תכונות קליניקופתולוגיות של פגיעה חריפה בכליות הקשורה למעכבי CDK4/6

למידע נוסף:ali.ma@wecistanche.com

שרוטי גופטה¹, טיפאני קאזה², סנדרה מ הרמן³,ויפולבהאי סי' סחיה⁴, וקנר ד ג'הברי⁴

¹המחלקה לרפואת כליות, Brigham and Women's Hospital, בוסטון, מסצ'וסטס, ארה"ב;²Arkana Laboratories, ליטל רוק, ארקנסו, ארה"ב;³מחלקת הנפרולוגיהויתר לחץ דם, Mayo Clinic, רוצ'סטר, מינסוטה, ארה"ב; ו⁴בית הספר לרפואה של דונלד וברברה צוקר בהופסטרה/נורת'וול, Great Neck, ניו יורק, ארה"ב

מבוא

מעכבי קולטנים סלקטיביים לאסטרוגן ומעכבי ארומטאזין הם עמוד התווך של הטיפול בסרטן השד HRþ; עם זאת, רוב סוגי סרטן השד HER2 חיוביים להורמונים הורמונליים גרורתי מתקדמים ורוכשים עמידות לטיפולים אנדוקריניים.1 מעכבי CDK4/6 מהווה מחלקה חדשה של תרופות שמתגברות על עמידות זו על ידי חסימת המעבר משלב G1 לשלב S של מחזור התא, ובכך מונעות תאים- התקדמות מחזור וצמיחת סרטן.2 היו 3 מעכבי CDK4/6 - פלבוצ'יקליב, ריבוציקליב ואבמציקליב - שאושרו עבור סרטן שד גרורתי מסוג HER2, בדרך כלל בשילוב עם טיפול הורמונלי. ניסויים קליניים מרובים גילו זאתמעכבי CDK4/6להגדיל את ההישרדות ללא התקדמות.3-6

תופעות הלוואי השכיחות ביותר הקשורות למעכבי CDK4/6הם נויטרופניה, לויקופניה ועייפות.3,4,6פגיעה חריפה בכליות(AKI) אינו סיבוך מתואר היטב, כאשר מחקרים פרמקולוגיים מראים שלמטופלים עשויה להיות עלייה בקריאטינין בסרום (SCr) ללא פגיעה כלייתית אמיתית.7 כאן, אנו מציגים את הסדרה הראשונה של חולים עם ביופסיה שהוכחה.פגיעה חריפה בכליותקשור למעכבי CDK4/6, תוך התמקדות במאפיינים קליניים ובממצאים פתולוגיים.

לחץ ל-cistanche אפקטים ו-Cistanche לפגיעה חריפה בכליות

שיטות קצרות

כל הפרוטוקולים אושרו על ידי ועדת הביקורת המוסדית של כל בית חולים. מקרים התקבלו על ידי שאילתות במחלקות נפרולוגיה ופתולוגיה ב-2 מרכזים אקדמיים (בית החולים הכללי של מסצ'וסטס, מאיו קליניק, רוצ'סטר, MN) ובמעבדות ארקנה.

איסוף נתונים

נתונים על גיל, מין, גזע, סוג ממאירות, תרופות וכימותרפיה במקביל, סוג מעכב CDK4/6, מגמת SCr לפני, במהלך ואחריפגיעה חריפה בכליות,ממצאי בדיקת שתן, משקעי שתן (כאשר הם זמינים), ממצאי אולטרסאונד כליות, דוחות פתולוגיים ותמונות ותוצאות (למשל, צורך בטיפול חלופי כליות [RRT], מצב חיוני במעקב אחרון) נאספו לכל מטופל על ידי סקירת טבלאות ידנית.

לחץ כדיCistanche לטיפול בפגיעה חריפה בכליות

הגדרות

AKI הוגדר ובוים ​​בהתאם לשינויכִּליָהמַחֲלָה Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 מ"ג/ד"ל. ה-AKI יוחס ישירות ל-מעכבי CDK4/6על ידי הנפרולוג המטפל, והמטופל חייב לעבור אכִּליָהביופסיה בגלל AKI. התאוששות כלייתית הוגדרה כ-SCr שפל מס' 1.5 פעמים מערך הבסיס בתוך 90 יום לאחר AKI.

דיווח על תופעות לוואי בכליות

בוצעה שאילתה למערכת הפדרלית לדיווח על תופעות לוואי של אכיפת סמיםכִּליָהתופעות לוואי הקשורותמעכבי CDK4/6(palbociclib,abemaciclib ו- ribociclib) בין 2010 ל-2020 תוך שימוש במונחי החיפוש הבאים: hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, hypocalcemia, hypercalcemia, hyperkalemia,hypernatremia, hyperphosphatemia, hyperphosphatemia, renal acute creteni , ודלקת כליות.

טבלה 1. מאפיינים קליניים של AKI הקשורים למעכבי CDK4/6

AKI, חריףכִּליָהפציעה; LE, לויקוציטים אסטראז; NA, לא זמין; פט, סבלני; SCr, קריאטינין בסרום; UA, בדיקת שתן; US, אולטרסאונד; WBCs, תאי דם לבנים. aPeak SCr במהלך אפיזודה של AKI, ב- mg/dl.bDays מהתחלת CDK4/6 ועד AKI.cAlbuminuria בזמן AKI, g/g.

תוצאות

מאפייני בסיס

זיהינו 6 חולים מבית החולים הכללי של מסצ'וסטס (n=1), Mayo Clinic (n=1), ו-ArkanaLaboratories (n=4) עם AKI הקשורים למעכבי CDK4/6 ועברו אכִּליָהביופסיה. מאפייני הבסיס של כל חולה נמצאים בטבלה משלימה S1. מתוך 6 מטופלים, 4 היו מעל גיל 65. רוב המטופלים היו לבנים (4 מתוך 6). לשני מטופלים היה שיעור סינון גלומרולרי משוער<60 ml/min="" per="" 1.73="">². לכולם הייתה מחלה גרורתית בזמן הטיפול במעכבי CDK4/6.

הממאירות השכיחה ביותר הייתה אדנוקרצינומה בשד ב-5 מתוך 6 חולים (מטופל 6 הגליובלסטומה מולטיפורמה). יתר על כן, 3 מתוך 6 טופלו ב-palbociclib, 2 טופלו ב-Beam-cycling, ו-1 קיבל ribociclib.

תרופות וכימותרפיה נלוות

היו 2 מטופלים שהשתמשו במעכבי פרוטונים ומטופל אחד שדיווח על שימוש מדי פעם בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (מטופל 6) (טבלה משלימה S2). יתר על כן, לשני חולים נקבע טיפול הורמונלי במקביל (לדוגמה, לטרוזול) ו-2 חולים קיבלו פולווסטרנט.

תכונות קליניות בזמן AKI

הזמן החציוני מהתחלת CDK4/6 ועד AKI היה 278 ימים (טווח בין-רבעוני 183-430) (טבלה 1). מטופלים 2,4 ו-5 כל אחד סבלו מ-AKI בשלב 3, ולמטופל 5 נדרש RRT. ה-SCr החציוני בזמן AKI היה 2.9 (טווח בין-רבעוני 1.9-5.3). בכל המקרים פנו לנפרולוגיה. לאף אחד מהחולים לא היה תת לחץ דם תוך 72 שעות מאירוע ה-AKI.

בזמן AKI, לכל המטופלים עם בדיקת שתן זמינה היו תוצאות חיוביות לבדיקת חלבון. תוצאות אולטרסאונד כליות גילו אקוגניות קורטיקלית ב-3 חולים. בנוסף, תוצאות של בדיקה סרולוגית (למשל נוגדן אנטי-גרעיני, DNA דו-גדילי, נוגדנים ציטופלזמיים אנטי-גרעיניים, C3, C4, rheumatoidfactor ואלקטרופורזה של חלבון בסרום) היו נורמליות בכל החולים.

פתולוגיות

תמונות מייצגות שלכִּליָהביופסיות מוצגות באיור 1. נמק צינורי חריף היה הנגע השולט בחולים 2 עד 6. לחולה 5 הייתה פגיעה צינורית ניכרת ונפוצה, המאופיינת בהרחבה ואובדן גבולות המברשת, אפיתל שטוח, קרע מוקדי וגבס תוך צינורי רבים ב-themedulla. לחולה 1 היה נפריטיס אקוטי אינטרסטיציאלי חריף שהיה עשיר נויטרופילים. בוצעה תרבית שתן, והתוצאה הייתה חיובית עבור מיני קנדידה. עם זאת, הפתולוגיה לא הייתה מרמזת על פיאלונפריטיס; בוצע כתם כסף מתנמין של Grocott על הביופסיה והתוצאה הייתה שלילית לאלמנטים פטרייתיים. ה- tubulointerstitialnephritis החריפה יוחסה למעכב CDK4/6 על ידי הנפרולוג המטפל.

Cistanche יכול לשפר את תפקוד הכליות

טיפול ותוצאות

מעכב CDK4/6 הופסק בחולים 1 ו-5, והמינון הופחת בחולים 4 ו-6. חולה 5 שוחרר לאחר מכן מ-RRT 6 חודשים לאחר אירוע AKI. מטופלת 1 לא טופלה בקורטיקוסטרואידים מאחר והיא הועברה לטיפול מנחם ומתה. מטופל 5 הועבר גם הוא ל- Comfortcare ונפטר. לחולה 6 הייתה החלמה לא מלאה של SCr לשפל של 1.6 כ-50 ימים לאחר אירוע ה-AKI. חולה 4 החלים באופן דומה באופן דומה עם SCr נמוך של 2.4 תוך 90 יום מאירוע ה-AKI והיה לו התקדמות של מחלה עם מעורבות כבד. למטופלים 2 ו-3 היו נתוני טיפול ומעקב מוגבלים. אף מטופל לא קיבל שום טיפול מדכא חיסון לאירוע AKI.

דיווח על תופעות לוואי הקשורות בכליות

דווחו 783 תופעות לוואי עבור כל שלושת התרופות (palbociclib, abemaciclib ו- ribociclib) (טבלה 2), לרוב פגיעה כלייתית. ל-Palbociclib היה המספר הגדול ביותר של תופעות לוואי, ואלה דווחו לרוב בקרב נשים. הפרעות מטבוליות דווחו עם כל שלושת הגורמים, בדרך כלל היפוקלמיה, אם כי נצפו גם היפונתרמיה והיפוקלצמיה.

איור 1. היסטופתולוגיה של אקוטי הקשור למעכבי קינאז תלוי-ציקליןכִּליָהפציעה. (א) פיברוזיס אינטרסטיציאלי וטיבולאטרופיה לא פרופורציונלית בכל קליפת המוח, ג'ונס מתנמין כסף, 100×, פס קנה מידה =10 מ"מ. (ב) גלומרולים תקינים ללא התרחבות מטריצה ​​או שינויים מתרבים, חומצה מחזורית–שיף, 200×, סרגל קנה מידה =50 מ"מ. (ג) בצקת אינטרסטיציאלית ודלקת אינטרסטיציאלית מעורבת, hematoxylin þ eosin,200×, bar scale =50 mm. (ד) דלקת עשירה בנויטרופילים וטובולוריקסיס, המטוקסילין þ אאוסין, 400×, סרגל סקאלה =20 מ"מ. (ה) דלקת ביניים לימפוציטית קלה ופציעה צינורית חריפה (הבלבול ציטופלסמי אפיקלי, פישוט תאי אפיתל ואקטזיה של פרופילים צינוריים), hematoxylin þ eosin, 400×, סרגל קנה מידה =20 מ"מ. (ו) בצקת אינטרסטיציאלית המפרידה בין פרופילים צינוריים ופציעה צינורית חריפה עם פישוט תאי אפיתל, שינויים גרעיניים תגובתיים ומתחדשים, והתרחבות, המטוקסילין þ אאוזין, 400×, סרגל קנה מידה=20 מ"מ.

דִיוּן

למרות שמעכבי CDK4/6שינו את נוף הטיפול בסרטן שד מתקדם עם קולטן הורמונאלי, כאן אנו מתארים 6 מטופלות שעברו AKI מוכחת ביופסיה שיוחסה ישירות למעכבי CDK4/6. ל-AKI היו השלכות משמעותיות, שדרשו הפחתת מינון והפסקת הטיפול ב-4 מתוך 6 מטופלים. בנוסף, בהתבסס על חיפוש במסד הנתונים הפדרלי של Drug Enforcement Adverse Event Reporting System, AKI מדווח על סיבוך של מעכבי CDK4/6, כמו הפרעות מטבוליות, כגון היפוקלמיה, היפונתרמיה והיפוקלצמיה. טבלה משלימה S3 מסכמת נתונים קודמים והממצאים שלנו לגבי אירועים שליליים שדווחו איתםמעכבי CDK4/6.

נתונים קיימים על AKI ממעכבי CDK4/6מועטים. מספר ניסויים מוקדמים של palbociclib ו- ribociclibid לא תיארו את השכיחות של AKI, בעוד שניסויים קליניים של abemaciclib דיווחו כי עד 25 אחוז מהחולים חוו עלייה ב-SCr.6,9, S1, S2. מטבוליטים מעכבים מעבירי כליות כגון מעביר קטונים אורגני-2, ריבוי תרופות ורעלנים-1 (MATE-1), ו-MATE2-K,7 עלולים להוביל לעלייה הפיכה ב-SCr מבלי לשנות בפועל קצב סינון גלומרולרי. עם זאת, בסדרה שלנו, ל-3 מתוך 6 מטופלים היה AKI בשלב 3 חמור עם 1 הדורש RRT, ולכל אחד מ-6 המטופלים היה AKI שהוכח ביופסיה. הבחנה בין "פסאודו-AKI" ל-TrueAKI יכולה להיות מאתגרת. מדידה בו זמנית של SCr,כִּליָהפינוי iothalamate ו/או קצב סינון גלומרולרי משוער בהתבסס על רמת ציסטטין C (עם הסתייגות שזה עלול להיות מוגבר במצב של דלקת) עשויים לעזור להבחין בין 2 הישויות. יתר על כן, מטופלים עם AKI אמיתיים עשויים להיות בעלי אקוגניות קליפת המוח באולטרסאונד כלייתי, אם כי ל-2 מהמטופלים היו תוצאות אולטרסאונד כליות תקינות.

טבלה 2. תופעות לוואי בכליות הקשורות למעכבי CDK4/6ממערכת הדיווח על תופעות לוואי של מינהל המזון והתרופות

פגיעה כלייתית כוללת פרוטאינוריה, אי ספיקת כליות חריפה, חריפהכִּליָהפציעה, קריאטינין מוגבר, היפרלפטינמיה ודלקת כליות. ישנן מגבלות למערכת הדיווח על אירועי לוואי של מינהל המזון והתרופות. האירועים מדווחים על ידי ספקים ו/או חולים ולכן עשויים להיות נתונים להטיית דיווח. בנוסף, לא כל המידע הדמוגרפי ותחלואה נלווית זמין כדי לעזור לזהות האם קיימים גורמי סיכון נפרוטוקסיים אחרים (למשל, שימוש בחומרים נוגדי דלקת לא סטרואידים, היסטוריה של יתר לחץ דם או סוכרת, ידוע כרוניכִּליָהמחלה, שימוש אחרון בחומר ניגוד ושימוש אחרון בכימותרפיה עם פוטנציאל נפרוטוקסי). לא ניתן לקבוע אם אירוע באמת נגרם על ידי התרופה בניגוד למחלה הבסיסית, תרופות נלוות או כימותרפיות קודמות שניתנו לחולים אלו. לבסוף, אין מכנה למספר החולים שקיבלו תרופות אלו, ולפיכך, לא ניתן לחשב אחוז סיכון לתוצאה השלילית.

זמן ההתחלה של AKI הוארך ביחס לשימוש במעכבי CDK4/6. יתכן, אפוא, שהייתה "פגיעה שנייה" שהייתה נוטה לפיתוח של AKI; עם זאת, לא היה טריגר אחר שניתן לזהות באף אחד מהמקרים, מלבד מעכב CDK4/6. בנוסף, ישנן טיפולי סרטן נוספים (כגון, אימונותרפיה, מעכבי גורם גדילת אנדותל וסקולריים) שלעתים קרובות קיים זמן השהייה בין התחלת הטיפול להופעת AKI.S3-S6

הממצא ההיסטופתולוגי השכיח ביותר בביופסיה היה נמק צינורי חריף, בהיעדר הסבר חלופי, כגון תת לחץ דם, שימוש לאחרונה ב-ivcontrast או אלח דם. המנגנון מאחורי הנמק הצינורי החריף אינו ברור, אך ייתכן שהוא נובע מהשפעות מחוץ למטרה שלמעכבי CDK4/6, עם נזק לתאי צינוריות מעיכוב התקדמות מחזור התא. חולה 1 סבל מדלקת נפריטית חריפה של tubulointerstitial, מה שמצביע על כך שקיימת גם אפשרות לתגובות רגישות יתר לתרופות אלו. באופן פרדוקסלי, ישנם נתונים פרה-קליניים המצביעים על כך שלמעכבי CDK4/6 עשויה להיות השפעה מגוננת על כליות. השראת עצירת מחזור G0/G1 באמצעות עיכוב CDK4/6 נמצאה כמגינה על תאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים לאחר חשיפה לנפרוטוקסינים, כגון ציספלטין, אטופוזיד ואנטימיצין A.S7, S8. לכן, ייתכן שמשך הזמן של חשיפה לעיכוב CDK4/6 משנה, לפיה חשיפה חולפת למעכבי מחזור תאים עשויה להגן, אך חשיפה ממושכת עלולה להוביל ל-AKI. יתר על כן, בסרטן שד מתקדם, מוטציות עלולות להצטבר, עם פגמים בתיקון אי-התאמה שעלולים לגרום לתגובות חיסוניות אנטי-גידוליות המניעות ייצור מוגבר של ציטוקינים ו/או חדירת לויקוציטים.

חיפוש במסד הנתונים הפדרלי של Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System העלה שבנוסף ל-AKI, הפרעות מטבוליות כגון היפוקלמיה, היפונתרמיה והיפוקלצמיה עלולות להתרחש בזמן השימוש במעכבי CDK4/6. היפונתרמיה דווחה עם ribociclib ו-abemaciclib, S9, S10 והיפוקלמיה בדרגה 2 דווחה ב-20.8 אחוז מהחולים שנטלו abmaciclib.S10 בהתחשב בכךמעכבי CDK4/6קשורים להארכת QT, במיוחד ribociclib, S11, הכרחי שהמטופלים יעברו ניטור תכוף של אלקטרוליטים בסרום לפני הטיפול ועם כל מחזור.

למרות שהמחקר שלנו הוא הראשון שמתאר מאפיינים קליניים והיסטופתולוגיה הקשורים אליהםמעכבי CDK4/6, היו מגבלות. היו לנו נתוני מעקב לא מלאים עבור 2 מטופלים. בנוסף, איננו יכולים לשלול את האפשרות שאירוע AKI נגרם על ידי תרופה נלווית ולא מעכב CDK4/6. לשימוש במסד הנתונים הפדרלי לאכיפת סמים AdverseEvent Reporting System יש גם מגבלות; הוא כולל את כל תופעות הלוואי המדווחות על ידי הספק והמטופל, ולכן עשוי שלא ללכוד את trueAKI. יתר על כן, מידע דמוגרפי ותחלואה נלווית אינו זמין כדי לקבוע אם גורמי סיכון נפרוטוקסיים אחרים עשויים לתרום.

למרות שמעכבי CDK4/6עשוי להוביל לעלייה הפיכה ב-SCr מבלי לשנות בפועל את קצב הסינון הגלומרולרי במקרים מסוימים, כעת אנו חושפים שהם יכולים גם לגרום לרעילות צינורית כלייתית אמיתית. בהתחשב בחידוש היחסי של מעכבי CDK4/6, יש הרבה שנותר לא ידוע על המנגנון מאחורי AKI הקשור לתרופות אלו. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים גדולים יותר כדי להבין ולאפיין את השכיחות וגורמי סיכון ל-AKI בחולים המקבלים מעכבי CDK4/6.

Cistanche יכול למנוע מחלת כליות

חשיפה

KDJ מדווח כי הוא משמש כיועץ עבור AstexPharmaceuticals, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx ו-Chinook; משמש כתורם בתשלום ל-uptodate.com; קבלת הוקרה מהאגודה הבינלאומית לנוירוכימיה ומהאגודה האמריקאית לנוירוכימיה; ולהיות העורך הראשי של האגודה האמריקאית לנוירוכימיהכִּליָהחדשות, עורך מדור עבור Onco nephrology עבור השתלת דיאליזה נפרולוגית, ובוועדת המערכת של Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, American Journal of Kidney Diseases ו-Clinicalכִּליָהכתב עת. כל שאר המחברים הצהירו על אינטרסים לא מתחרים. KDJ ו-SG הם נשיאים משותפים של האגודה האמריקאית לאונקונפרולוגיה.

תודות

SG מדווח על קבלת מימון מחקר מ-GE Healthcare ו-BTG International.

SMH ממומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, המכון הלאומי לסוכרת ועיכול וכִּליָהמחלות (K08 DK118120).

חומר משלים

קובץ משלים (PDF)

טבלה S1. מאפייני בסיס.

טבלה S2. תרופות בזמן AKI הקשור למעכבי CDK4/6.

טבלה S3. סיכום של תופעות לוואי בכליות הקשורותמעכבי CDK4/6.

הפניות משלימות. הצהרת STROBE (PDF).