ביטוי NGALRNA באיבר של Henle ובצינורות האיסוף כדי להקיף מקטעים מרובים של הנפרון מהצינורית הפרוקסימלית ועד הפפילה. היענות המינון של NGAL RNA והדפוס שלו היו ניתנים לשחזור מעבר לביופסיות אנושיות כדי לכלול מודלים קלאסיים של נזק לרקמות שנוצר על ידי פציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת בעכברים (איור 5). אכן, רמה מוגברת של UNGAL קשורה לארופתיות דלקתיות, איסכמיות, רעילות וחסימתיות, הפוגעות באבובית, ולא לאתגרים המודינמיים הפיכים (למשל, דלדול נפח, משתנים ואי ספיקת לב) שגורמים לתגובה מועטה, אם בכלל, על ידי סמנים ביולוגיים שונים של פגיעה. 12,32,36 לפיכך, אנו חושפים לראשונה שרמת ה-NGAL משקפת את חומרת ה-ATI בביופסיות אנושיות, כולל צורות חמורות של ATI בCOVID-19כליות. לאור זאת, הקשר של uNGAL עם שלבים פונקציונליים של AKI נובע ככל הנראה מהקשר הכמותי שלו ל-ATI, אשר מקרים חמורים מגביל את פינוי SCr. העלייה המתקדמת באזור שמתחת לעקומות מאפייני ההפעלה של המקלט עבור uNGAL, מ-{{0}}.70 ל-0.93 עם הגדלת שלב ה-AKIN, מדגישה כי תפקוד חמור (AKI) נמצא במקרים של פגיעה חמורה (ATI).

החיבור של uNGAL עם AKI ו-ATI מספק את האפשרות לאסטרטגיית אבחון רגישה שעוקפת את העיכובים וחוסר הרגישות של SCr. גילינו את הבדיקה המדויקת ל-COVID-19 הקשורהכִּליָהפציעהאפשרי ב-ED באמצעות מדפים מהירים של נקודת טיפול.20,37 מדדי ה-NGAL בקורלציה הדוק למדידות מבוססות ELISA (r ¼ 0.84, P< 0.0001),="" but="" the="" dipstick="" limits="" the="" risk="" of="" handling="" infectious="" body="" fluids.="" the="" dipstick="" may="" be="" particularly="" helpful="" in="" the="" setting="" of="" high="" patient="" volumes="" witnessed="" in="" eds="" during="">COVID-19עליות, מתן מידע פרוגנוסטי בזמן אמת.

אנו גם מציעים שאסטרטגיית האבחון שלנו עשויה להיות משופרת יותר על ידי מדידת פרוטאינוריה, מה שמעיד עלכִּליָהפציעהאפילו ללא עלייה של SCr (AKIN 0) והוא קשור למספר תוצאות קליניות שליליות ללא תלות ב-NGAL. כאשר נמדדים יחד, NGAL ופרוטאינוריה עשויים להציע הערכה מקיפה שלכִּליָהפציעהinCOVID-19 במיוחד בחולים שלא הגיעו לקריטריונים לשלב AKIN.

למחקר שלנו יש מספר מגבלות. דומים למחקרים קודמים, 38,39, הוגבלנו על ידי השימוש ב-SCras תקן הזהב עבור AKI. יש לציין, חולים רבים עםCOVID-19לא היו להם רישומי בריאות קודמים, מה שמקשה לקבוע את ערכי ה-SCr הבסיסיים שלהם ולזהות AKI ולחשב את השלב שלו. כתוצאה מכך, לא הצלחנו להגדיר AKI ב-69 חולים (15.5 אחוזים) עם מדידות SCr חסרות בקו הבסיס (norecords) או במעקב (מוות מוקדם או שחרור). כמו כן, לא הצלחנו לאסוף דגימות שתן בימים שלאחר מכן בגלל חומרת המחלה, מה שמונע מחקרים השוואתיים של הקינטיקה של סמנים ביולוגיים בשתן, וייתכן שמדידות עוקבות של uNGAL, uKIM-1 ופרוטאינוריה יכלו לספק מידע פרוגנוסטי נוסף , הוצע להיות חשוב על ידי Nugent et al.40 בהבנת ההשפעה שלCOVID-19.

לסיכום, קבוצה גדולה של חולים עםCOVID-19היה לו קשר מגיב למינון של uNGAL עם ATI ו-AKI ותוצאות קליניות חמורות, ללא תלות בגורמי סיכון מבוססים אחרים. קשרים אלה נמצאו אפילו בחולים שלא עמדו בקריטריונים של AKIN מבוססי SCr ב-ED. לעומת זאת, היעדר uNGAL מוגבר הרמות שללו למעשה את הצורך בדיאליזה וזיהו חולים בסיכון נמוך יותר למוות. התועלת של מקל מדגיש עוד יותר את הערך של uNGAL להחלטות מהירות. בהתחשב באתגרי המשאבים האחרונים שיצרה מגיפת הקורונה-19 עבור מחלקות חירום, נפרולוגיה ושירותי טיפול קריטי, 41 uNGAL יכולה לסייע בניסוי וסילוק חולים מבלי לחכות למדידות חוזרות של SCr אוכִּליָהביופסיות

השפעות של CISTANCHE: להגביר את תפקוד הכליות

חשיפה

אוניברסיטת קולומביה מחזיקה בפטנטים וברישיון בהם מעורבים NGAL ל-BioPorto ואבוט. ד"ר מוהן מדווח על קבלת מימון מענק ועמלות אישיות מ-AngionBiomedica ועמלות אישיות מ-KI דוחות כסגן עורך. לכותבים אין מה לחשוף.

תודות

אנו מצדיעים לשירות האיתן של המחלקה לרפואת חירום במרכז הרפואי Irving של אוניברסיטת קולומביה במהלך העליות המתמשכות שלCOVID-19מגפה. אנו מודים לכל המטופלים על השתתפותם ולחברים הבאים בביובנק COVID-19 של אוניברסיטת קולומביה: שילה או'בירן, רנו ננדקומאר, אמריתאמנון, יאט סו, דניאל פנדריק, אלדד הוד, סומיטרה סנגופטה, וונדי צ'ונג ומורדך ריילי. אוניברסיטת קולומביהCOVID-19Biobank נתמך על ידי משרד Vagelos College of Physicians & Surgeons למחקר, משאב רפואה מדויקת ומשאב ביו-רפואי אינפורמטיקה של אוניברסיטת קולומביה IrvingInstitute for Clinical and Translational Research (ColumbiaCTSA).

XK נתמך על ידי המכון הלאומי לבריאות-המכון הלאומי לסוכרת ועיכול וכִּליָהמענק הדרכה למחלות T32 מחקר בנפרולוגיה (5T32DK108741-05). KK, JB, NS, SK ו-VD נתמכים על ידי הכִּליָהפרויקט רפואה מדויקת של המכון הלאומי לבריאות-המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות (4UH3DK114926-03). SM ו-JS נתמכים על ידי המכון הלאומי לבריאות-המכון הלאומי לסוכרת ועיכולכִּליָהמחלות (R01-DK126739). SM נתמך גם על ידי מענקים של המכון הלאומי לבריאות R01DK114893, R01MD014161 ו-U01DK116066. Columbia Clinical and Translational Science Award ממומן על ידי המרכז הלאומי לקידום מדעי התרגום, המכונים הלאומיים לבריאות, מספר מענק UL1TR001873. למממנים לא היה תפקיד להבהיר את ההשערות, לאסוף או לנתח דגימות, פרשנות של נתונים, או הכנה ועדכון של כתב היד ומערכות הנתונים.

תרומות המחבר, KX ו-JB הגו ועיצבו את המחקר. אוניברסיטת קולומביהCOVID-19ביובנק אסף שאריות דם ושתן לאחר בדיקה קלינית מכל חולה COVID-19 שאובחנו במרכז הרפואי של אוניברסיטת קולומביה, אירווינג. KX, JB ו-UN ביצעו מדידות מעבדה כולל מדידות ביולוגיות וחלבונים בשתן והכלאות באתרו. NSיישם הגדרות AKI אלקטרוניות וניתח את רשומות הבריאות האלקטרוניות כדי להגדיר תוצאות קליניות ומשתנים. AL, AC, AY, KX ו-JB כימתו את ההתפלגות של ביטוי RNA. RVS ביצע ניסויים בעכברים. VDA ו-SK ניתחו את האדםכִּליָהרקמת ביופסיה לאבחון AKI ולכמת פגיעה בצינורית. JS ו-SM תרמו לניתוח ההשוואתי שלCOVID-19- מערך נתונים שלילי. KX ו-KK ביצעו ניתוחים סטטיסטיים. KX, KK, SM, JB ו-AMM כתבו את טיוטת כתב היד. כל המחברים סקרו וערכו את כתב היד. לד"ר קירילוק, שו וברש הייתה גישה מלאה לנתונים והם לוקחים אחריות על שלמות ודיוק התוצאות. כל ניתוח הנתונים והתוצאות מתוארים במאמר זה ובקבצים המשלימים. הנתונים העיקריים שלא מזוהים זמינים מהמחברים המקבילים בבקשה סבירה אם הם מאושרים על ידי מועצת הביקורת המוסדית של אוניברסיטת קולומביה. התוכן הוא באחריות המחברים בלבד ואינו מייצג בהכרח את הדעות הרשמיות של המכון הלאומי לבריאות או אוניברסיטת קולומביה.

חומר משלים קובץ משלים (PDF)

טבלה S1. קשרים של סמנים ביולוגיים בשתן עם תוצאות ראשוניות ומשניות (PDF).

טבלה S2. אסוציאציות של ריבוד מבוסס UNGAL של AKI עם תוצאות קליניות (PDF).

איור S1. יומן רמות של uNGAL ו-uKIM-1 מאושפזים עםCOVID-19(PDF).

איור S2. השוואה של מדידות NGAL בשתן על ידי ELISA או דיפסטיק (PDF).

איור S3. השוואה של תוצאות קליניות בחולים מרובדים על ידי uNGAL ו-SCr מבוסס AKI (PDF).

איור S4. NGAL בשתן ו-KIM-1 ב-COVID-19–שלילי ו-COVID-19–קוהורטים חיוביים (PDF).

איור S5. השוואה של פרוטאינוריה ב-COVID-19-שלילי וCOVID-19-קוהורטות חיוביות (PDF).

איור S6. נשירה של תאי צינורית פרוקסימליים LRP2þ לתוך השתן פנימהCOVID-19מקרים (PDF). הצהרת STROBE (PDF).

CISTANCHE ותמצית CISTANCHE

מאת: "ליפוקלין מוגבה הקשור לנויטרופילים ג'לטינאז קשור לחומרתכִּליָהפציעהופרוגנוזה גרועה של חולים עם COVID-19'--על ידיKatherine Xu1 et al

---Kidney International Reports (2021) 6, 2979–2992 מחקר קליני

הפניות
1. Zhou F, Yu T, Du R, et al. מהלך קליני וגורמי סיכון לתמותה של מאושפזים מבוגרים עם COVID-19 בווהאן, סין: מחקר עוקבה רטרוספקטיבי [תיקון שפורסם מופיע ב-Lancet. 2020;395:1038] [תיקון שפורסם מופיע ב-Lancet. 2020;395:1038]. אִזְמֵל. 2020;395:1054–1062. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
2. Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, et al. אפיון ומהלך קליני של 1000 חולים עם מחלת נגיף הקורונה 2019 בניו יורק: סדרת מקרים רטרוספקטיבית. BMJ. 2020;369: m1996. https://doi.org/10.1136/bmj.m1996.
3. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, et al. ביטויים חוץ-ריאה של COVID-19. נאט מד. 2020;26:1017–1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.
4. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. הצגת מאפיינים, מחלות נלוות ותוצאות בקרב 5700 חולים המאושפזים עם COVID-19 באזור ניו יורק [תיקון שפורסם מופיע ב-JAMA. 2020;323:2098]. JAMA. 2020;323:2052–2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.
5. Cheng Y, Luo R, Wang K, et al. מחלת כליות קשורה למוות בבית החולים של חולים עם COVID-19. כליות אינט. 2020;97:829–838. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.005.

6. רובינס-חוארז SY, Qian L, King KL, et al. תוצאות עבור חולים עם COVID-19 ופגיעה בכליות חריפה: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Kidney Int Rep. 2020;5:1149–1160. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.06.013.
7. Stevens JS, King KL, Robbins-Juarez SY, et al. שיעור גבוה של התאוששות כלייתית בקרב שורדי COVID-19 הקשור לאי ספיקת כליות חריפה הדורשת טיפול חלופי כליות. PLoS ONE. 2020;15:e0244131. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0244131. 8. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al. פגיעה חריפה בכליות בחולים המאושפזים עם נגיף הקורונה-19. כליות אינט. 2020;98:209–218. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006.
9. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, et al. פגיעה חריפה בכליות ב-COVID-19: עדויות מתעוררות לפתופיזיולוגיה ברורה. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1380–1383. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040419.
10. ח"כ נדים, פורני LG, מהטה ר"ל ועוד. פגיעה חריפה בכליות הקשורה ל-COVID: דוח קונצנזוס של קבוצת העבודה ה-25 של יוזמת איכות המחלות ה-25 (ADQI) [תיקון שפורסם מופיע ב-Nat Rev Nephrol. 2020;16:765. נט ר' נפרול. 2020;16:747–764. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00356-5.
11. Yang X, Jin Y, Li R, Zhang Z, Sun R, Chen D. שכיחות והשפעה של ליקוי כלייתי חריף על COVID-19: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Crit Care. 2020;24:356. https://doi. org/10.1186/s13054-020-03065-4.
12. Nickolas TL, Schmidt-Ott KM, Canetta P, et al. ריבוד אבחנתי ופרוגנוסטי במיון באמצעות סמנים ביולוגיים בשתן של נזק לנפרון: מחקר עוקבה פרוספקטיבי רב-מרכזי. J Am Coll Cardiol. 2012;59:246–55. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.10.854.
13. Paragas N, Qiu A, Zhang Q, et al. עכבר הכתב Ngal מזהה את תגובת הכליה לפציעה בזמן אמת. נאט מד. 2011;17:216–222. https://doi.org/10.1038/nm.2290.
14. Kariyawasam JC, Jayarajah U, Riza R, Abeysuriya V, Seneviratne SL. ביטויים במערכת העיכול ב-COVID-19. Trans R Soc Trop Med Hyg. פורסם באינטרנט ב-16 במרץ 2021. https://doi.org/10.1093/trstmh/trab042
15. Efstratiadis G, Voulgaridou A, Nikiforou D, Kyventidis A, Kourkouni E, Vergoulas G. Rhabdomyolysis עודכן. היפוקרטיה. 2007;11:129–137.
16. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol. 2000;11:1553–1561. https://doi.org/10. 1681/ASN.V1181553.
17. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, et al. תוכניות תעתיק ייחודיות מזהות תת-סוגים של AKI. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1729–1740. https://doi.org/10.1681/ASN.2016090974.
18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. מולקולת פגיעה בכליות-1 (KIM-1): סמן ביולוגי חדש לפגיעה באבובית הפרוקסימלית של הכליה האנושית. כליות אינט. 2002;62:237– 244. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00433.x.
19. Bonventre JV. מולקולת פגיעה בכליות-1 (KIM-1): סמן ביולוגי בשתן ועוד הרבה יותר. השתלת חוגה של Nephrol. 2009;24: 3265–3268. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp010.
20. Stevens JS, Xu K, CorkerA, et al. לשלול פגיעה כלייתית חריפה במיון עם מדידת שתן. Kidney Int Rep. 2020;5:1982–1992. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.09.006.
21. Albert C, Zapf A, Haase M, et al. ליפוקלין הקשור לנויטרופילים ג'לטינאז שנמדד בפלטפורמות מעבדה קליניות לניבוי של פגיעה כלייתית חריפה והצורך הקשור בטיפול בדיאליזה: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Am J Kidney Dis. 2020;76:826–841.e1. HTTPS:// doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.05.015.

22. Nickolas TL, O'Rourke MJ, Yang J, et al. רגישות וסגוליות של מדידה יחידה של מיון יחיד של ליפוקלין הקשור לג'לטינאז נויטרופילים בשתן לאבחון פגיעה בכליות חריפה. אן מתמחה מד. 2008;148: 810–819. https://doi.org/10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00003.
23. Kudose S, Batal I, Santoriello D, et al. ממצאי ביופסיה של כליה בחולים עם COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1959– 1968. https://doi.org/10.1681/ASN.2020060802.
24. Levey AS, Eckardt KU, Dorman NM, et al. מינוח לתפקוד ומחלות כליות: דיווח על מחלת כליות: ועידת קונצנזוס לשיפור תוצאות גלובליות (KDIGO). כליות אינט. 2020;97:1117–1129. https://doi.org/10.1016/j.kint. 2020.02.010.
25. ג'ייסון פ, גריי RJ. מודל סיכונים פרופורציונליים לחלוקת משנה של סיכון מתחרה. J Am Stat Assoc. 1999;94:496–509. https://doi.org/10.1080/01621459.1999.10474144.
26. Brock GN, Barnes C, Ramirez JA, Myers J. כיצד לטפל בתמותה כאשר חוקרים את משך השהייה בבית החולים וזמן היציבות הקלינית. שיטת BMC Med Res. 2011;11:144. https://doi.org/10.1186/1471-2288-11-144.
27. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. הצהרת חיזוק הדיווח של מחקרי תצפית באפידמיולוגיה (STROBE): קווים מנחים לדיווח על מחקרי תצפית. J Clin Epidemiol. 2008;61:344–349. https://doi.org/10. 1016/j.jclinepi.2007.11.008.
28. Fisher M, Neugarten J, Bellin E, et al. AKI בחולים מאושפזים עם וללא COVID-19: מחקר השוואה. J Am Soc Nephrol. 2020;31:2145–2157. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040509.
29. Rudman-Melnick V, Adam M, Potter A, et al. פרופיל תא בודד של AKI במודל עכברי חושף חתימות שעתוק חדשות, פנוטיפ פרופיברוטי והצלבה אפיתל לסטרומה. J Am Soc Nephrol. 2020;31:2793–2814. https://doi.org/10.1681/ASN.2020010052.

30. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. ליפוקלין (NGAL) הקשור לנויטרופילים לג'לטינאז כסמן ביולוגי לפגיעה כלייתית חריפה לאחר ניתוח לב. אִזְמֵל. 2005;365:1231–1238. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)74811-X.
31. Dong L, Ma Q, Bennett M, Devarajan P. סמנים ביולוגיים בשתן של עצירת מחזור התא הם מנבאים מושהים של פגיעה בכליות חריפה לאחר מעקף לב-ריאה בילדים. רופא ילדים נפרול. 2017;32:2351–2360. https://doi.org/10.1007/s00467-017-3748-7.
32. Basu RK, Wong HR, Krawczeski CD, et al. שילוב של סמנים ביולוגיים לנזק תפקודי וצינורי משפר את הדיוק האבחוני עבור פגיעה חריפה בכליות לאחר ניתוח לב [תיקון שפורסם מופיע ב-J Am Coll Cardiol. 2015;65:1158-1159]. J Am Coll Cardiol. 2014;64:2753–2762. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.09.066.
33. Mishra J, Ma Q, Prada A, et al. זיהוי של ליפוקלין הקשור לנויטרופילים ג'לטינאז כסמן ביולוגי חדש בשתן לפגיעה כלייתית איסכמית. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2534–2543.
34. Desanti De Oliveira B, Xu K, Shen TH, et al. נפרולוגיה מולקולרית: סוגי פגיעה צינורית חריפה. נט ר' נפרול. 2019;15:599–612. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0184-x.

35. Sise ME, Forster C, Singer E, et al. ליפוקלין הקשור לגלאטינאז של נויטרופילים בשתן מזהה חסימה חד צדדית ודו צדדית בדרכי השתן. השתלת חוגה של Nephrol. 2011;26:4132–4135. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfr569.
36. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, et al. החמרה בתפקוד הכליות בחולים עם אי ספיקת לב חריפה העוברים משתן אגרסיבי אינה קשורה לפגיעה בצינורית [תיקון שפורסם מופיע ב- Circulation. 2018;137:e853]. מחזור. 2018;137:2016–e2028. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030112.
37. Vaidya VS, Ford GM, Waikar SS, et al. בדיקת שתן מהירה לגילוי מוקדם של פגיעה בכליות. כליות אינט. 2009;76:108–114. https://doi.org/10.1038/ki.2009.96.
38. Komaru Y, Doi K, Nangaku M. Lipocalin הקשור ל-Urinary neutrophil gelatinase בחולים אנושיים עם מחלת הקורונה 2019. Crit care Explor. 2020;2:e0181. 000000181. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000

39. He L, Zhang Q, Li Z, et al. שילוב של ליפוקלין הקשור לג'לטינאז של נויטרופילים בשתן וכימות טומוגרפיה ממוחשבת כדי לחזות פגיעה חריפה בכליות ומוות בבית חולים בחולי COVID-19. כליות דיס (באזל). 2021;7:120–130. https://doi.org/10.1159/000511403.
40. Nugent J, Aklilu A, Yamamoto Y, et al. הערכה של פגיעה חריפה בכליות ותפקוד כליות אורכי לאחר שחרור מבית החולים בקרב חולים עם וללא COVID-19 [תיקון שפורסם מופיע ב-JAMA Netw Open. 2021;4: e2111225]. JAMA Netw Open. 2021;4, e211095. https://doi. org/10.1001/jamanetworkopen.2021.1095.
41. Stevens JS, Velez JCQ, Mohan S. טיפול מתמשך בתחליפי כליות, ומגיפת ה-COVID. חוגת סמינר. פורסם באינטרנט ב-11 במרץ 2021. https://doi.org/10.1111/sdi.12 962.