תגובת הרפיה מצטברת עם מתילנלטרקסון: השלכות על חולים מאושפזים עם מחלה מתקדמת ועצירות הנגרמת על ידי אופיואידיםⅠ

תַקצִיר

רקע כללי:

עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים (OIC) עלולה להגביר את הסיכון לחבטות צואה ולתמותה מאושפזים עם מחלה מתקדמת. מתילנלטרקסון (MNTX) יעיל עבור OIC. המטרה: מטרת ניתוח זה הייתה להעריך תגובה מצטברת של רפיון ללא הצלה עם מינון חוזר של MNTX בחולים עם מחלה מתקדמת שהיו בלתי עמידים למשטרי משלשלים נוכחיים ולהעריך את ההשפעה, אם בכלל, של ירודה. מצב תפקודי בתגובה לטיפול ב-MNTX.

לחץ לעצירות קשה

שיטות: ניתוח זה כלל נתונים מאוחדים של חולים עם מחלה מתקדמת ו-OIC מבוסס שהיו במשטר אופיואידים יציב בניסוי קליני מרכזי, אקראי, מבוקר פלצבו (PBO) (מחקר 302 [NCT00402038]) או אקראי , מחקר לאחר שיווק נדרש מבוקר PBO של מינהל המזון והתרופות (מחקר 4000 [NCT00672477]). מטופלים במחקר 302 קיבלו MNTX תת עורי 0.15 מ"ג/ק"ג PBO כל יומיים, בעוד שאלו במחקר 4000 קיבלו MNTX 8 מ"ג (משקל גוף גדול או שווה ל-38 עד<62 kg), MNTX 12 mg (body weight ≥62 kg), or PBO every other day. Outcomes included cumulative rescue-free laxation rates at 4- and 24-hours postdose for the first 3 doses of the study drug and time to rescue-free laxation. To assess if functional status influenced treatment outcomes, we performed a secondary analysis on the outcomes stratified by baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status, pain scores, and safety. 

Results: One hundred eighty-five patients received PBO and 179 patients received MNTX. The median age was 66.0 years, 51.5% were women, 56.5% had a baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status score >2, ול-63.4% הייתה אבחנה ראשונית של סרטן. שיעורי השלפה מצטברים ללא הצלה היו גבוהים משמעותית עם MNTX מאשר PBO 4- ו-24-שעות לאחר מנות 1,2 ו-3 (P < 0.0001), וכן השוואות בין טיפולים נותרו מובהקות (P < 0.0001) ללא קשר למצב הביצועים. הזמן המשוער עד להרפיפות הראשונה ללא הצלה היה קצר יותר עבור חולים שקיבלו MNTX לעומת PBO. לא זוהו אותות בטיחות חדשים.

מסקנות: שימוש חוזר ב-MNTX מייצג טיפול בטוח ויעיל ל-OIC בחולים עם מחלה מתקדמת ללא קשר למצב הביצועים הבסיסי.

הקדמהפעולה

עצירות היא סיבוך תכוף בחולים עם מחלות רפואיות מתקדמות המקבלים אופיואידים לטיפול בכאב, בין אם זה במסגרת אשפוז או במסגרת אשפוז. כשינוי מהרגלי היציאות הבסיסיים בעת התחלת טיפול באופיואידים המאופיין בכל אחד מהדברים הבאים: תדירות מופחתת של תנועת מעיים (BM), התפתחות או החמרה של מאמץ למעבר BMs, תחושה של פינוי פי הטבעת לא שלם ועקביות צואה קשה יותר.3

סקר שנערך בארה"ב ואירופה מצא כי 81% מהחולים עם כאב כרוני שקיבלו אופיואידים חוו עצירות, למרות השימוש הנוכחי במשלשלים. 4 דווח כי השכיחות של עצירות בחולים עם סרטן מתקדם נעה בין 40% ל-90% והיא שכיחה יותר בקרב מטופלים המטופלים באופיואידים.5-7 עצירות הקשורה לאופיואידים עלולה להשפיע לרעה על ניצול שירותי הבריאות, לרבות הצורך באשפוז, משך השהייה בבית החולים והצורך בביקורים במיון, וכן על נוחות המטופל וחומרת הכאב.1,2,8, 9 בקרב חולי סרטן עם OIC, בחילות והקאות, דליריום, קוצר נשימה ואצירת שתן מנוסים באופן משמעותי יותר מאשר אלו שלא סבלו מעצירות.

סימפטומים אלו נחשבים כבעלי פוטנציאל להאריך את משך האשפוז ולהגדיל את עלויות האשפוז.10 אופיואדנלגזיה מגבירה גם את הסיכון לחבטות צואה ולחירור המעי הגס, הנפוצים בקרב חולים קשישים ממוסדים.11-13 לדוגמה, מחקר חתך ב-687 דיירי בית אבות מצאו כי יחס הסיכויים לפגיעה בצואה היה 3.01 עבור מטופלים הנוטלים אופיואידים באופן שגרתי (71% [השפעה] לעומת 29% [ללא פגיעה]), כלומר סיכון גבוה פי 2.5 לפגיעה בצואה בהשוואה לתושבים שאינם נוטלים אופיואידים. בסך הכל, 47% (73% בחולים בני 81 ומעלה) חוו לפחות פרק אחד של פגיעה בצואה במהלך השנה האחרונה.14 פגיעה בצואה קשורה בסיכון משמעותי; סקירה רטרוספקטיבית של חולים שהופיעו עם פגיעה בצואה במחלקה לרפואה דחופה גילתה ש-41% חוו תחלואה חמורה הקשורה ו-22% מהחולים מתו בבית החולים.11OIC קשור למצוקה פסיכולוגית משמעותית בחולים עם מחלות רפואיות קשות.

מחקר אחד בחולי סרטן מתקדמים הראה שאלו עם OIC חוו השפעות שליליות על קוגניציה ומצב רוח.15 יתר על כן, ההשפעות הקליניות של עצירות הוחרפו לעתים קרובות בשל הכישלון להעריך כראוי את תפקוד המעי, במיוחד במצבי טיפול קריטי,16 כמו גם הנטייה של המטפלים. להדחת עצירות למצב משני לגבי דחיפות הטיפול בהשוואה לדאגות אחרות (למשל, בקרת כאב).17 במחקר רטרוספקטיבי של מסד נתונים ביטוחי של חולים מאושפזים, השימוש במשככי כאבים אופיואידים דרך הפה או בהזרקה היה קשור לשימוש מוגבר באופן משמעותי בתרופות משלשלות (סיכון יחסי {{ 3}}.96; CI 95%, 1.82–2.11).18

עם זאת, ברוב החולים עם OIC, משלשלים קונבנציונליים אינם מספקים הקלה מספקת של סימפטומים.4,19 ייתכן שהדבר נובע לאי יכולתם של משלשלים קונבנציונליים לטפל במנגנון הבסיסי הייחודי של OIC, כלומר אגוניזם אופיואידי של קולטני μ-אופיואידים היקפיים בכל מערכת העיכול התחתון (GI ) tract.3,20,21 הפעלה של קולטני μ-אופיואידים מפחיתה התכווצויות מעיים הנעה ומגבירה התכווצויות בלתי הנעה וספיגת מים במהלך היווצרות צואה במעי הגס. נסוג בעוצמה.

בהקשר של כאב כרוני-סרטני, ההשפעה המתמשכת של OIC בהיעדר הקלה מספקת עלולה להוביל את המטופלים להפחית או להפסיק את הטיפול התרופתי באופיואידים, וכתוצאה מכך לשיכוך כאבים לא מיטבי ולהשפעות שליליות נלוות על איכות החיים.3,4,17,22Methylnaltrexone (MNTX) (Relistor, Salix Pharmaceuticals, אגף Bausch Health US, LLC, Bridgewater, ניו ג'רזי), הוא אנטגוניסט לקולטן μ-אופיואידים סלקטיבי הפועל היקפי (PAMORA) המפחית את ההשפעה העצירותית של טיפול באופיואידים מבלי להחליש שיכוך אופיואידים.23-26 MNTX טבליות וזריקות תת עוריות אושרו על ידי מינהל המזון והתרופות לטיפול ב-OIC במבוגרים עם כאב כרוני-סרטני, כולל חולים עם כאב כרוני הקשור לסרטן קודם או טיפול בו שאינם דורשים העלאת מינון תכופה.

MNTX תת עורי היא ה-PAMORA היחידה המצוינת לטיפול ב-OIC במבוגרים עם מחלה מתקדמת או כאבים הנגרמים על ידי סרטן פעיל הדורשים העלאת מינון אופיואידים לטיפול פליאטיבי, וה-PAMORA היחידה להזרקה המצוינת ל-OIC הקשורה לטיפול בכאב כרוני.23היעילות והבטיחות של MNTX הוערכו בחולים עם מחלה מתקדמת במחקר קליני רב-מרכזי מרכזי, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו (PBO) ובמחקר שלאחר שיווק נדרש, מבוקר PBO של מינהל המזון והתרופות.25,27

למרות ששני המחקרים הללו אינם המחקרים היחידים המבוקרים PBO שנערכו עם MNTX, 28,29 נבחרו ואוחדו לניתוח פוסט-הוק זה מכיוון ששניהם נערכו בחולים עם מחלה מתקדמת תוך שימוש בנתיבי מינון וניהול דומים של MNTX. בניתוח פוסט-הוק זה של תוצאות משני מחקרים אלו, המטרה הייתה 2-פיפול: לקבוע תגובה מצטברת למינון חוזר של MNTX בנוגע לרפיון ללא הצלה (RFL) בחולים עם מחלה מתקדמת שהיו בלתי עמידים למשטרי משלשלים נוכחיים ולהעריך את ההשפעה, אם בכלל, של מצב תפקודי ירוד על התגובה לטיפול ב-MNTX.

משתתפיםושיטות

ללמוד עיצוב

ניתוח פוסט-הוק זה התבסס על נתונים מאוחדים מ-2 ניסויים קליניים רב-מרכזיים, כפול-סמיות, אקראיים, מבוקרי PBO, שנערכו במבוגרים עם OIC ומחלה מתקדמת (מחקר 302[NCT00402038]25 ומחקר 4000 [NCT00672477] 27). כל מחקר קיבל אישורי ועדת ביקורת מוסדית מכל אתר מחקר והמטופלים סיפקו הסכמה מדעת בכתב. שיטות מפורטות של שני המחקרים תוארו בעבר.25,27במחקר 302, חולים שגויסו מ-26 אתרי מחקר בארצות הברית וקנדה קיבלו MNTX 0.15 מ"ג/ק"ג SC או PBO כל יומיים במשך 14 ימים. במחקר 4000, חולים גויסו ב-48 אתרי מחקר (כולל מטופלים חוץ ומאושפזים מהוספיס ביתי, טיפול אקוטי וסיעוד מיומן, טיפול ארוך טווח או מתקני דיור מוגן) בארצות הברית, בריטניה, קנדה, אירופה, דרום אמריקה ו אוֹסטְרַלִיָה. מינון המחקר היה תלוי במשקל הגוף של המטופל: גדול או שווה ל-38 ל<62 kg received MNTX 8 mg SC or PBO, and those weighing ≥62 kg received MNTX 12 mg SC or P. Bothהקבוצות טופלו כל יומיים למשך עד 14 ימים.

אוכלוסיית המחקר

מטופלים וגברים בני יותר מ-18 שנים עם OIC ואבחנה של מחלה מתקדמת (למשל, סרטן חשוכת מרפא, אי ספיקת לב או מחלת ריאות חסימתית כרונית) עם תוחלת חיים של יותר מחודש או שווה ל-1 היו זכאים ל- לימוד. OIC הוגדר כ<3 BMs during the previous week and no clinically significant laxation during the 24 hours preceding the first dose of the study drug or no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. In addition, patients must have been receiving chronic opioid therapy for ≥2 weeks in a stable opioid regimen (no dose reduction ≥50%) for ≥3 days before study drug initiation and must have been on a stable laxative regimen of any type (eg, stool softeners plus senna or equivalent) for ≥3 days before study drug initiation (only applied to standing-ordered laxatives, not as needed). If a rescue laxative was given and resulted in taxation, 24 שעות נוספות או 48 שעות נוספות (בהתאם להגדרת OIC) ללא רפיון היו צריכים לעבור כדי שהמטופל יהיה כשיר להתחיל במחקר. המטופלים הורשו להמשיך להשתמש במשלשלים בסיסיים לאורך כל המחקרים, למעט תוך 4 שעות לפני או אחרי מנת המחקר. נרשמים פוטנציאליים לא נכללו אם היה להם טיפול קודם ב-MNTX (מחקר 302) או טיפול קודם ב-MNTX בתוך 7 ימים ממנת המחקר (מחקר 4000), חסימה אפשרית/פגיעה בצואה, או סיבה אפשרית לא-נופיואידית לתפקוד מעי התורם לעצירות, שלדעת החוקר, היה הגורם העיקרי לעצירות.

הערכות לימוד

הערכות הבסיס כללו מאפיינים דמוגרפיים ומאפייני מחלה/טיפול כגון אבחנה ראשונית, מצב תפקודי ומינון אופיואידים יומי (שווה ערך למורפיום). המצב התפקודי הוערך באמצעות סטטוס הביצועים של ארגון הבריאות העולמי (WHO) (מחקר 302) ומצב הביצועים של Eastern Cooperative OncologyGroup (ECOG) (מחקר 4000).30 עבור הניתוח הנוכחי, סטטוס הביצועים של WHO מוופה לקטגוריות סטטוס הביצועים המקבילות של ECOG. יעילות נקודות הקצה, המבוססות על נתונים מאוחדים, כללו השגת RFL (כלומר, מיסוי ללא שימוש בחומר משלשל, חוקן או נרות) בתוך 4 ו-24 שעות ממנת התרופה הראשונית של המחקר; שיעורי רפיון מצטברים לאחר מנות תרופות המחקר הראשון והשני ולאחר המנות הראשון, השני והשלישי של תרופות המחקר; זמן חציוני ל-RFL; ושיעורי התגובה ל-RFL מרובדים לפי סטטוס ביצועים של WHO/ECOG. הערכות בטיחות כללו שינויים ממוצעים מקו הבסיס בעוצמת הכאב (כדי להעריך את השפעות תרופת המחקר על אופיואידנלגיה) שהוערכו בסולם 11-נקודתי (0=ללא כאב עד 10=הכאב הגרוע ביותר שאפשר להעלות על הדעת) והשכיחות של תופעות לוואי המתעוררות בטיפול (TEAEs).

ניתוח סטטיסטי

הערכות היעילות וציוני הכאב נותחו בהתבסס על אוכלוסיית הכוונה לטיפול (ITT), שהוגדרה ככל המטופלים שקיבלו מנה אחת של יותר או שווה ל-1 של תרופות מחקר, אשר הגדירו גם את אוכלוסיית הבטיחות. תגובות RFL 4 ו-24 שעות לאחר מינון הושוו לפי קבוצת טיפול ולפי ציוני סטטוס ביצועים של WHO/ECOG באמצעות מבחן Cochran-Mantel-Haenszel; ערכי P נוצרו באמצעות מבחני χ2. זמן ל-RFL נותח והוצב תוך שימוש בשיטות קפלן-מאייר, והשוואות נעשו באמצעות מבחני דירוג לוג. השוואה של שינוי ממוצע מנקודת ההתחלה בנקודות הכאב התבססה על מבחני t. נעשה שימוש בסטטיסטיקות סיכום לתיאור TEAEs לפי קבוצת טיפול. רמות המובהקות הנומינליות נקבעו ל-P < 0.05, ללא התאמות לריבוי. כל הניתוחים בוצעו באמצעות SAS גרסה 9.4 (SAS Institute, Cary, NorthCarolina).

צמחי מרפא טבעיים להקלה על עצירות-Cistanche

Cistanche הוא סוג של צמחים טפילים השייך למשפחת ה- Orobanchaceae. צמחים אלו ידועים בסגולותיהם הרפואיות ושימשו ברפואה סינית מסורתית (TCM) במשך מאות שנים. מיני Cistanche נמצאים בעיקר באזורים צחיחים ומדבריים של סין, מונגוליה וחלקים אחרים של מרכז אסיה. צמחי ה- Cistanche מאופיינים בגבעולים הבשרניים והצהבהבים שלהם ומוערכים מאוד בשל היתרונות הבריאותיים הפוטנציאליים שלהם. ב-TCM, מאמינים כי ל-Cistanche יש תכונות טוניקות והוא משמש בדרך כלל להזנת הכליה, לשיפור החיוניות ולתמיכה בתפקוד המיני. הוא משמש גם לטיפול בבעיות הקשורות להזדקנות, עייפות ורווחה כללית. בעוד ל-Cistanche יש היסטוריה ארוכה של שימוש ברפואה מסורתית, המחקר המדעי על יעילותו ובטיחותו מתמשך ומוגבל. עם זאת, ידוע שהוא מכיל תרכובות ביו-אקטיביות שונות כגון פנילתנואידים גליקוזידים, אירידואידים, ליגנאנים ופוליסכרידים, אשר עשויים לתרום להשפעותיו הרפואיות.

של Wecistancheאבקת cistanche, טבליות cistanche, כמוסות cistanche, ומוצרים אחרים מפותחים באמצעותמִדבָּרcistancheכחומרי גלם, שלכולם השפעה טובה על הקלה על עצירות. המנגנון הספציפי הוא כדלקמן: ל- Cistanche מאמינים שיש יתרונות פוטנציאליים להקלה על עצירות בהתבסס על השימוש המסורתי שלו ותרכובות מסוימות שהוא מכיל. בעוד שמחקרים מדעיים ספציפיים על ההשפעה של Cistanche על עצירות מוגבלים, מניחים שיש לו מספר מנגנונים שעשויים לתרום לפוטנציאל שלו להקל על עצירות. אפקט משלשל:Cistancheזה זמן רב בשימוש ברפואה הסינית המסורתית כתרופה לעצירות. מאמינים שיש לו השפעה משלשלת קלה, שיכולה לעזור לקדם תנועות מעיים ולגרום לעצירות. ניתן לייחס השפעה זו לתרכובות שונות המצויות ב-Cistanche, כגון פנילתנואידים גליקוזידים ופוליסכרידים. לחות המעיים: בהתבסס על שימוש מסורתי, Cistanche נחשבת לבעלת תכונות לחות, המכוונות במיוחד למעיים. קידום הידרציה ושימון המעיים עשוי לעזור לרכך כלים ולהקל על מעבר קל יותר, ובכך להקל על עצירות. השפעה אנטי דלקתית: עצירות יכולה לפעמים להיות קשורה לדלקת במערכת העיכול. Cistanche מכיל תרכובות מסוימות, כולל פנילתנואידים גליקוזידים וליגננים, אשר מאמינים שיש להם תכונות אנטי דלקתיות. על ידי הפחתת דלקת במעיים, זה עשוי לעזור לשפר את סדירות תנועת המעיים ולהקל על עצירות.